За цитиране:Е. Л. Насонов Ефикасността и безопасността на инхибиторите на тумор некрозис-фактор при ревматоиден артрит // BC. 2008. № 24. С. 1602

Ревматоидният артрит (RA) е най-често срещаното възпалително ставно заболяване, с разпространение около 1% в населението, а икономическите загуби за обществото са сравними с коронарна болест на сърцето. Изследването на РА придобива общо медицинско значение, тъй като създава предпоставките за дешифриране на основните механизми на развитие и подобряване на фармакотерапията на други често срещани човешки заболявания (атеросклероза, захарен диабет тип 2, остеопороза и др.), Патогенетично свързани с хронично възпаление.

Лечението на RA остава един от най-предизвикателните проблеми в клиничната медицина. При много пациенти дори ранното започване на моно- или комбинирана терапия с традиционните основни противовъзпалителни лекарства (DMARDs) не винаги забавя прогресията на разрушаване на ставите, въпреки положителната динамика на клиничните показатели на възпалителната активност. Всичко това беше сериозен стимул за подобряване на подходите към фармакотерапията на РА, базирани на съвременни медицински технологии и дешифриране на основните механизми на развитие на ревматоидно възпаление.

Туморният фактор за некроза (TNF) -a, най-добре проучваният представител на групата на така наречените "провъзпалителни" цитокини, е от особено значение в патогенезата на RA и други хронични възпалителни заболявания при хората. TNF-a проявява множество „възпалителни“ ефекти (фиг. 1), които са от основно значение за имунопатогенезата на RA.

Напредъкът на биологията и медицината в края на 20 век разширява възможностите на фармакотерапията на РА. Основно нови противовъзпалителни лекарства (MP) са разработени под общия термин "генетично разработени биологични лекарства". Те включват предимно TNF-a инхибитори, които блокират биологичната активност на този цитокин в циркулацията и на клетъчно ниво: химерни (инфликсимаб - INF) и човешки (адалимумаб - ADA) моноклонални антитела към TNF-a и етанерцепт (ETN) (фиг. 2), които се считат за едно от най-ефективните лекарства за лечение на РА.

ETN е хибридна молекула, състояща се от TNF рецептор (R) с молекулно тегло 75 kD, свързан с Ig Fc фрагмент 1 човек (фиг. 2). Димерната структура на TNF-a в молекулата на ETN осигурява по-висок афинитет на лекарството към TNF-a, което от своя страна определя по-изразеното конкурентно инхибиране на активността на TNF-a в сравнение с мономерно разтворимия TNF, открит в биологичните течности. Наличието на IgG фрагмент в молекулата на ETN Fc насърчава по-дълъг период на циркулация на лекарството в циркулацията, отколкото мономерния TNFR. ETN конкурентно инхибира свързването на TNF-a и TNF-b (лимфотоксин-а) с мембранния TNFR, като по този начин анулира биологичния ефект на TNF, а неговата ефективност е доказана в различни експериментални модели на възпаление, включително артрит, наподобяващ човешки RA.

Фармакокинетиката на ETN не зависи от пола и възрастта на пациентите, не се променя на фона на комбинираната терапия с метотрексат (MT). Не е необходимо титриране на дозата при бъбречно или чернодробно увреждане. Клинично значими лекарствени взаимодействия на ETN с дигоксин и варфарин не са наблюдавани.

Високата ефикасност и приемливата безопасност на ETN е доказана в серия от рандомизирани плацебо-контролирани проучвания (RCTs) и тяхната отворена фаза, в техния мета-анализ и в хода на дългосрочна употреба на лекарството в реална клинична практика (данни от национални регистри). Нека разгледаме най-важните.

Важни резултати са получени в проучването TEMPO (изпитване на етанрецепт и метотрексат с рентгенологичен резултат), което включва 682 пациенти със значителен RA (средна продължителност на заболяването 6 години). Отворената фаза на това проучване и анализът на получените резултати продължават. В контролираната фаза на изследването пациентите бяха рандомизирани в 3 групи. Група 1 се състои от пациенти, получаващи монотерапия с ETN, група 2 - пациенти, получаващи монотерапия с МТ (до 20 mg седмично), група 3 - пациенти, получаващи комбинирана терапия с ETN и MT. Установено е, че ефективността на комбинираната терапия (ACR, DAS, DAS28 и HAQ) и честотата на ремисия е значително по-висока от тази на монотерапията както с ETN, така и с MT след 24, 52 и 100 седмици. терапия (стр<0,01 во всех случаях) . Комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия, тормозила деструкцию суставов. Частота побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, в сравниваемых группах больных не отличалась.

Наскоро бяха анализирани резултатите от 4-годишно проследяване на пациенти, които продължиха да участват в отворената фаза на проучването TEMPO, сред които 55 пациенти добавиха ETN към лечение на МТ, 76 пациенти - МТ към ETN, а 96 пациенти продължиха комбинирана терапия ETN и MT ... В началото пациентите, получаващи монотерапия с MT или ETN, имат умерена болестна активност, докато пациентите, получаващи комбинирана терапия, имат ниска активност на заболяването. Към края на 4-тата година процентът на ремисия при пациенти в група 1 нараства от 23,6 на 41,8% (p<0,01), у пациентов группы 2 - с 26,7 до 36,8% (p>0,05), а при пациенти от група 3 - от 37,6 до 50% (стр<0,01).

Тези данни убедително показват високата ефективност на комбинираната терапия на ETN и MT в процеса на дългосрочно лечение при пациенти с РА, което продължава и дори се увеличава до края на 4-тата година на непрекъсната терапия. В допълнение, при недостатъчна ефикасност на МТ добавянето на ETN позволява да се постигне добър клиничен ефект, който разширява терапевтичния потенциал на фармакотерапията с RA.

Въпреки че МТ се счита за „златен стандарт“ на лечението на РА, при много пациенти лечението не е достатъчно ефективно, има противопоказания за лечение или се развиват странични ефекти, които диктуват необходимостта от прекратяване на МТ. При някои пациенти сулфасалазинът (SULF), който е един от най-ефективните DMARD, може да бъде добра алтернатива на МТ. Това послужи като основа за RCT ( Etanercept Study 309 ), която включва 254 пациенти, рандомизирани (2: 1: 2) в 3 групи: монотерапия SULF (n \u003d 50), ETN монотерапия (n \u003d 103), както и ETN и SULF комбинирана терапия (n \u003d 101). Критериите за включване в изследването са висока болестна активност (≥6 болезнени и подути стави, сутрешна скованост ≥45 минути, СУЕ ≥28 mm / h, CRP ≥ 20 mg / L), въпреки лечението със SULF. Установено е, че монотерапията с ETN и комбинираната терапия с ETN и SULF е значително по-ефективна от монотерапията SULF според ACR критериите (p<0,01). При этом различия в эффективности ЭТН и СУЛЬФ были достоверны уже через 2 нед. после начала терапии (p<0,01). Значение индекса DAS28 к 24 нед. в группе пациентов, получавших СУЛЬФ, уменьшилось на 19,6%, в то время как в группе, получавшей монотерапию ЭТН - на 48,2%, а комбинированную терапию - на 49,7%. Положительная динамика имела место и в отношении параметров качества жизни (p<0,01), причем эти различия были достоверны уже через 2 нед. лечения. Частота побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота астения, была несколько выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (p<0,05), в то время как инфекционных осложнений и инъекционных реакций - у пациентов, получавших монотерапию ЭТН (p<0,05).

В открито проспективно проучване O`Dell J.R. и др. оценява ефективността на комбинираната терапия на ETN с най-често използваните DMARDs, като SULF (n \u003d 50), хидроксихлорохин (n \u003d 50) и интрамускулни златни соли (n \u003d 19) при пациенти с неефективност на монотерапията с тези лекарства. Всички групи пациенти показват значителен спад в клиничната активност според критериите ACR20, 50 и 70 (до 24 и 48 седмици) без значителна разлика между групите. Като цяло, клиничният отговор за ACR20 се наблюдава от 24 седмици. в 67% и до 48 седмици. - при 54% от пациентите. Честотата на страничните ефекти е подобна на тази, получена в други проучвания, като степента на прекъсване на лечението поради странични ефекти е 9%.

