Моноклональные антитела к ФНО-α

Химические свойства

Вещество входит в список жизненно необходимых лекарственных препаратов. Средство состоит из химерных мышино-человеческих IgG1 моноклональных антител . Они имеют в своей структуре вариабельную область высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к фактору некроза опухоли и фрагменты молекулы человеческого IgGl . Инфликсимаб и Адалимумаб , Устекинумаб также относятся к группе биологических агентов, с помощью которых лечат псориаз .

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Лекарство обладает высокой степенью аффинитета к фактору некроза опухоли альфа . Также средство выступает в роли посредника воспалительного ответа и принимает участие в процессе формирования иммунной системы. Считается, что фактор ФНОа принимает активное участие в процессе развития воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Лекарство быстро связывается с обеими формами человеческого ФНОа и образует с ними устойчивое соединение, при этом наблюдается значительное снижение функциональной активности этого фактора.

Доказано, что Инфликсимаб снижает плазменные концентрации, угнетает процессы синтеза интерлейкинов 1, 8 и 6 , моноцитарного хемоаттрактантного белка 1, стромелизина, оксида азота, коллагеназ, прочих индукторов воспалительного процесса. Также средство понижает уровень ICAM−1 и E-селектина , который отражают степень активности эндотелия сосудов.

Вещество полностью выводится из организма в течение 6 месяцев.

Показания к применению

Средство назначают:

• в составе комбинированной терапии при в активной форме у взрослых (в сочетании с ) при неэффективности других препаратов и методов лечения;
• при болезни Крона в активной форме у взрослых, которая не поддается лечению кортикостероидами или иммунодепрессантами ;
• при у пациентов от 18 лет;
• для лечения болезни Крона в активной форме у детей от 6 до 17 лет, если другие методы лечения и препараты оказались недостаточно эффективными, вызвали аллергию;
• при язвенном колите у детей от 6 лет, если кортикостероиды, 6-меркаптопирун оказались неэффективными;
• для лечения , псориатического артрита ;
• при анкилозирующем спондилите.

Противопоказания

Лекарство противопоказано:

• пациентам с на действующее вещество или другие мышиные белки;
• кормящим грудью женщинам;
• при наличии сопутствующих заболеванию инфекционных процессов ( , сепсиса, оппортунистических инфекций, );
• детям до 6 лет при болезни Крона и язвенном колите ;
• в возрасте до 18 лет при прочих заболеваниях;
• при сердечной недостаточности средней и тяжелой степени;
• беременным женщинам.

Назначение вещества в дозировке 10 мг на кг веса может сопровождаться повышением смертности и ростом количества госпитализаций пациентов с сердечной недостаточностью.

Побочные действия

Во время лечения препаратами Инфликсимаба часто возникают:

• головные боли, усталость, тошнота, головокружение;
• , болезненные ощущения в эпигастральной области , ;
• болезненные ощущения в грудной клетке, приливы ;
• вирусные инфекции, грипп , инфекции ЛОР-органов , , ;
• , зуд, высыпания на коже, повышенная потливость, уртикарии , сухость кожного покрова.

Редко развиваются:

• психоз , нервозность, общее беспокойство;
• хейлит , нарушения в работе печени, дивертикулит , ;
• лейкопения , нейтропения , анемия , лимфаденопатия , лимфопения , тромбоцитопения , нейтропения ;
• обморочное состояние, снижение АД , повышение артериального давления , нарушения в кровообращении по периферии;
• отек легких , плеврит , бронхоспазм ;
• , различные инфекционные заболевания мочевыводящих путей;
• , поражение кожи грибками, ;
• ощущение сердцебиения, брадикардия , спазм сосудов, сердечная , отечность;
• , кератоконъюнктивит , бородавки, периорбитальный отек , эндофтальмит ;
• петехии , кровотечения из носа;
• рожистое воспаление , фурункулез , гиперкератоз ;
• изменения в пигментации кожи, облысение, буллезная сыпь ;
• , миалгия , абсцессы ;
• сепсис и болезненные ощущения в месте инъекции вещества.

Также во время проведения терапии средством могут развиться: , отеки лица, кистей и губ, артралгия , аллергический зуд.

Инфликсимаб, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лекарство назначают внутривенно .

Скорость внутривенной инфузии составляет не более 2 мл в минуту. Инфузия должна производиться не менее 2 часов, с помощью системы с апирогенным фильтром , который имеет низкую белковосвязывающую активность.

Разовая доза, как правило, составляет от 3 до 10 мг на кг веса пациента. Частота и продолжительность использования препарата зависит от схемы лечения и заболевания.

При и псориатическом артрите назначают по 7-10 мг средства на кг веса больного.

Передозировка

Нет данных о передозировке препаратом. Вероятность развития передозировки сведена к минимуму, так как лекарство обычно используют в условиях стационара под наблюдением медицинского персонала.

Доказано, что введение 20 мг лекарства на кг веса пациента не сопровождалось токсическими эффектами.

Взаимодействие

При сочетании лекарства с происходит повышение уровня Инфликсимаба в плазме крови, снижается интенсивность процесса образования антител к препарату.

Вещество нельзя сочетать с анакинрой .

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Ампулы с препаратом можно хранить при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия, не допускать замораживания. Избегать контакта лекарства с детьми.

Срок годности

Средство можно хранить в течение 3 лет.

Особые указания

Во время проведения терапии Инфликсимабом могут развиться аллергические реакции замедленного типа или острая аллергия.

Частота развития аллергических реакций замедленного типа выше у пациентов с болезнью Крона при повторном лечении, в течение нескольких часов после первичного.

Так как препарат полностью выводится из организма в течение полугода, то на протяжении этого промежутка времени пациент должен находится под наблюдением врача. Таким образом, удастся предотвратить развитие вторичных инфекций и сепсиса .

Если во время лечения препаратом возникли подозрения на , то терапию необходимо прекратить, пока диагноз не подтвердиться или не будет опровергнут.

Перед началом использования лекарства пациентов необходимо тщательно исследовать на наличие скрытого или активного туберкулеза .

Если во время проведения терапии у больного наблюдаются признаки : повышенная утомляемость, сыпь по телу, и боли в суставах, к ДНК , то лечения необходимо прекратить и принять соответствующие меры.

Особую осторожность следует соблюдать во время лечения Инфликсимабом пожилых лиц, пациентов с заболеваниями печени и почек, больных в возрасте до 17 лет.

При беременности и лактации

Лекарство может оказывать влияние на развитие плода, в частности его иммунной системы, поэтому его нельзя принимать беременным женщинам.

Во время проведения терапии необходимо использовать надежные способы контрацепции.

Еще до конца не изучено, выделяется ли вещество с грудным молоком. Поэтому во время лечения средством и еще 6 месяцев после прекращения терапии кормление грудью лучше прервать.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Инфликсимаба)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Синонимом данного вещества является лекарство . Инфликсимаб на данный момент не имеет других торговых наименований, зарегистрированных на территории СНГ.

Инфликсимаб МНН

Международное название: Инфликсимаб

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Химическое название:

4 - 3 - 2 - (трифторметил) - 10Н - фенотиазин - 10 - илпропил - 1 - пиперазинилэтанол (в виде капроата, деканоата или дигидрохлорида)

Характеристика:

Химерные мышино-человеческие IgG1 моноклональные антитела.

Фармакологическое действие:

Иммунодепрессивное средство, обладает высоким аффинитетом к ФНО-альфа, который представляет собой цитокин с широким биологическим действием; является посредником воспалительного ответа и участвует в модуляции иммунной системы. ФНО-альфа играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Препарат быстро связывается и образует устойчивое соединение с растворимой и трансмембранной формами человеческого ФНО-альфа, снижая тем самым функциональную активность последнего. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНО-альфа подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина-цитокина, использующего те же рецепторы, что и ФНО-альфа.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры (Cmax, объем распределения, AUC) - дозозависимы. Cmax после однократной в/в инфузии в дозе 5 мг/кг - 118 мкг/мл, объем распределения - 3 л. Конечный T1/2 - 9.5 дней. Выводится в течение 6 мес.

