Синдромът на Костело е много рядко заболяване, което засяга множество телесни системи, причинявайки нисък ръст, характерни черти на лицето, израстъци около носа и устата и сърдечни проблеми. Причината за синдрома на Костело не е известна, въпреки че се подозира генетична мутация. През 2005 г. изследователи от Детска болница DuPont в Делауеър (САЩ) установиха, че генни мутации в последователността HRAS са налице при 82,5% от 40-те души със синдром на Costello, които са изследвали.

В глобалната медицинска литература са публикувани само около 150 доклада за синдрома на Костело, така че не е ясно колко често се появява този синдром или кой е по-вероятно да бъде засегнат.

симптоми

Типични симптоми на синдрома на Костело:

• Затруднено напълняване и нарастване след раждането, което води до нисък ръст
• Прекомерна отпусната кожа на врата, дланите, пръстите и стъпалата на краката (cutis laxa)
• Незлокачествени новообразувания (папиломи) около устата и ноздрите
• Отличителен външен вид на лицето като голяма глава, ниско поставени уши с големи, дебели венчелистчета, дебели устни и / или широки ноздри
• Умствена изостаналост
• Удебелена, суха кожа на ръцете и краката или ръцете и краката (хиперкератоза)
• Ненормално гъвкави стави на пръстите.

Някои хора може да имат ограничено движение в лактите или компресия на сухожилието в задната част на глезена. Хората със синдром на Costello могат да имат сърдечни дефекти или сърдечни заболявания (кардиомиопатия). Има висока честота на туморен растеж, както злокачествен, така и не злокачествен, също свързан със синдрома.

диагностика

Диагнозата на синдрома на Костело се основава на външния вид на детето, родено с разстройството, както и други симптоми, които могат да присъстват. Повечето бебета със синдром на Costello имат затруднения при храненето, а също така наддават и растат, така че това може да означава диагноза. В бъдеще може да се използва генетично тестване за известни генни мутации, свързани със синдрома на Костело, за потвърждаване на диагнозата.

лечение

Няма специфично лечение за синдрома на Costello, така че медицинското обслужване се фокусира върху съществуващите симптоми и нарушения. На всички хора със синдром на Costello се препоръчва да се подложат на сърдечен преглед за проверка на сърдечни дефекти и / или сърдечни заболявания. Физическата и трудова терапия могат да помогнат на човек да достигне своя потенциал за развитие. Дългосрочното наблюдение на туморния растеж, гръбначните или ортопедични проблеми и промените в сърдечното или кръвното налягане е важно. Продължителността на живота на човек със синдром на Costello ще бъде повлияна от наличието на сърдечни проблеми или рак, така че ако са здрави, хората със синдрома могат да имат нормална продължителност на живота.

Синдромът на Костело е рядко генетично заболяване, свързано със забавено физическо и психическо развитие.

Той засяга различни части на тялото и се характеризира с хлабави кожни гънки, лош мускулен тонус и други проблеми.

Допълнителните усложнения включват развитието на злокачествени и не злокачествени тумори, сърдечни дефекти и анормален растеж на сърдечния мускул.

Честите сърдечни проблеми включват хипертрофична кардиомиопатия, която представлява разширяване на сърцето, което отслабва сърдечния мускул, необичайни сърдечни удари или аритмии и други структурни дефекти.

Смята се, че синдромът на Костело, известен също като фациокутанеоскелетен синдром (FCS), засяга 200-300 души по целия свят, но повече случаи могат да останат недиагностицирани.

Бързи факти за синдрома на Костело

• Синдромът на Костело е изключително рядък и засяга между 200 и 300 души по целия свят.
• Това може да доведе до забавяне на развитието, умствено увреждане, голяма глава и устна с ниски уши и отпусната кожа.
• Синдромът на Костело също причинява сърдечни проблеми. Това е генетично състояние, което засяга редица телесни системи.
• Няма текущо лечение и няма специални лечения за това състояние. Лечението е насочено към облекчаване на различни аспекти на синдрома, като хипертрофична кардиомиопатия и специално образование в подкрепа на обучителните увреждания.

симптоми

Повечето признаци на синдрома на Костело не присъстват при раждането, но се появяват, когато бебето започне да расте.

Теглото при раждане обикновено е нормално или малко над средното, но бебето ще расте по-бавно от повечето бебета.

Симптомите включват:

• къса височина и бавен растеж
• Интелектуални увреждания
• забавяне на развитието
• затруднено кърмене
• голяма глава
• отпусната кожа, особено по ръцете и краката
• дълбоки гънки в дланите на ръцете и стъпалата
• ниски уши, дебели ушни миди или и двете
• гъвкави връзки
• голяма уста
• повърхността на лицето изглежда груба
• страбизъм
• сърдечни проблеми, включително нарушен сърдечен ритъм
• проблеми със зъбите
• плътно ахилесово сухожилие
• дебели мозоли и нокти на краката

усложнения

Синдромът на Костело е сложно, многосистемно състояние, което може да доведе до различни усложнения.

Бебетата не могат да се хранят през устата, докато навършат 2 до 4 години или приблизително по същото време започват да говорят.

Сърдечно-съдовите проблеми често се появяват от ранното детство, въпреки че симптомите може да не се появят по-късно. Те включват вродени сърдечни дефекти и сърдечна хипертрофия. Лицето може да изпита тахикардия или ускорен сърдечен ритъм, аритмии или нередовен сърдечен ритъм.