Данните на Finckh A. et al. Представляват безспорен интерес. който извърши подробен анализ на група от пациенти, лекувани с TNF-a инхибитори и други DMARDs (Швейцарско клинично управление на качеството в базата данни за ревматоиден артрит). Общо 1218 пациенти бяха включени в анализа (от 2097 включени в базата данни), сред които 842 са получили TNF-α инхибитори в комбинация с МТ (31% ETH), 260 - в комбинация с лефлуномид (32% ETH) и 116 - с други DMARDs (45% ETH). В същото време няма значими разлики между сравнените групи пациенти по отношение на продължителността на лечението, ефикасността (клинична и рентгенологична) и честотата на страничните ефекти.

Тези данни показват потенциала за монотерапия с ETN (ако е невъзможно да се предпише МТ) или комбинирана терапия с МТ и други DMARD.

Като се има предвид настоящата концепция за РА фармакотерапия, свързана с ранно агресивно лечение на DMARDs, включително биологични агенти, в комбинация с внимателна оценка на ефикасността, насочена към постигане на ремисия, изследванията относно използването на ETN при ранен RA са от особен интерес (Таблица 1).

Съвсем наскоро завърши многоцентровото международно проучване COMET (Комбинация от метотрексат и етанерцепт), при което пациентите (n \u003d 542) бяха включени в ранна (продължителност 3 месеца - 2 години) активна (DAS28\u003e 3.2 и увеличение на ESR\u003e 28 mm / h RA или CRP\u003e 20 mg / L), които не са получили МТ. Освен това, 92% от пациентите са имали висока болестна активност (DAS28\u003e 5.1). Пациентите бяха рандомизирани в 2 групи. Първият включва 274 пациенти, които са получавали ETN (50 mg / седмица) и MT, а вторият - само MT. В зависимост от ефекта (броя на болезнените и подути стави), дозата на МТ се увеличава до 20 mg / седмица. в рамките на 8 седмици, като се започне от 7,5 mg / седмица. Продължителността на лечението е 52 седмици. Получените резултати са обобщени в таблица 2. В края на проучването ремисия е настъпила при 50% от пациентите, получаващи комбинирана терапия с ETN и MT и само при 28% от пациентите, получаващи монотерапия с MT (p<0,0001), а низкая активность - соответственно у 64 и 41% пациентов (p<0,001). Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR отмечен у 94% получавших комбинированную терапию и у 80% пациентов, получавших монотерапию (p<0,001). При этом различия в эффективности лечения были высокодостоверны в течение всего периода наблюдения, начиная со 2 нед. Важно, что среди получавших комбинированную терапию и имевших хороший/умеренный ответ по критериям ЕULAR к 12-й неделе, у 94% пациентов эффект сохранялся до 24 нед. При этом среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию к 12-й нед., у 54% развился хороший/умеренный эффект (EULAR) к 24 нед., а у 27% - клиническая ремиссия. У пациентов с высокой активностью отсутствие рентгенологического прогрессирования имело место у 80% в группе комбинированной терапии и у 59% получавших монотерапию МТ (p<0,0001). Комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию по влиянию на параметры качества жизни (HAQ)

Въпреки факта, че RA най-често засяга хора на средна възраст, 10-33% от пациентите с RA са на възраст над 65 години. Данните за ефикасността и безопасността на TNF-a инхибиторите при по-възрастни пациенти са ограничени, тъй като тези пациенти обикновено не са включени в RCT. Флейшман Р.М. и др. ретроспективно анализира резултатите от няколко RCT и открити проучвания, включващи 1128 пациенти, като 197 (17%) от тях са над 65 години. В сравнените групи няма значителни разлики в ефективността и токсичността на терапията с ETG. И така, след първата година на терапията, отговорът на ACR20 се наблюдава при 69% от пациентите под 65 години и при 66% от пациентите над 65 години, ACR50 - при 40% от пациентите в двете групи, а ACR70 - при 17%. Въпреки това, честотата на страничните ефекти е била сходна. По този начин, ефикасността и поносимостта на лечение с ETN при пациенти в напреднала възраст е била много добра през 6-годишното проследяване .

В друго проучване на същата група автори, в анализа са включени и пациенти, участвали в проучването TEMPO. Както в предишния анализ, няма разлики в ефикасността в зависимост от възрастта на пациентите. След 6 месеца. ефектът според ACR20 / 50/70 е 70%, 45% / 15% при пациенти над 65 години и 65% / 39% / 1% под 65 години и след 72 месеца. съответно 79% / 47% / 11% и 73% / 53% / 29%. Поносимостта на терапията и честотата на страничните ефекти при възрастни хора и млади хора са сходни.

Като се имат предвид данните за високата честота на съпътстващите заболявания при пациенти с РА, които могат да окажат значително влияние върху прогнозата, RCT, проведен от М. Х. Вайсман, представлява несъмнен интерес. и др. ... Това проучване (16 седмици) специално изследва влиянието на коморбидността върху безопасността на лечение с ETN. Изследването включва 535 пациенти с поне едно коморбидно заболяване (захарен диабет, ХОББ, скорошна пневмония или повтарящи се инфекции). Установено е, че в групата, приемаща ETN, има леко статистически незначително увеличение на честотата на тежки странични ефекти (8,6% срещу 5,9%) при пациенти с диабет (RR \u003d 1,34) и ХОББ (RR \u003d 1,58) ... Честотата на инфекциозните усложнения е сходна (43,4% за плацебо срещу 39,8% за ETH). По този начин, наличието на коморбидни заболявания не влияе значително на безопасността на лечението с ETN и не е противопоказание за неговата употреба.

Наскоро Klareskog L. et al. анализира резултатите от дългосрочната употреба на ETN при пациенти, участващи в откритата фаза на проучванията на това лекарство в САЩ и Европа. Общо анализът включва 2054 пациенти с ранен и напреднал РА, рефрактерни към DMARDs (9763 пациент-години), които са приемали ETN в продължение на 3-10 години. Установено е, че ефективността на ETN продължава дълго време: ACR20 - 70-76% от пациентите, ACR50 - 48-58% и ACR70 - 31-37%.

Тактика на лечение

Според препоръките ETN трябва да се предписва в доза от 25 mg 2 пъти седмично, което осигурява оптималните фармакокинетични характеристики на лекарството. По-късно обаче беше показано, че ETN може да се използва в доза от 50 mg веднъж седмично. ... С неефективността на ETN в стандартна доза, увеличаването на дозата (50 mg 2 пъти седмично) не води до увеличаване на ефекта.

По отношение на оптимизирането на RA терапията, използвайки ETN (включително от гледна точка на фармако-икономическите перспективи), проучването от Kavanaugh A. et al. , която ретроспективно анализира данните от проучването TEMPO с цел да се изяснят възможните срокове на развитието на ефекта на фона на лечение с ETN. Според авторите на фона на лечението с ETN и MT се увеличава броят на „респондентите“ на терапията с 24 седмици. в сравнение с 12 седмици: при 37,5% от пациентите според ACR20, при 46,8% според ACR50 и 51,1% според ACR70. По този начин, за да вземете решение относно тактиката на лечение с ETN, препоръчително е не по-рано от 24 седмици. терапия.

С разширяването на използването на TNF-a инхибитори в клиничната практика въпросът за тактиката на управление на пациентите, "които не реагират" на лечение с TNF-a инхибитори, става все по-належащ. Материалите от наблюдения и национални регистри на генетично разработени биологични продукти показват, че ако IFN е неефективен, преходът към ETN (превключвател) ви позволява да получите клиничен ефект при пациенти с първична и вторична неефективност или да избегнете развитието на странични ефекти при пациенти, които имат причина за прекъсването на лечението имаше токсични реакции.