Показания:

Ревматоидный артрит (при неэффективности проведенной ранее терапии, в т.ч. метотрексатом). Болезнь Крона (тяжелое течение, в т.ч. с образованием свищей; при неэффективности стандартной терапии, включая ГКС и/или иммунодепрессанты).

Противопоказания:

Гиперчувствительность (в т.ч. на мышинные белки), абсцесс, сепсис, туберкулез, тяжелые инфекции.C осторожностью. Беременность, период лактации, возраст до 17 лет.

Режим дозирования:

В/в капельно, в течение 2 ч со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью. При ревматоидном артрите лечение проводят в комбинации с метотрексатом. Начальная разовая доза инфликсимаба - 3 мг/кг; через 2 и 6 нед вводят повторно в той же дозе, затем - каждые 8 нед (общее число введений - 5-6). При болезни Крона (тяжелое течение) - однократно 5 мк/кг. При болезни Крона с образованием свищей - разовая доза - 5 мг/кг, повторно вводят через 2 и 6 нед после первой инъекции. В случае рецидива заболевания препарат может быть снова назначен в течение 14 нед после введения последней дозы. Для приготовления инфузионного раствора содержимое флакона растворяют в 10 мл воды для инъекций и доводят общий объем до 250 мл 0.9% раствором NaCl. Полученный раствор должен быть бесцветным или светло-желтого цвета и опалесцирующим; в нем может присутствовать небольшое количество мелких полупрозрачных частиц (раствор, в котором присутствуют темные частицы или с измененным цветом, не применяется). В связи с отсутствием в препарате консерванта введение инфузионного раствора должно быть начато как можно скорее и не позже 3 ч после его приготовления. Неиспользованная часть инфузионного раствора дальнейшему применению не подлежит.

Побочные эффекты:

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния, депрессия, психоз, тревожность, амнезия, апатия, нервозность, сонливость. Со стороны ССС: "приливы" крови к коже лица, повышение или снижение АД, петехии, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушения периферического кровообращения, аритмия. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запоры, гастроэзофагеальный рефлюкс, хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит. Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит. Со стороны мочеполовой системы: вагинит. Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия. Со стороны органов кроветворения: анемия, лейкопения, лимфоаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, пневмония, одышка, синусит, носовое кровотечение, бронхоспазм, плеврит. Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератоконъюнктивит, эндофтальмит. Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: крапивница, повышенное потоотделение, сухость кожи, экзема, себорея, периорбитальный отек, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, алопеция, буллезная сыпь. Аллергические реакции (замедленного типа): миалгия и/или артралгия с лихорадкой, крапивница, зуд, отек лица, губ, кистей, дисфагия, головная боль. Прочие: образование аутоантител, волчаночный синдром, чрезмерная утомляемость, боль в груди, отек, инфузионный синдром; вирусные инфекции (грипп, герпес), абсцесс, сепсис, бактериальные и грибковые инфекции (рожа, бородавки, фурункулез, онихомикоз, флегмона).

Особые указания:

Повторное применение препарата через 2-4 года после введения последней дозы у большинства пациентов сопровождается развитием аллергических реакций замедленного типа. Риск развития этих реакций в интервале 15 нед-2 года неизвестен. Поэтому проведение повторного лечения с интервалом более 15 нед не рекомендуется. Инфузионные реакции могут развиваться в течение 2 ч после введения; обычно наступают после первой или второй инфузии и могут быть связаны со скоростью введения. При развитии инфузионных реакций скорость введения препарата уменьшают вплоть до прерывания инфузии, которую возобновляют с меньшей скоростью и только после исчезновения признаков реакции. Слабые и транзиторные проявления не требуют лекарственной терапии или прерывания инфузии, тогда как реакции средней тяжести и тяжелые требуют симптоматического лечения и прерывания инфузии. Оборудование и ЛС для экстренного лечения (ГКС, эпинефрин, парацетамол, антигистаминные ЛС) должны быть готовы для немедленного применения. Для предотвращения подобных реакций больному перед началом инфузии рекомендуется введение антигистаминных ЛС и парацетамола. Больные с отсутствием толерантности к метотрексату или к др. нестероидным иммунодепрессантам (в т.ч. азатиоприну, 6-меркаптопурину) и прервавшие их прием до или в течение применения инфликсимаба более подвержены риску образования антител. Инфликсимаб может снижать иммунный ответ и предрасполагать больного к развитию оппортунистических инфекций вследствие угнетения ФНОа. Поэтому больные с манифестными инфекциями и абсцессами должны быть излечены до начала терапии. Лечение следует прекратить в случае развития у больного тяжелой инфекции или сепсиса. Поскольку выведение инфликсимаба происходит в течение 6 мес, больной в течение этого периода должен находиться под наблюдением врача. Относительный дефицит ФНОа, вызванный анти-ФНО терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса у генетически предрасположенных больных. При развитии волчаночного синдрома и определении антител к ДНК лечение должно быть прекращено. До начала лечения больного следует обследовать на предмет выявления туберкулезного процесса (активного или латентного). Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, проведение скрининг-тестов (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). Необходимо учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммунодепрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба. При выявлении латентного туберкулеза следует принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, и сопоставить пользу и риск перед принятием решения о назначении инфликсимаба. Женщины репродуктивного возраста в период терапии и в течение 6 мес после прекращения лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Препарат может оказывать влияние на имунный статус плода. Грудное вскармливание разрешается не ранее чем через 6 мес после окончания лечения. Специальные исследования по применению инфликсимаба у пожилых, а также у лиц с заболеваниями печени и почек не проводились. Имеется ограниченный опыт, свидетельствующий о безопасности лечения больных, подвергшихся артропластике.

Приведённый выше список обновляется не реже, чем раз в 6 часов (был обновлён 30.03.2020 в 01:40 - время московское). Цены и наличие препаратов уточняйте через поиск (строка поиска расположена сверху), а также по телефонам аптек перед посещением аптеки. Информация, содержащаяся на сайте, не может быть использована в качестве рекомендаций по самолечению. Перед применением лекарственных средств обязательно проконсультируйтесь у врача.

Инфликсимаб является лекарственным препаратом из группы иммунодепрессантов, который способствует оказанию иммуносупрессивного воздействия. Данное вещество является гибридным мышино-человеческим моноклональным антителом, которое взаимодействует и связывает факторы некроза опухоли а.

Форма выпуска, состав: Инфликсимаб является действующим веществом препаратов Ремикейд, Фламмэгис, которые выпускаются в форме лиофилизата для приготовления раствора для инфузий. Количественное содержание компонента – 100 мг.

Фармакологическое действие

Основное фармакологическое действие Инфликсимаба при лечении ревматоидного артрита связано с его способностью угнетать выработку медиаторов воспаления. Данные вещества не только провоцируют развитие воспалительного процесса, но и способствуют разрушению тканей при ревматоидном артрите. Инфликсимаб также подавляет цитокины воспаления в области синовальных тканей, способствует деактивации сосудистого эндотелия и предотвращению прогрессирования синовальной гиперплазии.

На фоне терапии Инфликсимабом нормализуются определенные элементы иммунной системы – регуляторные клетки. Многочисленные морфологические исследования отмечают, что использование вещества в ходе лечения болезни Бехтерева способствует уменьшению толщины синовальной оболочки, а также снижению числа воспалительных элементов.