Макроцефалия или свръхрастеж на мозъка е отбелязан при 50% от пациентите. Това може да доведе до малформация на Chiari, структурен дефект в мозъка, открит при 32 процента от хората, според едно проучване. Изглежда, че припадъците засягат 20 до 50 процента от хората с това състояние.

Може да се наблюдава забавяне на костния растеж, ниска костна плътност и по-висок риск от костни фрактури и остеопороза. Добавките с витамин D и калций могат да помогнат.

Туморите могат да се развият, най-често папиломи, малки израстъци, които приличат на брадавици, особено около носа, устата и ануса.

Хората със синдром на Costello са склонни да развиват както ракови, така и неракови тумори. Раковите заболявания включват рабдомиосарком, невробластом и преходно клетъчен карцином.

Две други генетични състояния с подобни симптоми са синдромът на Noonan и сърдечно-съдовият синдром (CFC). Припокриващите се симптоми затрудняват диагностицирането на синдрома на Костело по време на ранна детска възраст.

причините

Синдромът на Костело е генетично заболяване, резултат от мутации в гена HRAS. Това е ген, който инструктира организма да произвежда протеин, известен като H-Ras. H-Ras насърчава растежа и деленето на клетките.

Мутациите в гена HRAS, които се появяват при синдрома на Костело, карат клетките да растат и да се делят през цялото време, а не само когато са инструктирани да го направят.

Това може да доведе както до раков, така и до нераков туморен растеж и вероятно е основната причина за други симптоми.

Генната мутация HRAS може също да повлияе на производството на еластични влакна в тъканите. Тези влакна са жизненоважни за структури като белите дробове, кожата и големите кръвоносни съдове, включително аортата.

Фибрите са важни за поддържане на здравината на косата и кожата и предотвратяване на ранен секс и поддържане целостта и здравината на кръвоносните съдове и белодробната тъкан.

За да се развие синдром на Costello, трябва да се наследи само едно копие на мутиралия ген HRAS. Този тип генно наследяване е известно като автозомно доминиращо.

Повечето случаи на синдром на Costello са свързани с нови мутации, при които няма фамилна анамнеза за състоянието.

диагностика

Синдромът на Костело е много рядък, така че е малко вероятно лекарят веднага да заподозре това.

Лекарят ще започне с оценка на ръста на бебето, размера на главата и теглото при раждане.

Следващият етап включва молекулярно генетични тестове. Извършва се последователен анализ на гена HRAS, за да се установи дали има мутация, свързана със синдрома на Costello.

лечение

Няма лечение за синдрома на Костело, нито някакво специфично лечение, но аспекти на синдрома, като сърдечни заболявания, хипертрофична кардиомиопатия, могат да бъдат лекувани конкретно.

Начини да се помогне на човек да се справи с това състояние:

• помага на вашето бебе да преодолее трудностите с храненето по време на ранна детска възраст
• лечение на сърдечни проблеми
• осигуряване на специално образование

Изследователите търсят ефективен начин за лечение на състоянието на генетично ниво.

Други дейности включват:

• професионална и физиотерапия
• операция за удължаване на ахилесовото сухожилие
• отстраняване на папиломи с криотерапия

прогноза

Продължителността на живота на някой със синдром на Костело не е официално проучена. Изследванията показват, че ако настъпи фатален изход, това може да е резултат от усложнения като сърдечен проблем.

Клинична диагноза на рядко наследствено заболяване - синдром на Костело

Т.Н. Васина, Т.И. Зубцова, С.Н. Ставцева, Т.А. Кирсанова

Клинична диагноза на рядко наследствено заболяване: синдром на Костело

Т.Н. Васина, Т.И. Зубцова, С.Н. Ставцева, Т.А. Кирсанова

Медицински институт "Орлов"

Представени са литературни данни и собствено клинично наблюдение на дете със синдром на Костело. Изключително рядък генетичен синдром се характеризира с постоянна дисфагия, изискваща сонда или гастростома; забавено постнатално развитие; характерни черти на лицето; прекомерно сгъване на кожата; дълбоки кожни гънки на дланите и ходилата; хиперпигментация на кожата; наличието на папиломи на преддверието на носа и около устата; забавено интелектуално развитие.

Ключови думи: деца, синдром на Костело, дисфагия, хипер-мека кожа, забавено физическо развитие.

Авторите дават данните, налични в литературата, и клиничното им наблюдение на дете със синдром на Костело. Изключително редкият генетичен синдром се характеризира с постоянна дисфагия, която изисква поставяне на тръба или гастростомия, с забавяне на растежа след раждането, характерни черти на лицето; хиперругозност на кожата; дълбоки кожни гънки на дланите и ходилата, хиперпигментация на кожата, папиломи на носния вестибюл и около устата и интелектуална изостаналост.

Ключови думи: деца, синдром на Костело, дисфагия, хиперругозност на кожата, физическо изоставане.

Синдромът на Костело е изключително рядко генетично заболяване, описано за първи път от д-р Д. Костело от Нова Зеландия през 1977 г. В момента в света има около 300 пациенти с този синдром. Неговата поява е 1 на 24 милиона души, т.е. Приблизително 10 деца със синдром на Костело се раждат годишно в света. Началото на заболяването е свързано с мутация в HRAS гена (хромозомна локализация 11p13.3), която кодира синтеза на свръхактивен HRAS протеин, който влияе на клетъчния растеж и делене. Със синдрома на Костело в тъканите възниква непрекъснато активно клетъчно делене, което допринася за образуването на доброкачествени и злокачествени тумори.