Според проспективно проучване, проведено от Finckh A. et al., Назначаването на анти-В-клетъчна терапия (ритуксимаб) е по-ефективно от преминаването към друг TNF-инхибитор (включително ETN), особено ако това се дължи на неефективността TNF-инхибитори. Тези данни са в добро съответствие с RCT материалите, които убедително демонстрират високата ефективност на ритуксимаб при пациенти, които не реагират на лечение с TNF-α инхибитори. Въз основа на подробен анализ на цялото тяло на наличните данни, експертният съвет на NICE понастоящем не препоръчва смяна на TNF-инхибитори и предпочита ритуксимаб.

Странични ефекти

Като цяло, ETN се понася добре дори при продължително приложение и честотата на прекъсване на лечението поради странични ефекти според RCT и открити проучвания не се различава от групите за сравнение, с изключение на инжекционните реакции, които по-често се развиват по време на лечение с ETN. Обикновено се появяват в първите месеци на терапията, продължават 3-5 дни, но рядко причиняват прекъсване на лечението. Очевидно е, че ETN не предизвиква инфузионни реакции, което е предимство на това лекарство в сравнение с IFN, който се прилага интравенозно.

Няма увеличение на честотата на страничните ефекти с назначаването на ETN в дозовия диапазон от 10 mg и 25 mg 2 пъти седмично. до 50 mg веднъж седмично. и продължителността на терапията (до 9 години), която е подобна на тази при пациенти, които са приемали лекарството в продължение на 1 година.

Анализ на резултатите от използването на ETN и други TNF-a инхибитори в реалната клинична практика обърна внимание на проблема с редки нежелани реакции, основният от които са повишен риск от инфекциозни усложнения, включително туберкулоза, и опортюнистични инфекции, злокачествени новообразувания (лимфом), автоимунни синдроми, демиелинизиране заболявания на нервната система, застойна сърдечна недостатъчност и някои други. Те се считат за специфични за класа странични ефекти на всички TNF-a инхибитори. Независимо от това, полезните ефекти на TNF-a инхибиторите значително надвишават свързаните с токсичността недостатъци на терапията. В допълнение, тежкият курс на RA, който е индикация за прилагането на TNF-a инхибитори, е свързан с лоша прогноза за живота, включително във връзка с повишен риск от инфекциозни и сърдечно-съдови усложнения. Конвенционалните DMARD също могат да причинят нежелани реакции с по-голяма честота и нежелани ефекти от TNF-a инхибиторите.

Инфекциозни усложнения

Анализът на данните от наблюдения и след наблюдение показва повишен риск от бактериални инфекции по време на лечение с TNF-a инхибитори (Таблица 3), особено през първите 6 месеца. лечение с тези лекарства. В същото време, според редица изследвания, рискът от развитие на инфекциозни усложнения е по-висок по време на лечението с IFN, отколкото ETN.

От гледна точка на безопасността на лечението с TNF-a инхибитори, развитието на туберкулозата, което е свързано преди всичко с реактивирането на латентна туберкулозна инфекция, е от особено клинично значение. В същото време беше установено, че рискът от развитие на туберкулозна инфекция по време на лечение с ETG е значително по-нисък от този на INF и ADA.

Например, според Британския регистър на биологичните вещества, който включва 9882 пациенти, лекувани с TNF-a инхибитори (5265 пациенти с ETN, 3569 пациенти с IFN и 2511 пациенти с ADA) и 2883 пациенти, лекувани със стандартни DMARD, туберкулозната инфекция е диагностицирана при 29 пациенти ( всички са получили TNF-a инхибитори). В сравнение с ETN (RR \u003d 1.0), рискът от развитие на туберкулоза е 2,84 за IFN и 3,53 за ADA. Дисеминираната туберкулоза се развива при 1 пациент, получаващ IFN, и 4 пациенти, лекувани с ADA.

Подобни резултати са получени в многоцентрово перспективно тригодишно проучване ( RATIO ), проведено във Франция, според което общата честота на туберкулозата по време на лечение с TNF-a инхибитори е 39,3 / 100 000 пациент-години, което е значително по-високо, отколкото в популацията - 8,7 / 100 000 пациент-години. В същото време, на фона на лечението с ETN, честотата на инфекцията е била едва 6,6 / 100 000 пациент-години, докато при използването на INF и ADA - 71,5 / 100 000 пациент-години. Предварителният анализ показа, че рисковите фактори за развитие на туберкулоза включват възраст (RR \u003d 1,04), пребиваване в ендемични райони (RR \u003d 7,2) и използване на INF и ADA спрямо ETN (RR \u003d 10,05; p \u003d 0,006 и RR \u003d 8.63; p \u003d 0.02, съответно).

Смята се, че развитието на туберкулоза скоро след прилагане на TNF-a инхибитори е свързано с реактивиране на латентна инфекция, а в по-късен момент - с първична инфекция с микобактерии. На фона на лечение с IFN, туберкулозата се развива по-рано (средно след 12-32 седмици) от ETN (средно след 18-79 седмици). В друго проучване е показано, че при пациенти, получаващи IFN, 43% от случаите на туберкулозна инфекция се развиват през първите 90 дни от лечението, докато на фона на ETN, само при 10% от пациентите.

Изследванията относно ефекта на TNF-a инхибиторите върху хода на инфекция с вируси на хепатит В и С са малко. Смята се, че TNF-α инхибиторите могат, от една страна, да забавят клирънса на вируса на хепатит В, но от друга страна, да потиснат чернодробното възпаление, причинено от вируса на хепатит С. Има данни за благоприятен ефект на ETN (в комбинация с интерферон-а и рибавирин) върху хода на вируса на хепатит С. Независимо от това, при носители на вируса на хепатит С по време на лечение с ETN (и други TNF-a инхибитори) е необходимо да се следи по-внимателно нивото на чернодробните ензими.

Демиелинизиращи заболявания

Връзката между лечението с TNF-a инхибитори и развитието на демиелинизиращи заболявания на нервната система е много вероятна, макар и не е строго доказана. Сред 77 152 пациенти, които са получили ETN, са идентифицирани 17 случая на демиелинизиращи заболявания, което е 31 случая на 100 хиляди пациент-години, докато в общата популация честотата на тази патология е 4-6 случая на 100 хиляди пациент-години. ... Следователно назначаването на TNF-a инхибитори при пациенти с анамнеза за демиелинизиращи заболявания не се препоръчва.

Сърдечно-съдовата система

Като се има предвид фундаменталната роля на TNF-a за развитието на сърдечна недостатъчност, бяха проведени 2 RCT (RENAISSANCE и RECOVER проучвания), при които беше оценена ефективността на ETN при тази патология. И в двете проучвания се наблюдава лека тенденция на повишаване на смъртността при пациенти, лекувани с ETN. Въпреки това, в обобщената оценка на резултатите от тези проучвания (проучването RENEWAL) не е имало връзка между лечението с ETN, риска от смъртност и развитието на декомпенсация. По този начин, въпреки че ролята на TNF инхибиторите (с изключение на високата доза INF) в развитието на сърдечна недостатъчност не е доказана, при пациенти със сърдечна недостатъчност или намаление на фракцията на изтласкване на лявата камера се препоръчва да се предписва ETH с повишено внимание и да се избягват инхибиторите на TNF-α с висока доза.

Друг аспект на този проблем е свързан с висок риск от развитие на ранни атеросклеротични съдови лезии и свързаните с тях усложнения (миокарден инфаркт и инсулт) при РА. В тази връзка се обръща внимание на данните, че на фона на лечението с TNF-a инхибитори (включително ETN) има намаляване на риска от сърдечно-съдови катастрофи, главно при пациенти, които „реагират“ на лечение с тези лекарства.