При лечении псориаза и псориатического артрита Инфликсимаб позволяет снизить эпидермальное воспаление, способствует снижению Т-клеток и сосудов в области кожных покровов, пораженных псориазом и синовальных оболочках.

Препарат используют при болезни Крона: результаты эндоскопических исследований, указывают, что на фоне терапии веществом Инфликсимаб происходит ускорение заживления слизистых оболочек кишечника.

Продолжительность среднего периода полувыведения варьируется от 8,5 до 9 дней. Выявление инфликсимаба в плазме крови может осуществляться спустя 2 месяца после однократного использования препарата.

Показания

Широкий спектр действия позволяет использовать данный компонент в разных отраслях медицины, в том числе, в ходе терапии суставных патологий:

Другими показаниями к применению Инфликсимаба в ходе терапии взрослых пациентов являются:

• язвенная болезнь Крона;
• активная средне-тяжелая и тяжелая форма язвенного Колита;
• бляшковидный псориаз – тяжелой и средне-тяжелой формы, которые не получает ответ на стандартные схемы терапии, либо при наличии противопоказаний к применению стандартных противопсориатических медикаментов.

Противопоказания

Противопоказаниями к использованию Инфликсимаба являются:

• непереносимость данного компонента и веществ на основе мышиных белков;
• тяжелые формы инфекционных патологий, в том числе, наличие сепсиса и туберкулеза (перед началом применения препарата в обязательном порядке следует исключить туберкулез);
• наличие оппортунистических инфекций, абсцессов;
• средне-тяжелая и тяжелая форма сердечной недостаточности;
• препарат не используют при терапии болезни Крона для пациентов младше 6 лет;
• период беременности — на протяжении терапии Инфликсимабом и полугода после прекращения его использования не рекомендовано планировать беременность;
• неизвестно, происходит ли выделение Инфликсимаба вместе с грудным молоком, поэтому на время лактации от использования средства также следует воздерживаться.

Препарат не используют при наличии в анамнезе онкологических патологий, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, скрытых инфекций (включая хронический вирусный гепатит).

Особой осторожности требует использование Инфликсимаба при терапии пациентов, в анамнезе которых есть хроническая обструктивная болезнь легких, легкая форма сердечной недостаточности, гепатит В, нарушения со стороны кровообразования.

Также требуется соблюдение осторожности при необходимости оперирования пациентов, получающих терапию Инфликсимабом.

Способ применения

Использование препарата может осуществляться по назначению и под наблюдением врача. Средство предназначено для внутривенного вливания. В процессе проведения процедуры необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

Точную дозировку, кратность и продолжительность применения средства определяют, учитывая вес и возраст пациента, а также показания к применению и сопутствующее лечение.

Побочные реакции

На фоне терапии Инфликсимабом возможно развитие аллергических проявлений, лихорадки, побочных реакций со стороны органов пищеварения и центральной нервной системы. Пациентам следует понимать, что использование Инфликсимаба способствует снижению иммунитета, что может проявиться в виде присоединения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции. Может развиться миалгия, артралгия, инфузионный синдром.

Наиболее часто сообщалось о развитии таких реакций:

Возможны аллергические реакции: сыпь, сухость кожных покровов, повышенное потоотделение, возникновение гнойных высыпаний, бородавок, гиперпигментации, гиперкератоза.

Менее часто встречается развитие:

• депрессивных расстройств, психозов, сонливости, повышенной нервозности;
• отека легких, бронхоспазмов;
• повышения артериального давления, обмороков, брадикардии, сердцебиения, отеков, спазмов сосудов;
• инфицирования органов мочевыделительной системы;
• анемии, лимфоцитоза, лимфаденопатии;
• дисфункции желчного пузыря и печени;
• конъюнктивита, эндофтальмита, кератоконъюнктивита;
• гематом, геморрагической сыпи, носовых кровотечений.

О развитии указанных или каких-либо других нежелательных побочных реакций следует незамедлительно сообщать врачу.

О случаях острой, токсической передозировки не сообщалось. В данном случае может потребоваться наблюдение за состоянием здоровья пациента и проведение симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

При сочетании с Метотрексатом у пациентов, в анамнезе которых есть болезнь Крона и ревматоидный артрит возможно увеличение концентрации Инфликсимаба.

Одновременное использование Инфликсимаба, Абатацепта и Анакинры противопоказано.

Готовый раствор Инфликсимаба не подлежит смешиванию с другими лекарственными средствами (за исключением препаратов, предназначенных для приготовления раствора).

На фоне терапии Инфликсимабом стоит воздерживаться от проведения вакцинаций с применением живых вакцин.

На время лечения Инфликсимабом следует воздерживаться от управления транспортными средствами и выполнения работ, которые требуют повышенной концентрации внимания.

Хранение препарата должно осуществляться в темном месте, вдали от попадания солнечного света и детей. Необходимо соблюдать рекомендованный температурный режим: от 2 до 8 градусов. Порошок нельзя замораживать.

Стабильность готового раствора сохраняется на протяжении 24 часов. Однако, препарат лучше использовать незамедлительно, сразу после приготовления.

Аналоги, стоимость

Инфликсимаб является действующим компонентом таких лекарственных препаратов:

При необходимости подбора лекарственного средства, в состав которого входит инфликсимаб, рекомендовано предварительно проконсультироваться с врачом.

МНН: Инфликсимаб

Производитель: Силаг АГ

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Infliximab

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№019692

Период регистрации: 27.10.2017 - 27.10.2022

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)

Предельная цена закупа в РК: 189 639.77 KZT

Инструкция

Торговое название

Ремикейдâ

Международное непатентованное название

Инфликсимаб

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения 100 мг.

Состав

Один флакон содержит

активное вещество - инфликсимаб 100 мг,

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфат, натрия гидрофосфат, сахароза, полисорбат 80.

Описание

Лиофилизированная масса в виде таблетки белого цвета без расплавлений и механических включений.

Восстановленный раствор: слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухолей альфа (ТNF- alfa). Инфликсимаб.

Код АТХ L04АВ02

Фармакологические свойства.

Фармакокинетика Однократные внутривенные инфузии инфликсимаба в дозах 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг приводили к дозозависимому повышению максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) и площади под кривой концентрация - время (AUC).

Объем распределения в равновесном состоянии (медиана Vd от 3,0 до 4,1 литра) не зависел от введенной дозы, указывая на преимущественное распределение инфликсимаба в сосудистом русле. Временной зависимости фармакокинетики не наблюдалось. Из-за невозможности проследить путь инфликсимаба (т.к. это IgG), пути выведения лекарственного средства неизвестны. Неизмененный инфликсимаб не обнаружен в моче. Никаких значимых различий клиренса или объема распределения, связанных с возрастом или весом пациентов с ревматоидным артритом выявлено не было. Фармакокинетических исследований инфликсимаба с участием пожилых пациентов проведено не было, как и исследований с участием пациентов с заболеваниями печени или почек.

При введении однократных доз 3, 5 или 10 мг/кг медианные показатели Cmax составляли 77, 118 и 277 мкг/мл, соответственно. Медиана конечного периода полураспада при этих дозах варьировала от 8 до 9,5 дней. У большинства пациентов инфликсимаб определялся в сыворотке крови, по меньшей мере, на протяжении 8 недель после введения рекомендуемой однократной дозы 5 мг/кг для пациентов с болезнью Крона и при введении поддерживающей дозы 3 мг/кг в режиме каждые 8 недель для пациентов с ревматоидным артритом.

Повторное применение инфликсимаба (пациентами с фистулообразующей формой болезни Крона в дозе 5 мг/кг на 0, 2 и 6 неделях, пациентам с ревматоидным артритом в дозах 3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недель) сопровождалось незначительным накоплением инфликсимаба в сыворотке крови после второй дозы. В дальнейшем клинически значимого накопления препарата не наблюдалось. У большинства пациентов с фистулообразующей формой болезни Крона инфликсимаб определялся в сыворотке крови в течение 12 недель (диапазон от 4 до 28 недель) после начала терапии.