Болестта се наследява по автозомно-рецесивен начин. Към днешна дата голяма част от

Ros Vestn Perinatol Pediat 2010; 5: 27-30

Адрес за кореспонденция: Васина Тамара Николаевна - кандидат на медицинските науки, доц., Ръководител. отдел детски болести с хода на детската хирургия в Медицинския институт в Орел

Зубцова Татяна Ивановна - кандидат на медицинските науки, доц. отдели 302028 Орел, ул. Октомврийска, 4

Ставцева Светлана Николаевна - генетик в Орилския перинатален център

Кирсанова Татяна Александровна - лекар по ултразвукова диагностика на Орилския перинатален център 302019 г. Орел, ул. Генерал Жадов, 4

dovs имат спонтанни генни мутации и възможността за откриване на синдрома при братя и сестри е ниска. Въпреки това има случаи на рецидив на болестта при братята и сестрите на пробанда. Пренаталната диагноза е възможна, ако членовете на семейството имат мутация в гена HRAS. Повечето пациенти със синдром на Costello са безплодни.

Диагнозата на синдрома се основава на характерни клинични симптоми и резултатите от молекулярно-генетичните тестове. Внимателното проучване на пренаталната история може да даде следната информация. При ултразвуково изследване плодът има брахицефалия, може да се открие скъсяване на раменната кост и бедрената кост, в 90% от случаите има полихидрамнион. Описани са различни форми на предсърдна тахикардия на плода. Повечето характеристики на феталния фетус обаче са неспецифични и въпросът за пренаталната диагностика обикновено не възниква.

Официалните диагностични критерии за синдрома на Костело все още не са разработени, но са известни основните, уникални симптоми на заболяването, които правят пациентите разпознаваеми на всяка възраст. В неонаталния период се обръща внимание на относителната макроцефалия, характерно лице с голяма уста, дебели устни, прекомерно сгъване на кожата, широк мост на носа, голямо чело и епикантус. Най-впечатляващата клинична

симптомът несъмнено е дисфагия (95% от децата), която от раждането създава огромни проблеми с храненето и следователно води до значително намаляване на темповете на физическо развитие. Когато се опитва да кърми бебе или чрез зърно, то има рязко безпокойство („стрес състояние“), отказ от рога. В същото време апетитът и смучещият рефлекс се запазват. Проблемите с храненето стават толкова тежки, че в повечето случаи се нуждаят от назогастрална сонда, гастростомия или фундопликация на Nielsen. В същото време децата могат да останат носители на гастростомия до 4-6 години.

Сред често срещаните признаци трябва да се отбележи дълбоко сгъване на кожата на дланите и стъпалата, палмарно-плантарна хиперкератоза, хиперпигментация на кожата в естествени гънки, по средната линия на корема, хиперпигментация на зърното ареола. Често има папиломи около устата, в преддверието на носа и перианала. В 50% от случаите се откриват различни хернии. Обръща се внимание на изразена хипотония, рязко забавяне на физическото, двигателното и невропсихичното развитие, безпокойството, раздразнителността.

Още през първата година от живота могат да се появят признаци на стеноза на клапата на белодробната артерия (могат да бъдат открити от раждането), хипертрофична кардиомиопатия и надкамерна тахикардия. Може да се образува хидроцефалия; описани са епилептични припадъци.

Децата на възраст от 4 до 12 години, макар да запазват характерни фенотипни признаци, имат нисък ръст и ортопедични проблеми (кифосколиоза, тортиколис, хипермобилност в ставите). На тази възраст те започват да ядат както гъста, така и течна храна самостоятелно, като се отърват от гастростомията. Те се отличават със своята общителност, приветливост и имат определено чувство за хумор. Интелектуалният дефицит обаче става очевиден.

Юношите със синдром на Костело имат класически черти на лицето, къдрава коса, носна фиброматоза, гръдни папиломи, хиперкератоза, хиперпигментация, нисък ръст, ортопедични нарушения („стегнато сухожилие на петата“ и деформация на краката), умствена изостаналост. Има забавяне или разстройство на пубертета. Поради нарастващата кифосколиоза, изтънялата коса и застаряващата кожа, пациентите изглеждат по-възрастни от възрастта си. Рискът от злокачествени новообразувания (рабдосарком, невробластом) е висок.

Диференциалната диагноза на синдрома на Костело в ранна детска възраст се извършва със синдроми на кардиофасцио-кожни (CFC), Noonan, Beckwith-Wiedemann, Simpson-Galabi, Williams. Според експерти обаче фенотипът

синдромът на Костело не може да бъде объркан с друго познато генно разстройство. Откриването на мутацията на гена HRAS чрез молекулярно генетични методи потвърждава диагнозата.

Лечението на проявите на заболяването от неонаталния период е свързано с осигуряване на адекватно хранене, което най-често изисква използването на назогастрална сонда и инсталирането на гастростомия. Често има нужда от операция за допиране на забавление на Nielsen поради развитието на гастроезофагеална рефлуксна болест. Дори когато се достигне необходимия прием на калории, забавянето на растежа продължава. Децата със сърдечни проблеми се наблюдават и лекуват от кардиолог в съответствие с наличните стандарти. Скелетните деформации изискват медицински фиксации, физикална терапия и понякога хирургическа намеса. Когнитивните функции се подобряват значително под въздействието на ранните стартирани индивидуални образователни поведенчески програми. В процеса на наблюдение на пациенти в по-напреднала възраст могат да бъдат открити случаи на хипогликемия. Такива деца се нуждаят от наблюдението на ендокринолог. В Интернет има уебсайт за връзка с семейства, в които се отглеждат деца със синдром на Костело.