Хепатотоксичност

Рискът от хепатотоксични реакции по време на лечение с TNF-a инхибитори е минимален и повечето от случаите са описани, докато приемате INF. Според анализа на базата данни CORDONA не е имало връзка между лечението с ETN и увеличаване на чернодробните ензими, докато 2,5-кратното увеличение на риска от това усложнение е отбелязано с приема на INF и ADA.

цитопения

Развитието на цитопенията е изключително рядко, но тя е в основата за наблюдение на броя на левкоцитите, особено при комбинирана терапия с ETN и миелотоксични лекарства.

Автоимунни реакции

На фона на лечението с TNF-a инхибитори се наблюдава развитието на автоимунни серологични реакции (ANF, анти-ДНК, антитела срещу кардиолипин, нуклеозоми и хистон), много рядко лупус-синдроми. По принцип автоимунните реакции се появяват много по-често по време на лечение с IFN, отколкото с ETN.

Злокачествени новообразувания

Данните относно риска от развитие на злокачествени новообразувания (предимно лимфоми) по време на лечение с TNF-a инхибитори са противоречиви. Това се дължи на няколко обстоятелства. Първо, при пациенти с РА, които са показани за прилагане на TNF-a инхибитори, има повишен риск от развитие на лимфоми. Второ, някои лекарства, използвани в комбинация с TNF-a инхибитори за лечение на RA, имат способността да увеличават риска от лимфоми.

Анализ на данните от наблюдението показва, че лечението с TNF-a инхибитори е свързано с леко повишаване на риска от меланом и други кожни ракови заболявания (RR \u003d 2,2 и 1,5 съответно). По този начин въпросът за предписване на ETN при пациенти с риск от развитие на злокачествени новообразувания трябва да бъде решен индивидуално. Комбинираната терапия с ETN и циклофосфамид не се препоръчва, тъй като може да увеличи риска от развитие на тумори.