Пациенты детского возраста

Результаты популяционного фармакокинетического анализа по данным, полученным у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (n*=60), болезнью Крона (n=112), ювенильным ревматоидным артритом (n=117) и болезнью Кавасаки (n=16) в возрастном диапазоне от 2 месяцев до 17 лет, продемонстрировали нелинейную зависимость уровня воздействия инфликсимаба от массы тела.

После применения препарата Ремикейдâ в дозе 5 мг/кг по схеме каждые 8 недель прогностическое медианное равновесное воздействие инфликсимаба (площадь под кривой «концентрация в плазме - время» в равновесном состоянии AUCss) у детей в возрасте от 6 до 17 лет оказалось приблизительно на 20% ниже, чем прогностическое медианное равновесное воздействие препарата у взрослых. Прогностическое медианное значение AUCss у детей в возрасте 2 лет - < 6 лет было примерно на 40% меньше, чем у взрослых, хотя число обследованных пациентов было ограниченным.

*n- количество обследованных пациентов

Фармакодинамика

Механизм действия

Инфликсимаб, активное вещество препарата Ремикейдâ - это химерное мышино-человеческое моноклональное антитело класса IgG1, получаемое из гибридомы мышей с помощью технологии рекомбинантных ДНК, которое с высокой степенью сродства связывается как с растворимыми, так и с трансмембранными формами фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), но не с лимфотоксином α (ФНО-β).

Согласно многочисленным биопробам in vitro , инфликсимаб ингибирует функциональную активность ФНО-α. Инфликсимаб предотвращал развитие заболевания у трансгенных мышей, у которых в результате конститутивной экспрессии ФНО-α человека развивался полиартрит, а при введении препарата после начала заболевания, способствовал заживлению эрозированных поверхностей суставов. В условиях in vivo инфликсимаб быстро образует устойчивые комплексы с ФНО-α человека, что приводит к снижению биоактивности ФНО-α.

У пациентов с ревматоидным артритом выявлена повышенная концентрация ФНО-α в суставах, коррелирующая с повышением активности заболевания. Лечение пациентов с ревматоидным артритом препаратом Ремикейд® приводило к снижению инфильтрации воспалительными клетками очагов воспаления в суставах, а также к уменьшению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и повреждение тканей. После лечения препаратом Ремикейд® у пациентов определялось снижение уровня сывороточного интерлейкина 6 (ИЛ-6) и C-реактивного белка (СРБ), а также повышение уровня гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом и сниженным гемоглобином, в сравнении с исходным. Митогенная стимуляция in vitro не приводила к значимому снижению числа периферических лимфоцитов крови или соответствующих пролиферативных ответов, по сравнению с интактными клетками пациентов. Лечение препаратом Ремикейд® пациентов с псориазом приводило к снижению воспаления эпидермиса и нормализации дифференциации кератиноцитов в псориатических бляшках. Краткосрочное лечение препаратом Ремикейдâ пациентов с псориатическим артритом приводило к снижению числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальных оболочках и псориатически измененной коже.

У взрослых пациентов с ревматоидным артритом с активной фазой заболевания и неполным ответом на болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), включая метотрексат, а также у взрослых пациентов с тяжелым прогрессирующим заболеванием в активной фазе, ранее не леченных метотрексатом или другими БМАРП было продемонстрировано снижение скорости прогрессирования поражения суставов на рентгенограммах.

Лечение препаратом Ремикейдâ приводит к улучшению функционального статуса у пациентов с псориатическим артритом, а также к снижению скорости прогрессирования поражения периферических суставов, выявляемому по рентгенограммам, у пациентов с симметричным полисуставным поражением.

При гистологической оценке биоптатов ободочной кишки, полученных до и через 4 недели после введения препарата Ремикейд®, было выявлено существенное снижение уровня ФНО-α. Лечение препаратом Ремикейд® пациентов с болезнью Крона также приводило к заметному снижению часто повышенного сывороточного маркера воспаления - СРБ. Общее число периферических лейкоцитов после лечения препаратом Ремикейд® изменялось лишь минимально, хотя изменения уровня лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов были в пределах нормальных значений. Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) у получавших Ремикейдâ пациентов, свидетельствовали о неизмененной способности к пролиферативному ответу на раздражители, по сравнению с не получавшими лечение пациентами, и при последующем лечении препаратом Ремикейдâсущественных изменений в продукции цитокинов стимулированными МКПК не наблюдалось. При изучении мононуклеаров собственной пластинки, выделенных из биоптатов слизистой кишечника после лечения препаратом Ремикейдâ, было выявлено снижение числа клеток, сохраняющих способность к экспрессии ФНО-α и интерферона-γ. Как было показано в дополнительных гистологических исследованиях, лечение препаратом Ремикейдâ приводило к снижению инфильтрации воспалительными клетками пораженных зон кишечника и уменьшению маркеров воспаления в этих зонах. При эндоскопических исследованиях слизистой кишечника были получены доказательства заживления слизистой на фоне лечения препаратом Ремикейдâ.

Показания к применению

Взрослые

Ревматоидный артрит в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов с активной фазой заболевания и неполным ответом на болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), включая метотрексат, а также у взрослых пациентов с тяжелым прогрессирующим заболеванием в активной фазе, ранее не леченных метотрексатом или другими БМАРП (при применении Ремикейдаâ у пациентов рентгенологически продемонстрировано снижение прогрессирования структурных поражений суставов)

Болезнь Крона средней и тяжелой степени в активной фазе у взрослых пациентов с неполным ответом на терапию кортикостероидами и/или иммунодепрессантами, либо с непереносимостью такой терапии или медицинскими противопоказаниями к ее проведению.

Фистулообразующая форма болезни Крона в активной фазе у взрослых пациентов с неполным ответом на традиционную терапию (включая антибиотики, дренирование и иммунодепрессанты)

- язвенный колит средней и тяжелой степени в активной фазе у взрослых пациентов с неполным ответом на традиционные методы лечения, включая кортикостероиды и 6-меркаптопурин или азатиоприн, либо с непереносимостью этих методов или медицинскими противопоказаниями к их проведению

- анкилозирующий спондилоартрит тяжелой степени в активной фазе у взрослых с неполным ответом на традиционную терапию

- прогрессирующий псориатический артрит в активной фазе у взрослых с неполным ответом на предыдущую терапию БМАРП в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии у пациентов с непереносимостью к метотрексату или с противопоказаниями к его применению (Ремикейдâ улучшает физическое состояние пациентов с псориатическим артритом, снижает прогрессирование структурных поражений периферических суставов у пациентов с полиартикулярным, симметричным подтипом заболевания, что доказано рентгенологически)

Бляшечный псориаз средней и тяжелой степени тяжести у взрослых с неполным ответом на другие виды системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ПУВА, их непереносимостью или противопоказаниями к их применению (смотрите раздел «Фармакоди-намика» ).

Дети

Болезнь Крона тяжелой степени в активной фазе у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, не отвечающих на традиционную терапию, включая кортикостероиды, иммуномодуляторы и первичную нутритивную терапию, либо с непереносимостью этих методов или противопоказаниями к их применению (Ремикейдâ изучался только в комбинации с традиционными иммунодепрессантами)

Тяжелый активный язвенный колит у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с неполным ответом на традиционную терапию, включая кортикостероиды и 6-меркаптопурин или азатиоприн, или с непереносимостью или медицинскими противопоказаниями для применения подобных препаратов

Способ применения и дозы

Индукционная терапия

Лечение препаратом Ремикейдâ может назначить только квалифицированный врач, имеющий достаточный опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или псориаза. Ремикейдâ должен вводиться внутривенно. Инфузии препарата могут проводиться только квалифицированными медицинскими сотрудниками, знакомыми с возможными осложнениями при внутривенном введении препарата. Проходящим лечение пациентам необходимо выдать аннотацию к лекарству и особую идентификационную карточку пациента. На время лечения препаратом Ремикейдâ следует скорректировать сопутствующую терапию, например, кортикостероидами и иммунодепрессантами.