Представяме наш собствен случай на клинична диагноза и наблюдение на дете със синдром на Костело.

Момиче Р., е прието в соматичното отделение на детската регионална болница в Орел на възраст от 1 месец поради загуба на телесно тегло, задържане на изпражнения, безпокойство на детето, затруднения в храненето.

Анамнеза на живота и болестите: майката е на 30 години, смята себе си и бащата на детето за здрави. Наследствеността се влошава от захарен диабет при баба по майчина линия. Бременност 1-ва, желана. По отношение на 13-14 гестационна седмица, ултразвуковото изследване разкрива анехогенна маса 7,3x5,5 mm на шията, която не е свързана с гръбначния стълб и костния череп (киста на врата?, Незрял тератом?) В допълнение беше определено разширението на дебелината на пространството на яката до 2.7 mm. При изследване на 14-15 гестационна седмица, вдясно е идентифицирана и анехогенна маса на шията с размери 5,2x5,0 mm. След многократни изследвания с участието на генетик в град Ореол, жената е изпратена в Изследователския институт по акушерство и гинекология (Москва) с диагноза за съмнение за кистозна хигрома на шийката на плода. Изследването за серумни маркери на пренаталната фетална патология, проведено в рамките на 16 гестационни седмици, показва намаляване на нивото на α-фетопротеин до 0,43 Mot. Решено е да се удължи бременността.

На 19 гестационна седмица се предполага, че има разклонени синуси на плода, които след това не се визуализират. Ултразвуковото изследване на 23-24 гестационна седмица разкрива полихидрамнион, което показва намалено преглъщане

Васина Т.Н. и др. Клинична диагноза на рядко наследствено заболяване - синдром на Костело

фетална активност. От 24 седмици бременността протича с признаци на маточно-плацентарна недостатъчност, плацентарна хиперплазия; по време на 29, 31, 37 седмица от бременността жената е била лекувана в болница за пиелонефрит.

Първи раждания на 38-39 гестационна седмица. Продължителността на първия период е 9 часа; II период - 20 минути, безводен интервал - 4 часа 50 минути. Отбелязано е многоводие, околоплодните води са зелени, гърбът е кафяво-зелен. Във връзка с аспирация от околоплодна течност, горните дихателни пътища са санирани, изкуствена вентилация на белите дробове се извършва в продължение на 13 минути. Резултат по Apgar 7/8 точки, тегло при раждане 2980 g, дължина 49 cm, обиколка на главата 34 cm. Признаци на синдром на депресия на ЦНС и множество стигми на дисембриогенеза са отбелязани в родилния дом, проведена е инфузия и патогенетична терапия.

На 5-ия ден от живота си момичето е преместено в отделението по неонатална патология на Детската регионална болница в Орел, където е лекувано в продължение на 2 седмици с диагноза перинатално хипоксично мозъчно увреждане, мозъчна исхемия II степен, синдром на депресия; вътрематочно забавяне на растежа от хипотрофичен тип; множество стигми на дисембриогенезата. Детето имаше подчертан хипермек на кожата на лицето, шията; дълбоко сгъване и кръстосана ивица на краката; хипертелоризъм на палпебралните фисури; голяма уста; мост с широк нос; дисморфизъм на предсърдията; хемангиоми на скалпа и задната част на врата; къса шия (виж снимката). Тя е била консултирана от генетик; има подозрение за синдром на Shere-Shevsky-Turner. Извършеното кариотипиране разкри нормален кариотип 46, XX. Допълнително ултразвуково изследване разкрива признаци на хипоксично-исхемично увреждане на мозъка (странични вентрикули с диаметър 2,6 mm); пиелоектазия вляво 6,3 mm.

Получено лечение: хранене със смес от "Nan", витамин В6, интрамускулно АТФ, кавинтон, еспу-мизан, орален бифидумбактерин, масаж. Детето сучеше вяло, но не повръщаше, изпражненията бяха редовни. С телесно тегло 2920 g тя е изписана под амбулаторно наблюдение на местен педиатър и невропатолог.

Вкъщи майката се сблъсквала със сериозни проблеми при храненето на бебето: след няколко смукателни движения момичето започнало да се тревожи рязко, обърнало се от зърното и се противопоставило на възобновяването на храненето. След известно време тя заспа за кратко, след това се събуди, отново започна лакомо да суче и също толкова рязко спря да се храни. Независимият стол постепенно изчезна. На възраст от 1 месец на среща с педиатър в поликлиника телесното тегло е 2700 г. С диагнозата недохранване III степен детето е изпратено в детската зона.

Картина. Новородено със синдром на Костело.

нова болница.

Състоянието при постъпване беше тежко поради тежка хипотрофия. При преглед е отрицателен, плачът е силен, писклив. Успокоява се със залъгалка, суче енергично. От бутилката сместа и водата започват да смучат активно, но не повече от 10 ml, след това има рязко безпокойство, плач, избягва зърното. Не се наблюдават регургитация и повръщане. При наблюдението на детето се затвърди впечатлението за наличие на дисфагия.