литература
1. Насонов Е.Л. Ревматоидният артрит като общ медицински проблем. Терапевт. Архив 2004; 5: 5-7
2. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоиден артрит. Москва, "АНКО", 2001 г., 328 страници
3. Насонов Е.Л. VN .. Лечение на ревматоиден артрит. Клинични указания. Издателство „Алмаз“, Москва, 2006 г., 118 страници
4. Brown AK, Quin MA, Karim Z, et al. Наличие на значителен синовит при пациенти с ревматоиден артрит с модифицираща заболяването антиревматична лекарствена ремисия: доказателства от образно изследване могат да обяснят структурно прогресиране. Артрит Реум 2006; 54: 3761-3673
5. Ferinstein GS. Развиваща се концепция за ревматоиден артрит. Природа 2003; 423: 356-360
6. Beayert R; Fiers W. Фактор на туморна некроза и лимфотоксин. В: Mire-Sluis AR, Thorpe R., редактори. Цитокини. 1-во изд. Лондон: Academic Pr; 1998. с. 235-60.
7. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Роля на цитокините при ревматоиден артрит. Annu. Rev. Immunol. 1996; 14: 397-440.
8. Насонов Е.Л. Фармакотерапия на ревматоиден артрит в ерата на генетично разработени биологични лекарства. Терапевтичен архив, 2007, 5, 5-8
9. Насонов Е.Л. Фармакотерапия за ревматоиден артрит - поглед в 21 век Клин. медицина 2005; 6: 8-12
10. Насонов Е.Л. Лечение на ревматоиден артрит: актуално състояние на техниката. RMJ 2006; 14 (8); 573-577
11. Kuek A, Hazleman BL, Ostor AJK. Имунно медиирани възпалителни заболявания (IMID) и биологична терапия: медицинска революция. Postgrad Med J 2007; 83: 251-269
12. Насонов Е.Л. Фактор-а на туморната некроза е нова цел за противовъзпалителна терапия при ревматоиден артрит. Клин. Pharmacol. Терапия 2001; 1: 64-70
13. Насонов Е.Л. Перспективи за фармакотерапията на възпалителни ревматични заболявания: моноклонални антитела към фактор на тумор некроза. RMJ, 2001, 9, 7-9.
14. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH и др. Механизми на действие на антагонисти на фактор на туморна некроза: цялостен преглед Pharmacol Therapeut 2008; 117: 244-279
15. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA, et al. Рецепторите на разтворимия тумор некрозисен фактор (TNF) са ефективни терапевтични агенти при летална ендотоксемия и функционират едновременно като TNF носители и TNF антагонисти. J Имунол. 1993; 151: 1548-61.
16. Dhillon S, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. Етанерцепт. Преглед на употребата му при лечение на ревматоиден артрит. Лекарства 2007; 67: 1211-1241.
17. Korth-Bradley JM, Rubin AS, Hanna RK, et al. Фармакокинетиката на етанерцепт при здрави доброволци. Ан Фармакотер. 2000; 34: 161-4.
18. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW et al. Етанерцепция терапия при ревматоиден артрит. Рандомизирано, контролирано проучване. Ann Intern Med 1999; 130: 478-486
19. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. Изпитване на етанерцепт, рецептор на рекомбинантен фактор на тумор некрозис: fc fusion протеин, при пациенти с ревматоиден артрит, получаващи метотрексат. N Engl J Med. 1999; 340: 253-9.
20. Kremer JM, Weinblatt ME, Bankhurst AD et al. Etanercept се добавя към фоновата терапия с метотрексат при пациенти с ревматоиден артрит, продължително наблюдение. Артрит Реум 2003; 48: 1493-1499
21. Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner SW, et al. Дългосрочна безопасност и ефикасност на етанерцепт при пациенти с ревматоиден артрит. J Rheumatol 2001; 28: 1238-1244
22. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, и др. Терапевтичен ефект от комбинацията на етанерцепт и метотрексат в сравнение с всяко лечение самостоятелно при пациенти с ревматоиден артрит: двойно сляпо рандомизирано контролирано проучване. Lancet. 2004; 363: 675-81.
23. van der Heijde D, Klareskog L, Rodrigiez-Valvelde V, et al. Сравнение на етанерцепт и метоптрексат, самостоятелно и комбинирано, при лечението на ревматоиден артрит. Двугодишни клинични и рентгенографски резултати от проучването TEMPO, безслепо, рандомизирано проучване. Артрит Реум 2006; 54: 1063-1074
24. van der Heijde D, Klareskog L, Landewe R, et a. Ремисия на заболяването и продължително спиране на рентгенографската прогресия с комбиниран етанерцепт и метотрексат при пациенти с ревматоиден артрит. Артрит Rheum 2007; 56: 3928-3939
25. Landewe R, van der Heijde D, Klareskog L, et al. Прекъснете връзката между възпалението и разрушаването на ставите след лечение с етанерцепт и метотрексат с рентгенографски и нашите резултати. Артрит Rheum 2006; 54: 3119-3125
26. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, et al. Безопасността и ефикасността на добавяне на етанерцепт към метотрексат или метотрексат към етанерцепт при умерено активни пациенти с ревматоиден артрит, лекувани преди това с монотерапия. Ann Rheum Dis 2008; 67: 182-188
27. Kameda H, Ueki Y, Saito K, et al. Сравнението на ефективността и безопасността между комбинираната терапия с етанерцепт (ETN) плюс метотрексат (МТ) и монотерапия с ETN при японски пациенти с ревматоиден MTX с ревматоиден артрит; 24-седмично резултатите от JESMR проучване от 21 мин. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 184
28. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, et al. Дългосрочно, открито проучване за безопасността и ефикасността на етанерцепт (Enbrel) при пациенти с ревматоиден артрит, не лекувани с други антиревматични лекарства, модифициращи заболяването. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1578-1584
29. van Riel PLC, Taggat AJ, Sany J, et al. Ефикасност и безопасност на комбинация етанерцепт и метотрексат срещу етанерцепт самостоятелно при пациенти с ревматоиден артрит с неадекватен отговор на метотрексат: проучването ADORE. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1478-1483
30. van Riel PLC, Freundlich B, MacPeek D, et al. Отчетени от пациента резултати в проучване на монотерапия с етанерцепт срещу комбинирана терапия с етанерцепт и метотрексат за ревматоиден артрит: изпитването ADORE. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1104-1110
31. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, et al. Етанерцепт и сулфасалазин, самостоятелно и в комбинация, при пациенти с активен ревматоиден артрит, въпреки че получават сулфасалазин: двойно сляпо сравнение. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1357-1362.
32. O'Dell JR, Petersen K, Leff R, et al. Etanercept в комбинация със сулфасалазин, хидроксихлорохин или злато при лечение на ревматоиден артрит. J Rheumatol 2006; 33: 213-218.
33. Finckh A, Dehler S, Gabay C et al. Ефективността на лефлуномид като съвместна терапия на TNF инхибитори при ревматоиден артрит. Изследване, основано на популацията Ann Rheum Dis 2008; 29 януари на линия.
34. Ikeda K, Cox S, Emery P. Биологична терапия при ранен артрит - свръхлечение или път? Артрит Res Therapy 2007; 9: 211
35. Machold KP, Nell VPK, Stamm TA, Smolen JS. Традиционна DMARD терапия: достатъчна ли е: Arthritis Res Ther 2006; 8:21 на самот
36. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. Сравнение на етанерцепт и метотрексат при пациенти с ранен ревматоиден артрит. N Engl J Med. 2000; 343: 1586-93.
37. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW et al. Etanercept срещу метотрексат при пациенти с ранен ревматоиден артрит: двугодишен рентгенографски и клиничен резултат. Артрит Rheum 2002; 46; 1443-1450
38. Genovese MC, Bathon JM, Fleishmann RM et al. Дългосрочна безопасност, ефикасност и рентгенографски резултат при лечение с етанерцепт при пациенти с ранен ревматоиден артрит. J Rheumatol 2005; 32: 1223-1242
39. Weinblatt ME, Genovese MC, Moreland LW, et al. Ефикасност и безопасност на терапия с етанерцепт (Enbrel) над 9 години при пациенти в Северна Америка с ранен и дългогодишен ревматоиден артрит. Амер Кол Реум. Годишна научна среща 2006 г. 11-15 ноември; Вашингтон (abst)
40. Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW, et al. Etanercept (Enbrel) при пациенти с ревматоиден артрит с наскоро веднъж срещу установено подобрение на заболяването при инвалидност. J Rheumatol 2004; 31: 1532-1557
41. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Сравнение на монотеракса на метотрексат с комбинация от метотрексат и етанерцепт при активен ранен, умерен до тежък ревматоиден артрит (COMET): рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно изпитателно лечение. Lancet 2008; 16 юли, на линия.
42. Moots R, Kekow J, Sato R и др. Оценка на ранното лечение с комбинация от етанерцепт и метотрексат за функционален статус сред пациенти с активен ревматоиден артрит: изпитването COMET. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 188
43. Breedveld F, Emery P, Ferraccioli G, et al. Клиничен отговор и ремисия на 12, 24 и 52 седмици с комбинацията от етанерцепт и метотрексат при лечение на активен ревматоиден артрит в проучването на COMET. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 320
44. Anis A, Zhang W, Emery P, et al. Резултат, свързан с работата при ранен активен ревматоиден артрит: резултат от COMET проучването. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 79
45. Fleishman RM, Baumgartner SW, Tindall EA и др. Реакция на етанерцепт (Enbrel) при възрастни пациенти с ревматоиден артрит: ретроспективен анализ на резултатите от клиничните изпитвания. J Rheumatol 2003; 30: 691-696.
46. \u200b\u200bBathon JM, Fleischmann RM, van der Heijde DM, et al. Безопасност и ефикасност на лечението с етанерцепт при възрастни пациенти с ревматоиден артрит. J Rheumatol 2006; 33: 234-243.
47. Weisman MH, Paulus HE, Burch FX и др. Плацебо-контролирано, рандомизирано двойно-сляпо проучване, оценяващо безопасността на етанерцепт при пациенти с ревматоиден артрит и съпътстващи коморбидни заболявания. Ревматология 2007; 46: 1122-1125.
48. Baumgatner SW, Fleishman RM, Moreland LW et al. Etanercept (Enbrel при пациенти с ревматоиден артрит с ранно начало срещу установено заболяване: подобряване на увреждането. J Rheumat 2004; 31: 1532-1537
49. Keystone E, Freundlich B, Schiff M et al. Пациентите с умерен ревматоиден артрит постигат по-добра болестна активност при лечение с етанерцепт, отколкото пациенти с тежък ревматоиден артрит. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 186.
50. Klareskog L, Moreland LW, Cohen SB и др. Безопасност и ефикасност от над 10 години непрекъсната терапия с етанерцепт при пациенти с ревматоиден артрит в Северна Америка и Европа. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 175
51. Chen Y-F, Jobanputra P, Barton P, et al. Системен преглед на ефективността на адалимумаб, етанерцепт и инфликсимаб за лечение на ревматоиден артрит при възрастни и икономически на тяхната рентабилност. Helth Technol Assess 2006; 10 (42)
52. Cartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, et al. Сравнителната ефикасност и безопасност на биологичните средства за лечение на ревматоиден артрит: системен преглед и метаанализа. J Rheumatol 2006; 33: 2398-2408
53. Alonso-Ruiz A, Pijoan JI, Ansuategui E et al. Алфа лекарства с тумор на некрозна фаза при ревматоиден артрит: системен преглед и метаанализа на ефикасността и безопасността. BMC мускулно-скелетни нарушения 2008; 09:52
54. Donahue KE et al. Системен преглед: сравнителна ефективност и вреда от лекарства, променящи заболяването при ревматоиден артрит. Ann Intern Med 2008; 148: 124-131
55. Nixon R, Bansback N, Brennan A. Ефикасността на инхибиране на фактор на тумор некроза алфа и интерлевкин 1 при пациенти с ревматоиден артрит: мета-анализ и коригирани неточни сравнения. Ревматология 2007, на линия
56. Цинк A, Strangfeld A, Schneider M, et al. Ефективност на инхибиторите на фактора на тумор некрозис при ревматоиден артрит в кохортно проучване. Артрит Rheum 2006; 54: 3399-3407
57. Hyrich KM, Symmons DPM, Watson KD и др. Сравнение на отговора на монотерапия с инфликсимаб или етанерцепт с отговора на терапия с метотрексат или друго антиревматично лекарство, променящо заболяването, при пациенти с ревматоиден артрит. Резултати от BSBR. Артрит Rheum 2006; 54: 1786-1794
58. Krisatensen LE, Saxne T, Geborek P. The LUNDEX - нов индекс на ефикасността на лекарствата в клиничната практика. Резултати от петгодишно наблюдение на лечение с инфликсимаб и етанерцепт сред пациенти с ревматоиден артрит в Южна Швеция. Артрит Реум 2006; 54: 600-606
59. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, et al. Веднъж седмично приложение на 50mg етанерцепт при пациенти с активен ревматоиден артрит: Резултати от многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Артрит рев. 2005; 50: 353-63.
60. Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, et al. Ефикасност и безопасност на етанерцепт 50 mg два пъти седмично при пациенти с ревматоиден артрит, които са имали неоптимален отговор на етанерцепт 50 mg веднъж седмично. Артрит Rheum 2008; 58: 1921-1930.