Режим дозирования

Взрослые (≥ 18 лет)

Ревматоидный артрит

Внутривенная инфузия в дозе 3 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 3 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель.

Ремикейдâ должен назначаться в комбинации с метотрексатом.

Согласно доступным наблюдениям, клинический ответ обычно развивается в течение 12 недель после начала лечения. В случае неполного ответа на лечение или его потерю по завершении упомянутого периода можно рассмотреть вариант поэтапного повышения дозы, примерно по 1,5 мг/кг, максимум до 7,5 мг/кг каждые 8 недель. Возможен и вариант назначения препарата по 3,5 мг/кг каждые 4 недели. При достижении адекватного ответа следует продолжать лечение в выбранной дозе и с выбранной частотой. Следует тщательно рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, не достигающих терапевтического эффекта в первые 12 недель лечения или после корректировки дозы.

Средняя и тяжелая степень болезни Крона в активной фазе

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительная инфузия в дозе 5 мг/кг через 2 недели. В случае отсутствия ответа после 2 доз лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено. Доступные данные не поддерживают продолжение лечения препаратом Ремикейдâ у пациентов, не достигающих ответа в течение 6 недель после первой инфузии.

Поддерживающая терапия: дополнительная инфузия в дозе 5 мг/кг через 6 недель после первоначальной дозы, затем каждые 8 недель или

Повторное применение препарата: инфузия в дозе 5 мг/кг при возобновлении симптоматики (смотрите пункт «Повторное применение препарата» ниже и раздел «Особые указания»).

Хотя сравнительных данных недостаточно, доступные ограниченные данные для пациентов, изначально ответивших на дозу 5 мг/кг, но утративших этот ответ, указывают на возможность его восстановления при повышении дозы (смотрите раздел «Фармакодинамика»). С особой осторожностью следует подходить к рассмотрению вопроса о продолжении терапии у пациентов, не достигающих терапевтической пользы после корректировки дозы.

Фистульная форма болезни Крона в активной фазе

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии. При отсутствии ответа после 3 доз, лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Варианты продолжения терапии у отвечающих на лечение пациентов:

Поддерживающая терапия: дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель или

Повторное применение препарата: инфузия в дозе 5 мг/кг при возобновлении симптоматики, затем инфузии в дозе 5 мг/кг каждые 8 недель (смотрите пункт «Повторное применение препарата» ниже и раздел «Особые указания»).

Хотя сравнительных данных недостаточно, доступные ограниченные данные для пациентов, изначально ответивших на дозу 5 мг/кг, но утративших этот ответ, указывают на возможность его восстановления при повышении дозы (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Следует тщательно рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, не достигающих терапевтического эффекта после корректировки дозы.

Опыт возобновления терапии после рецидива симптоматики у пациентов с болезнью Крона ограничен, а данные сравнительной оценки соотношения польза/риск альтернативных стратегий продолжения терапии недостаточные.

Язвенный колит

Согласно доступным данным, клинический ответ обычно развивается в течение 14 недель после начала лечения, то есть, после введения трех доз. Следует тщательно рассмотреть целесообразность продолжения терапии у пациентов, не достигающих терапевтического эффекта в этот период времени.

Анкилозирующий спондилоартрит

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 6-8 недель. Если ответ не развивается до 6-ой недели (то есть, после введения 2 доз), лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Псориатический артрит

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель.

Псориаз

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель. Если ответ не развивается до 14-ой недели (то есть, после введения 4 доз), лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Повторное применение препарата (реиндукционная терапия) пациентам с болезнью Крона и ревматоидным артритом

В случае рецидива симптоматики можно повторно ввести Ремикейдâ в течение 16 недель после последней инфузии. В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности замедленного типа были редкими и происходили после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ менее 1 года (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»). Данные о безопасности и эффективности повторного введения препарата после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ более 16 недель отсутствуют. Это касается пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Повторное применение препарата пациентам с язвенным колитом

Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза в 8 недель, не установлена (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

Повторное применение препарата пациентам с анкилозирующим спондилоартритом

Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза каждые 6-8 недель, не установлена (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

Повторное применение препарата пациентам с псориатическим артритом

Безопасность и эффективность повторного введения препарата в режиме, отличном от одного раза каждые 8 недель, не установлена (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»).

Повторное применение препарата пациентам с псориазом

Имеющийся ограниченный опыт введения однократной дозы препарата Ремикейдâ пациентам с псориазом, не получавшим препарат больше 20 недель, говорит о снижении эффективности лечения и повышение частоты развития инфузионных реакций легкой и средней степени тяжести, по сравнению с исходным индукционным режимом (смотрите раздел «Фармакодинамика»).

Ограниченный опыт возобновления лечения в реиндукционном режиме после внезапного обострения заболевания свидетельствует о повышении частоты инфузионных реакций, включая серьезные, по сравнению с 8-недельной поддерживающей терапией (смотрите раздел «Побочные действия»).

Повторное применение препарата при различных показаниях

В случае если поддерживающая терапия была прервана и возникает необходимость возобновить лечение, использование реиндукционного режима не рекомендовано (смотрите раздел «Побочные действия»). В этих случаях рекомендуется ввести однократную дозу препарата Ремикейдâ и перейти к поддерживающей терапии, которая описана выше.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Специальных исследований препарата Ремикейдâ с участием пожилых пациентов не проводилось. В клинических исследованиях отсутствовали значимые возрастные различия клиренса или объема распределения лекарственного препарата. У пожилых пациентов корректировка дозы не требуется (смотрите раздел «Фармакокинетика»). Более подробная информация о безопасности препарата Ремикейдâ у пожилых пациентов приведена в разделах «Особые указания» и «Побочные действия».

Пациенты детского возраста

Болезнь Крона (у детей в возрасте от 6 до 17 лет)

Внутривенная инфузия в дозе 5 мг/кг и дополнительные инфузии в дозе 5 мг/кг на 2 и 6 неделях после первой инфузии, затем каждые 8 недель. Доступные данные не поддерживают продолжение лечения препаратом Ремикейдâ у детей и подростков, не отвечающих на лечение в течение первых 10 недель (смотрите раздел «Фармакодинамика»). Для поддержания клинического эффекта некоторым пациентам требуется короткий перерыв между введением препарата, а другим - наоборот, более продолжительный междозовый интервал. У пациентов, у которых интервал между инфузиями сокращен до менее 8 недель, может быть увеличен риск развития побочных действий. Следует тщательно оценить необходимость продолжения лечения при отсутствии дополнительного эффекта от лечения при изменений интервала дозирования.

Язвенный колит (у детей в возрасте от 6 до 17 лет)

5 мг/кг в виде внутривенной инфузии с последующим дополнительным введением в дозе 5 мг/кг в виде инфузии через 2 и 6 недель после первой инфузии, затем каждые 8 недель. Имеющиеся данные не подтверждают целесообразность дополнительного применения препарата Ремикейдâ у детей, у которых не наблюдается ответа на терапию в течение первых 8 недель применения препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность препарата Ремикейдâ у детей с болезнью Крона в возрасте младше 6 лет не изучались. Полученные к настоящему моменту фармакокинетические данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата у детей в возрасте до 6 лет не представляется возможным.