Момичето имаше особени фенотипни черти: тя беше несъразмерна поради относително големия размер на главата си (обиколка 36,5 см), тялото и крайниците бяха тънки. Кожата е суха, мутно-бледа, с прекомерни гънки по лицето и шията; дълбоки кожни гънки по дланите и ходилата. Ареолите на зърната, средната линия на корема, пъпния пръстен, естествените гънки са хиперпигментирани. Има пъпна херния и херния по средната линия на корема. Очни прорези с епикантус и хипертелоризъм, понякога конвергентен страбизъм. Широк носов мост, високо „готическо“ небце, капилярна

хемангиом на преддверието на носа, носогубен триъгълник. Ушните уши са фантастично усукани, поставени ниско. Голяма фонтанела 2х2 см, потъва донякъде. Дишане пуерилно, липса на задух. Сърдечните звуци са силни, без шумове, пулс 140 в минута. Коремът е мек, черният дроб и далакът са осезаеми на ръба на ребрената дъга. Столът след клизмата е кашав, оскъден. Гениталиите се формират според женския тип. В неврологичния статус: поза на полу-флексия, умерена спонтанна двигателна активност, тремор на ръцете, мускулна дистония в крайниците.

Като цяло и биохимични кръвни тестове не са отбелязани патологични промени. Според ултразвуковото изследване черният дроб, далакът, стомахът, надбъбречните жлези не се променят; пиелоектазия вляво 7,8 mm. Невросонография: странични вентрикули 3,5 mm всяка, интерхемисферна междина 2 mm, не са открити патологични промени в мозъка. Патологията не е установена от оптика. УНГ-лекарят отбеляза анатомично къса шия, тесен носоглътка, високо разположение на надгърницата. Ехокардиографията не разкрива анатомични дефекти. След консултация с хирург, за да се изяснят причините за дисфагия и да се изключат вродени малформации на стомашно-чревния тракт, е извършена езофагогастродуоденоскопия, която не разкрива органична патология. Контрастна флуороскопия на хранопровода, стомаха, червата: картина на кардиоспазъм, пилороспазъм; евакуацията от стомаха се забавя. Проведено е лечение: хранене със смес на Alfare след 3 часа с помощта на назогастрална сонда, еспумизан, мотилиум, ел-

кола, креон, бифидумбактерин.

Детето е било повторно консултирано от генетик, въз основа на клинични данни се предполага, че е налице синдром на Costello. Препоръчва се консултация и възможен преглед в Медико-генетичния научен център на Руската академия на медицинските науки. Момичето беше изписано с подобрение в състоянието си под наблюдението на местен педиатър, невропатолог, генетик с препоръки за хранене през сонда със смеси на основата на протеинови хидролизати и за енерготропна терапия. По-нататъшното динамично наблюдение на детето ни позволява да се установим в предполагаемата диагноза, тъй като има основните диагностични признаци на заболяването:

Дисфагия;

Забавяне в темпото на физическо развитие;

Дълбоко забавяне на психомоторното развитие;

Хиперсгъване на кожата на челото;

Дълбоки кожни гънки по дланите и стъпалата;

Хиперпигментация на пъпния пръстен;

Хемангиом на преддверието на носа;

Характерни черти на лицето (хипертелоризъм на очните прорези, дебели, релефни устни, голяма уста, език, широк носен мост);

Възникващ хидроцефален синдром.

Не успяхме да намерим доклади за наблюденията на пациенти със синдром на Костело в местната литература. Представеният случай на клинична диагностика на рядко генетично заболяване е уникален и представлява научен и практически интерес за лекари от различни специалности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gripp K.W., Lin A.E., Stabley D.L. и др. Мутационен анализ на HRAS при синдром на Costello: корелация на генотипа и фенотипа // Am. J. Med. Genet. 2006. Том. 140А. П. 1-7.

2. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е, Блинникова О.Е. Наследствени синдроми и медицинско генетично консултиране. М.: Практика, 1996. С. 122-123.

3. Gripp K. W., Lin A. E., Nicholson L. et al. По-нататъшно очертаване на фенотипа, резултат от зародишната линия BRAForMEKI

мутацията помага да се разграничи синдромът на кардио-фацио-кутанеос от синдрома на Костело // Am. Y. Med. Genet. 2007. Том. 143А. П. 1472-1480.

4. Kerr B, Delrue M.-A., Sigaudy S. et al. Корелация между генотип и фенотип при синдрома на Костело: анализ на мутацията на HRAS в 43 случая // J. Med. Genet. 2006. Том. 43. С. 401-405.