61. Ariza-Ariza R, Navarro-Sarabia F, Hernandez-Cruz B, et al. Ескалация на дозата на анти-TNF-агентите при пациенти с ревматоиден артрит. Системен преглед. Ревматология 2006
62. Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D, et al. Подобряване на клиничния отговор между 12 и 24 седмици при пациенти с ревматоиден артрит на терапия с етанерцепт със или без метотрексат. Ann Rheum Dis 5 юни 2008 г. на линия
63. Lutt JR, Deodhar A. Ревматоиден артрит. Стратегии в лечението на пациенти, показващи неадекватен отговор на антагониста на TNFa. Лекарство 2008; 68: 591-606
64. Iannone F, Trotta F, Montecucco C, et al. Etanercept поддържа клиничната полза, постигната от инфликсимаб при пациенти с ревматоиден артрит, които прекратяват инфликсимаб поради страничен ефект. Ann Rheum Dis 2007; 66: 249-252
65. Cohen G, Courvoiser N, Cohen JD, et al. Ефективността на преминаване от инфликсимаб към етанерцепт и обратно при пациенти с ревматоиден артрит. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 795-800
66. Di Poi E, Perrin A, Morassi MP, et al. Преминаване към етанерцепт при пациенти с ревматоиден артрит без отговор на инфликсимаб. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 85-87
67. Haraoui B, Keystone EC, Thorne JC, et al. Клиничен резултат от пациенти с ревматоиден артрит след преминаване от инфликсимаб в етанерцепт. J Rheumatol 2004; 31: 2356-2359
68. Cantini F, Niccoli L, Porciello G, et al. Преминаване от ингликсимаб или адалимумаб към етанерцепт 500 mg / веднъж седмично при резистентни или непоносими пациенти с ревматоиден артрит. Артрит Rheum 2005; 52 (Suppl 9): S384 (abst)
69. Buch MH, Bingham SJ, Bejarano V, et al. Терапия на пациенти с ревматоиден артрит: резултат от неуспехите на инфликсимаб преминават към етанерцепт. Артрит Rheum 2007; 57: 448-453
70. Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Безопасност и ефективност на преминаване от инфликсимаб към етанерцепт при пациенти с ревматоиден артрит: резултат от голямо японско постмаркетингово наблюдение. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II): 181
71. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. Изчерпването на В клетките може да бъде по-ефективно от преминаването към алтернативен агент на туморен некрозисен фактор при пациенти с ревматоиден артрит с неадекватна реакция на причинителите на антитуморен некрозен фактор. Артрит Rheum 2007; 56: 1417-1423
72. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. Коя подгрупа пациенти с ревматоиден артрит се възползва най-много от превключването на tp Rituximab спрямо алтернативни анти-TNF агенти след предишен неуспех към анти-TNF средства? Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):
73. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW et al. Ритуксимаб за терапевтичен теоматоиден артрит, рефрактерна към терапия с фактор на антитуморна некроза. Резултати от многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, фаза III изпитване, оценяващо първичната ефикасност и безопасност на двадесет и четири седмици. Артрит Rheum 2006; 54: 2793-2806
74. Ревматоиден артрит - адалимумаб, етанерцепт и инфликсимаб (последователна употреба). http; // www.nice.org.uk/guidance/index
75. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Актуализирана консенсусна декларация за биологични агенти за лечение на ревматични заболявания, 2007 г. Ann Rheum Dis 2007; 66 (Suppl III): iii2-iii22
76. Стоун JH. Фактор-алфа инхибитори на туморната некроза: преглед на нежеланите ефекти. UpToDate 2008, 31 май, версия 16.2
77. Askling J, Dixon W. Безопасността на анти-туморната факторна терапия при ревматоиден артрит. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 138-144
78. Solomon DH, Lunt M, Schneeweiss S. Рискът от инфекция, свързана с антагонист на тумор некрозис фактор. Изследване на епидемиологични доказателства. Артрит Rheum 2008; 58: 919-928
79. Козлов РС, Якушин С.Б., Насонов Е.Л. Инфекциозни усложнения на терапията с блокери на туморните некрозни фактори: предупреждава се предмишлено. Клинична микробиология и антимикробна химиотерапия 2006, 8: 314-324
80. Kim HA, Yoo CD, Baek HJ, et al. Инфекция с Mycobacterium tuberculosis в групата на пациентите с ревматично заболяване, лекувани с кортикостероиди. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 9-13.
81. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Честота на инфекция при пациенти с ревматоиден артрит в сравнение с контролите: проучване, основано на популацията. Артрит Rheum 2002; 46: 2287-2293.
82. Kroesen, S, Widmer, AF, Tyndall, A, Hasler, P. Сериозни бактериални инфекции при пациенти с ревматоиден артрит при анти-TNF-алфа терапия. Ревматология (Оксфорд) 2003; 42: 617.
83. Crum, NF, Lederman, ER, Wallace, MR. Инфекции, свързани с антагонисти на фактор на тумор некроза-алфа. Медицина (Балтимор) 2005; 84: 291.
84. Gomez-Reino, JJ, Carmona, L, Valverde, VR, et al. Лечението на ревматоиден артрит с инхибитори на тумор некрозисфактор може да предразположи към значително увеличаване на риска от туберкулоза: мултицентров доклад за активно наблюдение. Артрит Рев 2003; 48: 2122.
85. Листинг, J, Strangfeld, A, Kary, S и др. Инфекции при пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с биологични агенти. Артрит Rheum 2005; 52: 3403.
86. Curtis, JR, Patkar, N, Xie, A и др. Риск от сериозни бактериални инфекции сред пациенти с ревматоиден артрит, изложени на алфа антагонисти на фактор на тумор некроза. Артрит Rheum 2007; 56: 1125.
87. Curtis, JR, Xi, J, Patkar, N, et al. Специфични за лекарството и зависими от времето рискове от бактериална инфекция сред пациенти с ревматоиден артрит, които са били изложени на алфа антагонисти на фактор на тумор некроза. Артрит Rheum 2007; 56: 4226.
88. Dixon, WG, Watson, K, Lunt, M, et al. Степен на сериозна инфекция, включително специфична за място и бактериална вътреклетъчна инфекция, при пациенти с ревматоиден артрит, получаващи антитуморна некрозна факторна терапия: резултати от Британското дружество за ревматологичен биологичен регистър. Артрит Rheum 2006; 54: 2368.
89. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Лечение на ревматоиден артрит и риск от хоспитализация при пневмония: асоциации с преднизон, модифициращи болестта антиревматични лекарства и терапия с фактор на антитуморна некроза. Артрит Реум 2006; 54: 628-634
90. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Временно зависим от увеличаване на риска от хоспитализация с инфекция сред шведски пациенти с РА, лекувани с TNF антагонисти. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1339-1344.
91. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, et al. Сериозна инфекция след алфа терапия с антитуморен фактор на некроза при пациенти с ревматоиден артрит: уроци от интерпретирането на данни от наблюдателни проучвания. Артрит Rheum 2007; 56: 2896-2904.
92. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP и др. Туберкулоза, свързана с инфликсимаб, алфа-неутрализиращ фактор на тумор некрозис фактор. N Engl J Med 2001; 345: 1098.
93. Brassard, P, Kezouh, A, Suissa, S. Антиревматични лекарства и рискът от туберкулоза. Clin Infect Dis 2006; 43: 717.
94. Wallis, RS, Broder, MS, Wong, JY и др. Грануломатозни инфекциозни заболявания, свързани с антагонисти на фактор на тумор некрозис. Clin Infect Dis 2004; 38: 1261.
95. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Туберкулозна инфекция при пациенти с ревматоиден артрит и ефектът от терапията с инфликсимаб. Артрит Реум 2004; 50: 372-9.
96. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD и др. Специфичен за лекарството риск от туберкулоза при пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с анти-TNF терапия: резултати от биологичния регистър на BSP (BSRBR). Ann Rheum Dis 2008; 67: (Суп. II): 178
97. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Характеристики на риска и случай на туберкулоза при ревматоиден артрит, свързани с антагонисти на тумор некрозис фактор в Швеция. Arthritis Rheum 2005; 52 (7): 1986-92.
98. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. Рискът от туберкулоза с анти-TNF е по-висок с моноклонални антитела, отколкото с разтворимия рецептор. Резултати от френското 3-годишно проспективно наблюдение. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II): 52
99. Guidotti, LG, Ishikawa, T, Hobbs, MV и др. Вътреклетъчно инактивиране на вируса на хепатит В чрез цитотоксични Т-лимфоцити. Имунитет 1996; 4:25 сутринта.
100. Guidotti, LG, Ando, \u200b\u200bK, Hobbs, MV и др. Цитотоксичните Т-лимфоцити инхибират генната експресия на вируса на хепатит В чрез нецитолитичен механизъм при трансгенни мишки. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91: 3764.
101. Nelson, DR, Lim, HL, Marousis, CG и др. Активиране на фактор-алфа система на тумор некроза при хронична инфекция с вируса на хепатит С. Dig Dis Sci 1997; 42: 2487.
102. Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D и др. Безопасност на фактор против туморна некроза - терапия при пациенти с ревматоиден артрит и хронична инфекция с вируса на хепатит С. J Rheumatol 2008, линия 1. август.
103. Marotte H, Fontanges E, Bailly F, et al. Лечението с Etanercept в продължение на три месеца е безопасно при пациенти с ревматологични прояви, свързани с вируса на хепатит С. Ревматология 2007; 46: 97-99
104. Mohan, N, Edwards, ET, Cupps, TR, et al. Демиелинизация, възникваща по време на алфа терапията с фактор на антитуморна некроза за възпалителни артрити. Артрит рев 2001; 44: 2862.
105. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Нови аспекти на патогенезата на сърдечната недостатъчност: ролята на фактора на туморната некроза Сърдечна недостатъчност, 2000 г .; 1 (4): 139-143
106. Mann, D, McMurray, J, Packer, M, et al. Насочена антицитокинова терапия при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност: резултати от рандомизирания етанерцепт в световен мащаб (RENEWAL). Тираж 2004; 109: 1594.
107. Anker, SD, Coats, AJ. Как да ВЪЗСТАНОВЯВАМЕ от RENAISSANCE? Значението на резултатите от RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL и ATTACH. Int J Cardiol 2002; 86: 123.
108. Габриел, SE. Инхибиране на фактор на туморна некроза: част от разтвора или част от проблема със сърдечната недостатъчност при ревматоиден артрит ?. Артрит Rheum 2008; 58: 637.
109. Насонов Е.Л. Проблемът с атеротромбозата в ревматологията. Бюлетин на Руската академия на медицинските науки, 2003 г .; 7, 6-10
110. Насонов Е.Л. Ревматоиден артрит - модел на атеротромбоза на гърдата 2005 г .; 13: 509-512
111. Jacobsson LTH, Turesson C, Culfe A, et al. Лечението с блокери на туморните некрозни фактори е свързано с по-ниска честота на първите сърдечно-съдови инциденти при пациенти с ревматоиден артрит. J Rheumatol 2005; 32: 1213-1228
112. Jacobsson LTN, Turesson C, Nilsson J-A, et al. Лечение с TNF блокери и риск от смъртност при пациенти с ревматоиден артрит. Ann Rheum Dis 2007; 66: 670-675
113. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, et al. Намаляване на честотата на инфаркт на миокарда при пациенти с ревматоиден артрит, които реагират на антитуморен некрозен фактор терапия. Резултати от регистъра на биологичното дружество на Британското дружество за ревматология. Артрит Rheum 2007; 56: 2905-2912
114. Furst DE, Sokolove J, Greenberg J, et al. Риск от повишен чернодробен ензим (LFTS) с THF инхибитори при ревматоиден артрит: анализ при 6861 пациенти при 22552 посещения. Ann Rheum Dis 2008; 67: 52
115. Haraoui B, Keystone E. Мускулно-скелетни прояви и автоимунни заболявания, свързани с нови биологични агенти. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 96-100
116. Mongey A-B, Hess EV. Прозрение на наркотиците: автоимунни ефекти на лекарствата - какво ново? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 136-144`
117. Georgescu, L, Quinn, GC, Schwartzman, S, Paget, SA. Лимфом при пациенти с ревматоиден артрит: връзка със заболяването или лечение с метотрексат. Semin Arthritis Rheum 1997; 26: 794.
118. Gridley, G, McLaughlin, JK, Ekbom, A, et al. Честота на рака сред пациенти с ревматоиден артрит. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 307.
119. Ebeo, CT, Girish, MR, Byrd, RP и др. Белодробен лимфом, предизвикан от метотрексат. Ракла 2003; 123: 2150.
120. Wolfe, W, Michaud, K. Биологично лечение на ревматоиден артрит и риск от злокачествено заболяване: анализи от голямо американско наблюдателно проучване. Артрит Rheum 2007; 56: 2886.
121. Stone, JH, Holbrook, JT, Marriott, MA, et al. Твърди злокачествени заболявания сред пациентите в изпитването за грануломатоза на Вегенер с етанерцепт. Артрит Rheum 2006; 54: 1608.