Псориаз

Безопасность и эффективность применения препарат Ремикейдâ у детей и подростков с псориазом в возрасте до 18 лет к настоящему времени не установлена. Полученные к настоящему моменту данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата не представляется возможным. Ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилоартрит

Безопасность и эффективность применения препарат Ремикейдâ у детей и подростков с ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилоартритом в возрасте до 18 лет к настоящему времени не установлена. Полученные к настоящему моменту данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата не представляется возможным.

Ювенильный ревматоидный артрит

Безопасность и эффективность применения препарат Ремикейдâ у детей и подростков с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 18 лет к настоящему времени не установлена. Полученные к настоящему моменту данные представлены в разделах «Побочные действия» и «Фармакокинетика», но составить рекомендации по оптимальной схеме применения препарата не представляется возможным.

Пациенты с нарушениями функции почек и/или печени

В этих группах пациентов Ремикейдâ не изучался. Рекомендации по дозировке отсутствуют (смотрите раздел «Фармакокинетика»).

Способ введения

Ремикейдâ должен вводиться внутривенно в течение 2 часов. В течение минимум 1-2 часов после инфузии пациенты должны наблюдаться на острые инфузионные реакции. Рядом должны находиться средства для их устранения, в том числе адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды и воздуховод. Иногда проводится премедикация, которая может включать антигистаминные препараты, гидрокортизон и/или парацетамол, а для снижения риска инфузионных реакций, особенно если они уже развивались раньше, проводится более медленная инфузия (смотрите раздел «Особые указания»).

Снижение времени инфузии при различных показаниях у взрослых

У тщательно отобранных взрослых пациентов, нормально перенесших как минимум 3 первые 2-часовые инфузии препарата Ремикейдâ (индукционная фаза) и получающих поддерживающую терапию, можно рассмотреть вопрос о сокращении продолжительности следующих инфузий до не менее 1 часа. Если сокращение времени инфузии повлечет за собой инфузионные реакции, в последующем скорость введения препарата следует снизить. Сокращение продолжительности инфузии препарата в дозах > 6 мг/кг не изучалось (смотрите раздел «Побочные действия»).

Инструкции по приготовлению и введению препарата приведены в следующем разделе «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации».

Особые меры предосторожности при обращении и утилизации

Рассчитайте необходимую дозу и число флаконов. Один флакон препарата Ремикейдâ содержит 100 мг инфликсимаба. Вычислите необходимый общий объем восстановленного раствора препарата Ремикейдâ.

В асептических условиях добавьте в каждый из флаконов по 10 мл воды для инъекций с помощью шприца с иглой №21 или меньшего калибра (≤ 0,8 мм) с целью восстановления его содержимого. Снимите съемный колпачок, протрите верхнюю часть флакона ватой, пропитанной 70%-ным спиртом. Вставьте иглу шприца во флакон через середину резиновой пробки и направьте струю воды для инъекций по стеклянной стенке флакона. Вращая флакон, аккуратно перемешайте раствор для растворения лиофилизированного порошка. Следует избегать продолжительных и интенсивных манипуляций. НЕ ВЗБАЛТЫВАЙТЕ СОДЕРЖИМОЕ ФЛАКОНА! При разведении возможно вспенивание раствора. Позвольте восстановленному раствору постоять 5 минут. Проверьте, чтобы раствор был от бесцветного до светло-желтого цвета и опалесцировал. В растворе могут образовываться мелкодисперсные полупрозрачные частицы, так как инфликсимаб является белком. Не используйте раствор, если он содержит непрозрачные частицы, имеет необычный цвет или какие-либо инородные включения.

Доведите общий объем восстановленного раствора препарата Ремикейдâ до 250 мл, добавляя 0,9% раствор натрия хлорид для инфузий. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешка, который содержит 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, извлекают объем равный объему восстановленного раствора препарат Ремикейдâ. Медленно добавьте весь объем восстановленного раствора препарата Ремикейдâ в 250-мл инфузионный флакон или инфузионный мешок. Аккуратно размешайте. Не разбавлять восстановленный раствор препарата Ремикейдâ другими растворителями.

Вводите раствор для внутривенного введения в течение рекомендованного времени (смотрите раздел «Способ применения и дозы»). Для процедуры подходят инфузионные системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром с низким уровнем связывания белка (с размером пор не более 1,2 микрометра). Так как продукт не содержит консервантов, раствор для инфузий должен быть введен в течение 3 часов с момента восстановления и разбавления. Если этапы восстановления и разведения проводятся в асептических условиях, раствор для инфузий Ремикейдâ должен быть использован в течение 24 часов хранения при 2-8ºС. Неиспользованный раствор не пригоден для повторного применения.

Исследований физико-биохимической совместимости для оценки возможности одновременного назначения препарата Ремикейдâ с другими препаратами не проводилось. Ремикейдâ нельзя вводить одновременно с другими препаратами по одному внутривенному катетеру.

Неиспользованный продукт и отходные материалы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Самыми частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) в клинических исследованиях препарата Ремикейдâ являлись инфекции верхних дыхательных путей, о которых сообщалось у 25,3% пациентов из группы лечения препаратом Ремикейдâ по сравнению с 16,5% пациентов из контрольной группы. Самыми серьезными НЛР, связанными с лечением ингибиторами ФНО-α, о которых сообщалось для препарата Ремикейдâ, являются рецидив хронического вирусного гепатита В (HBV), застойная сердечная недостаточность, серьезные инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), сывороточная болезнь (реакции гиперчувствительности замедленного типа), гематологические реакции, системная красная волчанка/волчаночноподобный синдром, демиелинизирующие заболевания, гепатобилиарные нарушения, лимфома, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (HSTCL), лейкемия, карцинома Меркеля, меланома, злокачественные опухоли у детей, саркоидоз/саркоидоподобная реакция, кишечные или перианальные свищи (связанные с болезнью Крона) и серьезные инфузионные реакции (смотрите раздел «Особые указания»).

Нежелательные лекарственные реакции, выявленные во время клинических исследований, а также нежелательные реакции постмаркетингового периода, в том числе со смертельным исходом, внутри системно-органных классов перечислены по частоте в соответствии со следующими категориями: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редкие (< 1/10 000); неизвестной частоты (нельзя определить на основании доступных данных). В каждой из категорий частоты нежелательные эффекты перечислены в порядке уменьшения серьезности.

Очень часто (≥1/10)

Вирусные инфекции (грипп, герпесвирусные инфекции)

Головная боль

Инфекции верхних дыхательных путей, синусит

Боль в животе, тошнота

Инфузионные реакции, боль

Часто (≥1/100, <1/10)

Бактериальные инфекции (сепсис, флегмона, абсцесс)

Нейтропения, лейкопения, анемия, лимфаденопатия

Аллергический респираторный синдром

Депрессия, бессонница

Вертиго, головокружение, гипестезия, парестезия

Конъюнктивит

Тахикардия, сердцебиение

Гипотензия, гипертензия, экхимозы, приливы, гиперемия

Инфекции нижних дыхательных путей (например, бронхит, пневмония), одышка, носовое кровотечение

Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор

Нарушение функции печени, повышение активностей трансаминаз

Впервые выявленный псориаз или ухудшение имеющегося псориаза, включая пустулезный псориаз (с преимущественным поражением ладоней и стоп), крапивница, сыпь, зуд, гипергидроз, сухость кожи, грибковый дерматит, экзема, алопеция

Артралгия, миалгия, боль в спине

Инфекции мочевых путей

Боль в груди, утомляемость, лихорадка, озноб, отек, реакции в месте инъекции

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

Туберкулез, грибковые инфекции (кандидоз)