1. Yoon S, Seger R. Киназата, регулирана от извънклетъчния сигнал: множество субстрати регулират различни клетъчни функции. Фактори на растежа. 2006; 24 (1): 21-44. doi: 10.1080 / 02699050500284218
2. Rauen KA. RASopathies. Годишен преглед на геномиката и човешката генетика. 2013; 14 (1): 355-369. doi: 10.1146 / annurev-genom-091212-153523
3. Bos JL. RAS онкогени при рак на човека: Преглед. Изследване на рака. 1989 г. 1 септември 1989 г .; 49 (17): 4682-4689.
4. Carragher L, Pritchard C, Aldridge V, Giblett S, Jin H, Foster C, et al. Модели на мишки за рак, предизвикан от BRAF. Сделки на биохимичното общество. 2007; 35 (5): 1329. doi: 10.1042 / bst0351329
5. Wallace M, Marchuk D, Andersen L, Letcher R, Odeh H, Saulino A, et al. Ген от неврофиброматоза тип 1: идентифициране на голям транскрипт, нарушен при трима пациенти с NF1. Наука. 1990; 249 (4965): 181-186. doi: 10.1126 / science.2134734
6. Cizmarova M, Kostalova L, Pribilincova Z, Lasabova Z, Hlavata A, Kovacs L, et al. Разопатии - дисморфични синдроми с нисък ръст и риск от злокачествено заболяване. Ендокринни правила. 2013; 47 (04): 217-222. doi: 10.4149 / endo_2013_04_217
7. Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg PS. Рак при синдроми на Noonan, Costello, кардиофациокутанен и LEOPARD. Американски вестник по медицинска генетика, част В: Семинари по медицинска генетика. 2011; 157 (2): 83-89. doi: 10.1002 / ajmg.c.30300
8. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Noonan синдром и клинично свързани нарушения. Най-добри практики и изследвания Клинична ендокринология и метаболизъм. 2011; 25 (1): 161-179. doi: 10.1016 / j.beem.2010.09.002
9. Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, Arnhold IJP, Mendonca BB, Bertola DR, et al. Стандарти за растеж на пациенти с Noonan и Noonan-подобни синдроми с мутации в RAS / MAPK пътя. Американски вестник по медицинска генетика, част А. 2012; 158A (11): 2700-2706. doi: 10.1002 / ajmg.a.35519
10. Noordam K, van der Bürgt I, Brunner HG, Otten BJ. Връзката между клиничната тежест на синдрома на Нунан и растежа, секрецията на хормона на растежа (GH) и реакцията на лечението с GH. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2002; 15 (2). Doi: 10.1515 / jpem.2002.15.2.175
11. Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt NE. Мутациите на PTPN11 са свързани с резистентност към умерен растежен хормон при лица със синдром на Noonan. Списанието за клинична ендокринология и метаболизъм. 2005; 90 (9): 5377-5381. doi: 10.1210 / jc.2005-0995
12. ван дер Бургт I. Orphanet Journal за редки болести. 2007; 2 (1): 4. doi: 10.1186 / 1750-1172-2-4
13. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. Мутациите в PTPN11, кодиращи протеиновата тирозин фосфатаза SHP-2, причиняват синдром на Noonan. Генетика на природата. 2001; 29 (4): 465-468. doi: 10.1038 / ng772
14. Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A, et al. Мутациите на SOS1 с повишена функционалност причиняват отличителна форма на синдром на Noonan. Генетика на природата. 2006; 39 (1): 75-79. doi: 10.1038 / ng1939
15. Zenker M, Horn D, Wieczorek D, Allanson J, Pauli S, van der Burgt I, et al. SOS1 е вторият най-често срещан ген на Noonan, но не играе важна роля в кардио-фациално-кожния синдром. Списание за медицинска генетика. 2007; 44 (10): 651-656. doi: 10.1136 / jmg.2007.051276
16. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S, et al. Мутациите на RAF1 с повишена функционалност причиняват синдроми на Noonan и LEOPARD с хипертрофична кардиомиопатия. Генетика на природата. 2007; 39 (8): 1007-1012. doi: 10.1038 / ng2073
17. Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R, et al. Мутациите на усилване на функцията на зародиш в RAF1 причиняват синдром на Noonan. Генетика на природата. 2007; 39 (8): 1013-1017. doi: 10.1038 / ng2078
18. Gremer L, Merbitz-Zahradnik T, Dvorsky R, Cirstea IC, Kratz CP, Zenker M, et al. Мутациите на Germline KRAS причиняват анормални биохимични и физични свойства, водещи до нарушения в развитието. Човешка мутация. 2011; 32 (1): 33-43. doi: 10.1002 / humu.21377
19. Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D, et al. Ограничен спектър от NRAS мутации причинява синдром на Noonan. Генетика на природата. 2009; 42 (1): 27-29. doi: 10.1038 / ng.497
20. Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, et al. GermlineBRAFмутации в Noonan, LEOPARD и кардиофациокутанни синдроми: Молекулярно разнообразие и асоцииран фенотипен спектър. Човешка мутация. 2009; 30 (4): 695-702. doi: 10.1002 / humu.20955
21. Komatsuzaki S, Aoki Y, Niihori T, Okamoto N, Hennekam RCM, Hopman S, et al. Мутационен анализ на гена SHOC2 при Noonan-подобен синдром и при хематологични злокачествени заболявания. Списание за човешка генетика. 2010; 55 (12): 801-809. doi: 10.1038 / jhg.2010.116
22. Cordeddu V, Di Schiavi E, Pennacchio LA, Ma "ayan A, Sarkozy A, Fodale V, et al. Мутацията на SHOC2 насърчава анормален протеин N-миристоилация и причинява синдром, подобен на Noonan с разпусната анагенова коса. Генетика на природата. 2009; 41 (9): 1022-1026. doi: 10.1038 / ng.425
23. Martinelli S, De Luca A, Stellacci E, Rossi C, Checquolo S, Lepri F, et al. Хетерозиготни зародишни мутации в CBL тумор-супресорен ген предизвикват подобен на синдром на Нунан фенотип. Американското списание за човешка генетика. 2010; 87 (2): 250-257. doi: 10.1016 / j.ajhg.2010.06.015
24. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ, et al. CBL мутациите на зародишна линия причиняват аномалии в развитието и предразполагат към младежка миеломоноцитна левкемия. Генетика на природата. 2010; 42 (9): 794-800. doi: 10.1038 / ng.641