Въведение. Към днешна дата пет лекарства за блокери на тумор некрозис фактор (TNF): инфликсимаб, етанерцепс, адалимумаб, цертолизумаб пегол и голимумаб са подходящи за лечение на ревматоиден артрит.

Изследването оценява ефикасността и безопасността на TNF блокерите при ревматоиден артрит (RA) и индиректно сравнява всички пет блокера, като комбинира резултатите от рандомизирани клинични проучвания.

Материали и методи. Беше извършен систематичен преглед на литературата на бази данни: MEDLINE, SCOPUS (включително EMBASE), библиотеките на общността Cochrane, както и търсачките за научни материали. Избрани са само статии за двойно слепи, рандомизирани проучвания на TNF блокери срещу плацебо, със или без съпътстващ метотрексат.

Събраните материали съдържаха информация за пациентите и тяхното лечение, контролни групи, резултати, методи на изследване и възможни източници на предубеждение. Критерии за включване на пациента: възраст не по-млада от 16 години и диагностициран ревматоиден артрит съгласно критериите на ACR (1987). Обработени са общо 6 780 пациенти, лекувани с TNF блокери и 3082 контролни пациенти. Мета-анализ на получените данни беше извършен с помощта на софтуера Cochrane Collaboration Review 5.0. Ефикасността и безопасността на TNF блокерите бяха анализирани в шест различни сравнения на изходните стойности.

Резултати и заключения. Общо 41 статии, обхващащи 26 рандомизирани клинични изпитвания, бяха включени в систематичния преглед и мета-анализ. Infliximab е разгледан в 5 рандомизирани клинични проучвания, 7 етанерцепт, 8 адалимумаб, 3 всеки долимумаб и цертолизумаб.

Във всички проучвания TNF блокерите показват по-голяма ефикасност в сравнение с плацебо, но по ефект са сравними с метотрексат. Ефикасността на голимумаб е по-ниска от тази на етанерцепт, адалимумаб и цертолизумаб Комбинацията от TNF блокери и метотрексат е по-добра от всяко лекарство. Увеличаването на дозите не подобрява ефикасността. TNF блокерите са сравнително безопасни и профилът е съпоставим с този на метотрексат.

Нито един от TNF блокерите не е показал превъзходна ефективност в сравнение с други лекарства от тази фармакологична група, но резултатите от проучвания за безопасност показват, че етанерцепт е най-безопасното лекарство. Интересно е да се отбележи, че метотрексатът показа почти еднакви резултати в ефикасността и безопасността, въпреки значителната разлика в цената на тези лекарства.

Видео:

Полезен:

Свързани статии:

1. За да се осигури пролифериращият синовиум с хранителни вещества, е необходимо образуването на нови кръвоносни съдове - неоангиогенеза, която ...
2. Т клетките участват в развитието на ревматоиден артрит, тъй като те са свързани с MHC клас II и присъстват ...
3. Увреждането на бъбреците при ревматоиден артрит се проявява чрез дифузен гломерулонефрит, широко разпространена амилоидоза с преобладаващо увреждане на бъбреците или ...
4. Ревматоидният артрит (RA) има повишена смъртност, до голяма степен свързана със сърдечно-съдови заболявания и ...
5. Антителата срещу цикличния цитрулинизиран пептид (ACCP) са ключова система за автоантитела при ревматоиден артрит. Чувствителността на това ...
6. Рутинните лабораторни изследвания за ранен ревматоиден артрит са важни за оценка на тежестта на системното възпаление ...