Тромбоцитопения, лимфопения, лимфоцитоз

Анафилактические реакции, волчаночноподобный синдром, сывороточная болезнь или сывороточноподобная реакция

Амнезия, ажитация, спутанность сознания, сонливость, нервозность

Эпилептиформные припадки, невропатия

Кератит, периорбитальный отек, ячмень

Сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение течения имеющейся), аритмия, обморок, брадикардия

Периферическая ишемия, тромбофлебит, гематома

Отек легких, бронхоспазм, плеврит, плевральный выпот

Перфорация кишечника, стеноз кишечника, дивертикулит, панкреатит, хейлит

Гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, холецистит

Буллезная сыпь, онихомикоз, себорея, розацеа, кожные папилломы, гиперкератоз, аномальная пигментация кожи

Пиелонефрит

Вагинит

Длительное заживление

Положительный тест на аутоантитела

Редко (≥1/10000, <1/1000)

Лимфома, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, лейкоз, меланома, рак шейки матки

Агранулоцитоз (в том числе у младенцев, подвергшихся инфликсимабу в утробе матери), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопени-ческая пурпура

Анафилактический шок, васкулит, саркоидо-подобная реакция

Поперечный миелит, демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (заболевания по типу рассеянного склероза и оптический неврит), демиелинизирующие заболевания периферической нервной системы (такие как синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизи-рующая полинейропатия и мультифокальная моторная нейропатия)

Эндофтальмит

Цианоз, перикардиальный выпот

Недостаточность кровообращения, петехии, вазоспазм

Интерстициальные заболевания легких (включая быстро прогрессирующую форму, фиброз легких и пневмонит)

Аутоиммунный гепатит, желтуха

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, много-формная эритема, фурункулез

Гранулематозные изменения

Нарушение уровня компонентов комплемента

Неизвестной частоты

Заражение после вакцинации (после внутриутробного воздействия инфликсимаба)*

- гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (преимущественно у подростков и молодых лиц с болезнью Крона и язвенным колитом), карцинома Меркеля

- преходящая потеря зрения во время инфузии или в течение двух часов после нее

- ишемия миокарда/инфаркт миокарда во время инфузии или в течение двух часов после нее

Печеночная недостаточность

Ухудшение симптомов дерматомиозита

* включая бычий туберкулез (диссеминированная БЦЖ-инфекция) см. раздел «Особые указания».

Инфузионные реакции

Инфузионная реакция определялась в клинических исследованиях как любое нежелательное событие, происходящее во время инфузии или в течение 1 часа после нее. В клинических исследованиях фазы III об инфузионных реакциях сообщалось у 18% пациентов, получавших Ремикейдâ, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. В целом, частота инфузионных реакций была выше во время монотерапии препаратом Ремикейдâ, по сравнению с комбинацией препарата Ремикейдâ с иммуномодуляторами. Примерно 3% пациентов прекратили лечение из-за инфузионных реакций, и все пациенты возвращались к исходному состоянию, как без лекарственной помощи, так и после проведенной терапии. У 27% пациентов получавших Ремикейдâ с инфузионными реакциями в индукционный период, который длился до 6-ой недели, они сохранялись в период поддерживающей терапии (с 7 по 54 неделю). У 9% пациентов без инфузионных реакций в индукционный период они развивались в период поддерживающей терапии.

В клиническом исследовании с участием пациентов с ревматоидным артритом (ASPIRE) первые три инфузии длились более 2 часов. Продолжительность последующих инфузий могла снижаться до 40 минут при условии отсутствия серьезных инфузионных реакций. В этом исследовании 66% пациентов (686 из 1040) получили как минимум одну инфузию продолжительностью 90 минут и меньше, а 44% пациента (454 из 1040) получили как минимум одну инфузию продолжительностью не больше 60 минут. У пациентов из группы лечения препаратом Ремикейдâ, получивших как минимум одну сокращенную инфузию, об инфузионных реакциях сообщалось с частотой 15%, а о серьезных инфузионных реакциях - с частотой 0,4%.

В клиническом исследовании пациентов с болезнью Крона (SONIC) об инфузионных реакциях сообщалось у 16,6% (27/163) пациентов из группы монотерапии препаратом Ремикейдâ, у 5% (9/179) пациентов из группы лечения препаратом Ремикейдâ в комбинации с азатиоприном и у 5,6% (9/161) пациентов из группы монотерапии азатиоприна. У одного пациента из группы монотерапии препаратом Ремикейдâ была выявлена серьезная инфузионная реакция (частота < 1%).

В постмаркетинговый период сообщалось об анафилактоидных реакциях на Ремикейдâ, включая отек глотки/гортани и тяжелый бронхоспазм, а также эпилептиформные припадки. Кроме того, во время инфузии препарата Ремикейдâ или в течение 2 часов после нее очень редко сообщалось о случаях преходящей потери зрения и ишемии/инфаркта миокарда (смотрите раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции после повторного введения препарата Ремикейд â

С целью оценки эффективности и безопасности долгосрочной поддерживающей терапии препаратом Ремикейдâ в сравнении с повторным введением препарата в индукционном режиме (максимум четыре инфузии на 0, 2, 6 и 14 неделях) было проведено клиническое исследование с участием пациентов со средней и тяжелой степенью псориаза. Сопутствующее лечение иммунодепрессантами не проводилось. Частота серьезных инфузионных реакций составляла 4% (8/219) в группе повторного введения препарата, по сравнению с < 1% (1/222) в группе поддерживающей терапии. Большинство серьезных инфузионных реакций развивалось во время второй инфузии на 2-ой неделе. Продолжительность периода между последней поддерживающей и первой реиндукционной дозой варьировала от 35 до 231 дня. Симптомы включали, среди прочих, одышку, крапивницу, отек лица и гипотензию. Во всех случаях лечение препаратом Ремикейдâ прекращалось и/или проводилось другое лечение после полного исчезновения симптоматики.

Гиперчувствительность замедленного типа

В клинических исследованиях о реакциях гиперчувствительности замедленного типа сообщалось нечасто; они наблюдались после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ менее 1 года. В исследованиях с участием пациентов с псориазом реакции гиперчувствительности замедленного типа наблюдались на ранних этапах лечения. Они проявлялись миалгией и/или артралгией с лихорадкой и/или сыпью, а у некоторых пациентов - зудом, отеком лица, кистей рук или губ, дисфагией, крапивницей, болью в горле и головной болью.

Данных по частоте развития реакций гиперчувствительности замедленного типа после перерыва в лечении препаратом Ремикейдâ более 1 года недостаточно, однако ограниченные данные из клинических исследований предполагают повышение соответствующего риска при увеличении перерыва в лечении (смотрите раздел «Особые указания»).

В клиническом исследовании повторных инфузий у пациентов с болезнью Крона продолжительностью 1 год (исследование ACCENT I) о сывороточноподобных реакциях сообщалось с частотой 2,4%.

Иммуногенность

Согласно наблюдениям, пациенты с антителами к инфликсимабу более восприимчивы к развитию инфузионных реакций (примерно в 2-3 раза). Сопутствующее применение иммунодепрессантов приводило к снижению частоты инфузионных реакций.