25. Aoki Y, Niihori T, Banjo T, Okamoto N, Mizuno S, Kurosawa K, et al. Мутации с повишена функционалност в RIT1 причиняват синдром на Noonan, синдром на RAS / MAPK Pathway. Американското списание за човешка генетика. 2013; 93 (1): 173-180. doi: 10.1016 / j.ajhg.2013.05.021
26. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Повторно посетена неврофиброматоза тип 1. Педиатрия. 2009; 123 (1): 124-133. doi: 10.1542 / peds.2007-3204
27. Саркози А, Дигилио М, Далапикола Б. Леопардов синдром. Orphanet Journal за редки болести. 2008; 3 (1): 13. doi: 10.1186 / 1750-1172-3-13
28. Revencu N, Boon LM, Mendola A, Cordisco MR, Dubois J, Clapuyt P, et al. RASA1 Мутации и асоциирани фенотипове в 68 семейства с капилярна малформация-артериовенозна малформация. Човешка мутация. 2013; 34 (12): 1632-1641. doi: 10.1002 / humu.22431
29. Boon LM, Mulliken JB, Vikkula M. RASA1: променлив фенотип с капилярни и артериовенозни малформации. Текущо мнение в областта на генетиката и развитието. 2005; 15 (3): 265-269. doi: 10.1016 / j.gde.2005.03.004
30. Rauen KA. HRAS и синдром на Costello. Клинична генетика. 2007; 71 (2): 101-108. doi: 10.1111 / j.1399-0004.2007.00743.x
31. Siegel DH, Mann JA, Krol AL, Rauen KA. Дерматологичен фенотип при синдрома на Костело: последици от дисрегулацията на Ras в развитието. Британски вестник по дерматология. 2012; 166 (3): 601-607. doi: 10.1111 / j.1365-2133.2011.10744.x
32. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cavé H, Verloes A, et al. Зародишни мутации KRAS и BRAF при кардио-фациално-кожен синдром. Генетика на природата. 2006; 38 (3): 294-296. doi: 10.1038 / ng1749
33. Родригес-Висиана П, Озес-Прието Дж, Бърлингейм А, Фрид М, Маккормик Ф. Фосфатазен холоензим, съставен от Shoc2 / Sur8 и каталитичната субединица на функциите PP1 като M-Ras ефект за модулиране на Raf активност. Молекулярна клетка. 2006; 22 (2): 217-230. doi: 10.1016 / j.molcel.2006.03.027
34. Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T, et al. Сърдечно-фациално-кожен и синдром на Нунан, дължащи се на мутации в сигналния път RAS / MAPK: взаимоотношения между фенотипа на генотипа и припокриване със синдрома на Костело. Списание за медицинска генетика. 2007; 44 (12): 763-771. doi: 10.1136 / jmg.2007.050450
35. Yoon G, Rosenberg J, Blaser S, Rauen KA. Неврологични усложнения на кардио-фациално-кожния синдром. Развиваща медицина и детска неврология. 2007; 49 (12): 894-899. doi: 10.1111 / j.1469-8749.2007.00894.x
36. Brems H, Legius E. Синдром на Легиус, актуализация, Молекулярна патология на мутациите в SPRED1. The Keio Journal of Medicine. 2013; 62 (4): 107-112. doi: 10.2302 / kjm.2013-0002-RE
37. Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, et al. Мутациите за усилване на функцията на зародиш в SOS1 причиняват синдром на Noonan. Генетика на природата. 2006; 39 (1): 70-74. doi: 10.1038 / ng1926
38. Narumi Y, Aoki Y, Niihori T, Sakurai M, Cavé H, Verloes A, et al. Клиничните прояви при пациенти със SOS1 мутации варират от синдром на Noonan до CFC синдром. Списание за човешка генетика. 2008; 53 (9): 834-841. doi: 10.1007 / s10038-008-0320-0
39. Fabretto A, Kutsche K, Harmsen M-B, Demarini S, Gasparini P, Fertz MC, et al. Два случая на синдром на Noonan с тежко дихателно и гастроентерално засягане и SOS1 мутация F623I. Европейско списание за медицинска генетика. 2010; 53 (5): 322-324. doi: 10.1016 / j.ejmg.2010.07.011
40. Веннерберг К. RAS суперсемейство с един поглед. Списание за клетъчна наука. 2005; 118 (5): 843-846. doi: 10.1242 / jcs.01660
41. Kratz CP, Zampino G, Kriek M, Kant SG, Leoni C, Pantaleoni F, et al. Краниосиностоза при пациенти със синдром на Noonan, причинени от мутации на зародишна линия KRAS. Американски вестник по медицинска генетика, част А. 2009; 149A (5): 1036-1040. doi: 10.1002 / ajmg.a.32786
42. Stark Z, Gillessen-Kaesbach G, Ryan MM, Cirstea IC, Gremer L, Ahmadian MR, et al. Две нови мутации на зародишна линия KRAS: разширяване на молекулярния и клиничния фенотип. Клинична генетика. 2012; 81 (6): 590-594. doi: 10.1111 / j.1399-0004.2011.01754.x
43. Oliveira JB, Bidere N, Niemela JE, Zheng L, Sakai K, Nix CP, et al. NRAS мутацията причинява човешки автоимунен лимфопролиферативен синдром. Известия на Националната академия на науките. 2007; 104 (21): 8953-8958. doi: 10.1073 / pnas.0702975104
44. Kobayashi T, Aoki Y, Niihori T, Cavé H, Verloes A, Okamoto N, et al. Молекулярен и клиничен анализ на синдрома на RAF1in Noonan и свързаните с него разстройства: дефосфорилиране на серин 259 като основен механизъм за мутантно активиране. Човешка мутация. 2010; 31 (3): 284-294. doi: 10.1002 / humu.21187
45. Tidyman WE, Rauen KA. RASopathies: синдроми на развитие на дисрегулация на пътя Ras / MAPK. Текущо мнение в областта на генетиката и развитието. 2009; 19 (3): 230-236. doi: 10.1016 / j.gde.2009.04.001
46. Swaminathan G, Tsygankov AY. Протеините от семейство Cbl: Пръстенови лидери в регулирането на клетъчната сигнализация. Списание за клетъчна физиология. 2006; 209 (1): 21-43. doi: 10.1002 / jcp.20694
47. Flynn DC. Адаптерни протеини. Онкоген. 2001; 20 (44): 6270-6272. doi: 10.1038 / sj.onc.1204769
48. Stowe IB, Mercado EL, Stowe TR, Bell EL, Oses-Prieto JA, Hernandez H, et al. Споделен молекулярен механизъм лежи в основата на синдрома на Легиус и неврофиброматоза-1 при човешките расопатии. Гени и развитие. 2012; 26 (13): 1421-1426. doi: 10.1101 / gad.190876.112