От особено значение в патогенезата на RA има фактор на тумор некрозис алфа (TNF-a), който е най-проучваният противовъзпалителен цитокин и се счита за ключов медиатор на системното възпаление и имуно-възпалителния процес при много ревматични заболявания. Този цитокин участва активно не само в развитието на възпаление, но и при температура, кахексия, синтез на протеини в остра фаза, регулиране на цитокиновата каскада (IL-1, IL-6, IL-12, IL-15) и адхезионни молекули.

Признаването на важната роля на TNF-a в патогенезата на имунно-възпалителните заболявания доведе до развитието на моноклонални антитела, насочени към инхибиране на този цитокин. Те се характеризират с висока специфичност, която осигурява селективен ефект върху определени връзки в патогенезата на имуно-възпалителните заболявания и минимално засяга физиологичните механизми на функционирането на имунната система. Тези свойства могат значително да намалят риска от нежелани реакции при използване на имуноактивни лекарства.

От TNF-a инхибиторите най-широко се използват етанерцепт и инфликсимаб. Etanercept (Embrel) е синтетичен протеин, състоящ се от извънклетъчната част на р75 TNF рецептора, свързан с клетъчната повърхност и Fc фрагмент на IgG молекула. Когато се инжектира в тялото (лекарството се инжектира подкожно по 25 mg 2 пъти седмично или 50 mg 1 път седмично), той се свързва с освобождаване на TNF-a и лимфотоксин-a, блокирайки активирането на рецепторите на TNF-a. Що се отнася до инфликсимаб (Remicade), това е IgGl химерни моноклонални антитела, които са 75% човешки и 25% миши. Тези генетично разработени антитела се свързват с висок афинитет, авидност и специфичност към TNF-a и по този начин инактивират неговата провъзпалителна активност. За повишаване на ефективността на терапията с инфликсимаб и неутрализиране на антитела към инжектирания чужд протеин, лечението с този БА при RA се провежда в комбинация с МТ или Lef.

Понастоящем редица други инхибитори на този провъзпалителен цитокин се използват в клиничната практика - адалимумаб, съдържащ напълно хуманизирани моноклонални антитела към TNF, както и цертолизумаб пегол (Fab фрагменти от хуманизирани антитела към TNF, комбинирани с полиетилен гликол (PEG)), golimumab ( напълно хуманизирани моноклонални антитела към TNF) и други.

TNF-a се синтезира от моноцити, макрофаги и Т клетки и има широк спектър от биологични ефекти. Той повишава експресията на клетъчни и съдови адхезионни молекули-1, които участват в миграцията на лимфоцитите към възпалителната зона, активира пролиферацията на лимфоцитите и фибробластите, стимулира синтеза на простагландини, левкотриени, азотен оксид и матрична металопротеиназа, по-специално колагеназа, гемелатиназин и гемеролизиназин. Този цитокин чрез активиране на транскрипционните фактори (основно ядрен фактор kV) регулира активността на няколко гена, кодиращи синтеза на възпалителни цитокини, като напр. IL-1,IL-6, гранулоцитно-макрофагов стимулиращ колония фактор, интерферон-у и провъзпалителни хемокини (IL-8 или RANTES), както и други възпалителни медиатори. В допълнение, действайки върху хепатоцитите, той регулира реакцията на остра фаза, увеличавайки съдържанието на С-реактивни и други протеини в остра фаза. TNF-a индуцира синтеза на свободни кислородни радикали и инхибира апоптозата на възпалителните клетки.

Алфа фактор на туморната некроза (TNF-) е протеин от 157 аминокиселини. Това е първият многофункционален цитокин от семейство TFN, чиито свойства са определени за лечение на рак. Биологичната му активност се регулира от TNF-алфа-разтворими рецептори 1 и 2.

Естественото влияние се изразява пряко от стимулирането на производството на интерлевкин-1, който е способен да разпознава здрави и онкологични структури на клетъчно ниво. В тази връзка факторът на туморната некроза-алфа влияе върху онкологичната клетка през нейната повърхност.

TNF-алфа в тялото се произвежда главно от активни макрофаги, Т-лимфоцити и естествени клетки убийци на засегнатите тъкани. Той играе ключова роля в апоптозата и клетъчната пролиферация.

Влиянието на този природен елемент обаче е тясно свързано с токсичността на веществото. Следователно понастоящем се използват по-ефективни и по-малко токсични варианти на фактор на тумор некроза, например, Тимозин-алфа. Онколозите също разработват методи за директно доставяне на фактор на некроза до тумора, без да засягат други тъкани и без да бъдат включени в общия кръвен поток.

Фактор на некроза на тумора-алфа и ракови заболявания

Към днешна дата влиянието на този елемент, както и на неговите антагонисти и последващи биологични елементи, върху такива форми на онкологични лезии като:

Злокачествени тумори на стомаха и гърдите:

Фактор-алфа на туморната некроза води до смърт на потенциално ракови клетки.

Недребноклетъчен рак на белия дроб:

TNF-алфа предпазва организма от въздействието на различни патогени, като по този начин предотвратява появата на заболяване.

Саркома и меланом:

При тези видове рак е особено ефективен рекомбинантния фактор на некрозната фаза на некрозата.

Рак на матката и яйчниците:

Те също са чувствителни към този елемент.

Поради способността си да унищожава кръвоснабдяването на тумора, фактор-алфа на туморната некроза може да се използва и за клиничната терапия на метастатичен рак.

Лекарства

Фактор на некроза на тумора-алфа "цитокини" се отнася до цитокини. Те са в състояние да инхибират туморната активност не само чрез противодействие на анормалните клетки, но и чрез комбиниране с основните клетъчни механизми. Затова при създаването на лекарства се използват следните видове лекарства, представени от TNF инхибитори:

1. Моноклонални антитела (Инфликсимаб, адалимумам Хумира, ритуксимаб, представен от лекарството Ритуксан);
2. Рекомбинантни протеини, които включват имуноглобулинови домейни и TNF рецептори, по-специално интерферон-1 и 2 (etanercept "Enbrel", golimumab "Simponi").

Сред руските лекарства от цитокиновата група се открояват "Refnot", "Reaferon", "Roferon", "Intron" и други.

Цена

Цената на лекарствата от цитокиновата група директно зависи от страната на производство. Лекарствата от европейски и американски произход ще бъдат много по-скъпи от руските и украинските.

Това обаче изобщо не означава, че местните фармацевтични продукти ще се различават по спецификата на действието си от внесените. Така че, например, нека да оценим сравнителните цени за лекарствени опаковки със същия капацитет от 100 тис. единици:

• препарати, съдържащи моноклонални антитела (Русия): 1 бутилка - от 1500 рубли. до 2000 рубли; 5 бутилки - от 10 000 рубли. до 12 000 рубли;
• лекарства с моноклонални антитела (Украйна): 1 бутилка - от 500 UAH. до 800 UAH; за 5 бутилки цената е от 2000 UAH. до 3500 UAH;
• рекомбинант: цената в Русия за една бутилка е от 2000 рубли. до 3000 RUB В Украйна цената е по-висока: от 1000 UAH. до 1800 UAH какво е свързано с необходимостта от транспорт;
• цената на внесените лекарства, съдържащи фактор-алфа на тумор некроза на бутилка, варира от 1000 USD. до 1300 USD

Къде да купя фактор-алфа за тумор некроза?

Фактор-алфа лекарства за тумор некроза се предлагат в почти всички страни по света. Във вътрешната фармакология лекарствата от цитокиновата група се продават в аптеките в големите градове. Но в повечето случаи лекарствата се дават на пациента само по лекарско предписание и по предварителна заявка.

Пациентите в страните от ОНД могат да закупят лекарство от руски производител, тъй като цената на внесените лекарства е няколко пъти по-висока.