Здравословните проблеми само в един орган, като стомашна болка или диария, определено ви карат да се чувствате стресирани и неудобни. Какво ще стане, ако имате усложнения от два или повече проблема в органи или органи на тялото, като хора със синдром на Костело?

Какво е синдром на Костело?

Синдромът на Костело, известен също като фациокутанеоскелетен синдром (FCS), е рядко заболяване, което засяга едновременно множество системи или органи. Тъй като засяга много системи на тялото, страдащите от този синдром изпитват разстройства, които са доста сложни във физическото и психическото си състояние.

Какво причинява синдрома на Костело?

Причината за редкия синдром на Costello все още не е известна. Експертите обаче подозират, че има нещо общо с генетичните мутации.

През 2005 г. изследователи от Детска болница DuPont в Делауеър, САЩ, установиха, че около 82,5% от хората със синдром на Costello са имали мутации в гена HRAS.

Генът HRAS е генът, който е отговорен за производството на протеин, наречен H-Ras. Тази генна мутация кара клетките в тялото да продължават да растат и да се делят, дори ако тялото ви не говори за това. В резултат на това може да причини растежа на ракови тумори и неракови заболявания в организма.

Към днешна дата в медицинската литература по света са публикувани около 150 случая на синдром на Костело. Ето защо все още не е ясно колко често се появява този синдром или рисковите фактори, които могат да причинят този рядък синдром.

Какви са симптомите на синдрома на Костело?

Повечето признаци на синдрома на Костело не се появяват веднага след раждането на бебето. Нови симптоми се появяват, когато бебетата започват да растат и да се развиват през първите години от живота.

Типичните симптоми на синдрома на Костело включват:

• Теглото на бебето е трудно да се вдигне при раждането
• Къса поза на тялото
• Кожата се отпуска на шията, дланите, пръстите и краката
• Умствена изостаналост
• Преживява хиперкератоза, която представлява удебеляване на сухата кожа на ръцете, краката и ръцете
• Пръстната става е гъвкава, не е твърда
• Растеж на доброкачествени тумори на папилома около устата и ноздрите

В допълнение, хората със синдром на Костело също имат отличителни черти на лицето, включително:

• Уголемена глава (макрохепалия)
• Положение на ухото под нормалното положение
• Големи и дебели листа на ушите
• Страбизъм (кривогледство)
• Тънки устни
• Широк нос

Пациентите с този синдром също имат хипертрофична кардиомиопатия, която представлява разширено сърце, което отслабва сърдечния мускул. Анормалните сърдечни заболявания причиняват ненормални сърдечни удари (аритмии), вродени сърдечни дефекти, причинявайки доброкачествен или злокачествен тумор.

Може ли да се лекува синдром на Костело?

Синдромът на Костело може да бъде открит рано, като се търсят признаци и симптоми от момента на раждането на бебето. Лекарят ще измери теглото, височината и обиколката на главата на детето, за да открие този синдром от самото начало.

За да постави диагноза по-късно, лекарят ще проведе генетичен тест, за да види възможността за генни мутации в тялото на детето. Ако се открие мутация на ген на HRAS, детето е изложено на риск от развитие на синдром на Costello.

По принцип няма лечение или специфично лечение за преодоляване на този рядък синдром. Лекарството не е предназначено за лечение на състоянието, а само облекчава съществуващите симптоми и здравословни проблеми.

Например, сърдечен преглед е необходим за проверка на сърдечни дефекти или сърдечни дефекти при пациентите. Междувременно се провежда физикална и трудова терапия в подкрепа на растежа и развитието на по-късните пациенти от тяхната възраст.

Към днешна дата нито едно проучване не е доказало, че хората с този синдром ще бъдат краткотрайни. Тази възможност възниква само ако пациентът има животозастрашаващ сърдечен проблем, тумор или рак. Докато здравословното състояние на пациента остава здраво без рак, той може да живее и да живее толкова дълго, колкото другите нормални хора.

Синдром на Костело, рядко заболяване, което засяга едновременно множество органи