В клинических исследованиях с применением однократных и повторных доз препарата Ремикейдâ в диапазоне от 1 до 20 мг/кг антитела к инфликсимабу выявлялись у 14% пациентов, получавших лечение в комбинации с иммунодепрессантами, и у 24% пациентов, получавших только Ремикейдâ. Среди пациентов с ревматоидным артритом, получавших Ремикейдâ в комбинации с метотрексатом в рекомендуемом режиме повторного введения, антитела к инфликсимабу определялись у 8%. Среди пациентов с псориатическим артритом, получавших Ремикейдâ в дозе 5 мг/кг в комбинации с метотрексатом или в режиме монотерапии, антитела определялись у 15% (у 4% пациентов, получавших метотрексат, и у 26% пациентов, изначально его не получавших). У пациентов с болезнью Крона, получавших препарат в режиме поддерживающей терапии, образование антител к препарату Ремикейдâ наблюдалось в целом у 3,3% пациентов, одновременно получавших иммунодепрессанты, и у 13,3% пациентов, их не получавших. У пациентов, получавших препарат эпизодически, частота образования антител была в 2-3 раза выше. В связи с методологическими ограничениями, отрицательные результаты анализа не исключали образования антител к препарату Ремикейдâ. У некоторых пациентов с высоким титром антител к препарату Ремикейдâ наблюдалось снижение эффективности терапии. Антитела к инфликсимабу были выявлены у 28% пациентов с псориазом, получавших Ремикейдâ в режиме поддерживающей терапии без иммуномодуляторов (смотрите раздел «Особые указания»: «Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности»).

Инфекции

Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях туберкулеза, бактериальных инфекций, включая сепсис и пневмонию, инвазивных грибковых, вирусных и других оппортунистических инфекций. Некоторые из них привели к смертельному исходу; самыми частыми оппортунистическими инфекциями, смертность от которых превышала 5%, были пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез (смотрите раздел «Особые указания»).

Во время участия в клинических исследованиях 36% пациентов, получавших Ремикейдâ, и 25% пациентов, получавших плацебо, нуждались в лечении инфекций.

В клинических исследованиях с участием пациентов с ревматоидным артритом, частота развития серьезных инфекций, включая пневмонию, была выше у пациентов, получавших Ремикейдâ в комбинации с метотрексатом, по сравнению с пациентами, получавшими один метотрексат, особенно в дозах от 6 мг/кг (смотрите раздел «Особые указания»).

Согласно спонтанным сообщениям в постмаркетинговый период, среди серьезных нежелательных явлений самыми частыми были инфекции.

Некоторые из них приводили к смертельному исходу. Около 50% зарегистрированных смертельных исходов были связаны с инфекциями. Сообщалось о случаях туберкулеза, включая милиарные и внелегочные формы, некоторые из которых закончились смертельным исходом (смотрите раздел «Особые указания»).

Во время лечения препаратом Ремикейдâ в клинических исследованиях (всего 5 780 пациентов; 5 494 пациенто-лет) сообщалось о 5 случаях лимфом и 26 случаях других злокачественных опухолей системы крови, по сравнению с плацебо (1 600 пациентов; 941 пациенто-год), на фоне которого случаев лимфом не наблюдалось, и был зарегистрирован 1 случай нелимфомного злокачественного новообразования.

Во время долгосрочного изучения безопасности в клинических исследованиях, охватившего 5 лет лечения препаратом Ремикейдâ (6 234 пациенто-лет; 3 210 пациентов), сообщалось о 5 случаях лимфом и 38 случаях нелимфомных злокачественных новообразований.

Во время постмаркетингового периода также сообщалось о случаях злокачественных новообразований, включая лимфомы, (смотрите раздел «Особые указания»).

В испытательном клиническом исследовании с участием пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ (все пациенты курящие или курившие) 157 взрослых пациентов получали Ремикейдâ в дозах, рекомендуемых для лечения ревматоидного артрита и болезни Крона. У девяти пациентов были выявлены злокачественные новообразования, включая 1 случай лимфомы. Медианная продолжительность наблюдения составляла 0,8 лет (частота развития 5,7% ). Среди 77 пациентов из контрольной группы сообщалось об одном случае злокачественного новообразования (медианная продолжитель-ность наблюдения 0,8 лет; частота развития 1,3% ). В основном это были злокачественные опухоли легких, головы и шеи.

В популяционном ретроспективном когортном исследовании выявлено увеличение случаев рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, не получавшими ранее биологические препараты, или в общей популяции, включая тех, кто старше 60 лет (см. раздел «Особые указания»).

Кроме того, у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, получавших Ремикейдâ в постмаркетинговый период, сообщалось о редких случаях гепато-лиенальной Т-клеточной лимфомы, подавляющее большинство которых наблю-далось у подростков и молодых мужчин (смотрите раздел «Особые указания»).

Сердечная недостаточность

В исследовании фазы II, направленном на оценку препарата Ремикейдâ при застойной сердечной недостаточности (ЗСН), у пациентов, получавших Ремикейдâ, особенно в более высокой дозе 10 мг/кг (в два раза выше максимальной утвержденной дозы) наблюдалась более высокая смертность в связи с ухудшением сердечной недостаточности. В этом исследовании 150 пациентов с СЗН III-IV класса по NYHA (фракция выброса левого желудочка ≤ 35%) получали 3 инфузии препарата Ремикейдâ в дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо в течение 6 недель. Спустя 38 недель умерли 9 из 101 пациента, получавших лечение препаратом Ремикейдâ (2 в дозе 5 мг/кг и 7 в дозе 10 мг/кг), по сравнению с 1 умершим из 49 пациентов из группы плацебо.

В постмаркетинговом периоде поступали сообщения об усугублении сердечной недостаточности на фоне лечения препаратом Ремикейдâ, как с идентифицированными провоцирующими факторами, так и без них. Редко в постмаркетинговом периоде так же сообщалось о случаях впервые выявленной сердечной недостаточности, в том числе о впервые выявленной сердечной недостаточности у пациентов, исходно не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Несколько таких пациентов были из возрастной категории младше 50 лет.

Гепатобилиарные нарушения

Во время лечения препаратом Ремикейдâ в клинических исследованиях наблюдалось слабое или умеренное повышение уровня АЛТ и АСТ без прогрессирования до тяжелого поражения печени. Наблюдались случаи повышения уровня АЛТ до ≥ 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) (смотрите Таблицу 1). Повышение уровня аминотрансфераз (чаще АЛТ, чем АСТ) у пациентов, получавших Ремикейдâ, определялось более часто по сравнению с пациентами из контрольной группы, независимо от режима назначения (монотерапия или комбинация с другими иммунодепрессантами). В большинстве случаев отклонения уровня аминотрансфераз были временными; однако у небольшого числа пациентов они были более продолжительными. В целом, отклонения уровня АЛТ и АСТ были бессимптомными, уменьшались или возвращались к исходному уровню при продолжении или прекращении лечения препаратом Ремикейдâ либо при модификации сопутствующей терапии. В период постмаркетингового наблюдения сообщалось (очень редко) о случаях желтухи и гепатита у пациентов, получающих Ремикейдâ; некоторые из них были аутоиммунного характера (смотрите раздел «Особые указания»).

Таблица 1. Соотношение пациентов с повышением активности АЛТ в клинических исследованиях

Количество пациентов 3			Медиана последующего наблюдения (недели) 4		≥ 3 ВГН		≥ 5 ВГН
		Инфлик-симаб		Инфлик-симаб		Инфлик-симаб		Инфлик-симаб
Ревматоидный артрит 1
Болезнь Крона 2
Болезнь Крона у детей
Язвенный колит
Язвенный колит у детей
Анкилозирующий спондилит
Псориатический артрит
Псориаз (бляшечный)

1Пациенты группы плацебо получали метотрексат, пациенты группы инфликсимаба получали инфликсимаб и метотрексат.

2 Пациенты группы плацебо двух клинических исследований III фазы болезни Крона (ACCENT I и ACCENT II) получали инфликсимаб в дозе 5 мг/кг в начале исследования и получали плацебо в поддерживающую стадию. Данные пациентов, которых рандомизировали в группу плацебо на поддерживающей стадии и в дальнейшем перевели в группу инфликсимаба, при анализе активности АЛТ учитывали как группу инфликсимаба. В клиническом исследовании фазы IIIb SONIC пациенты группы плацебо в дополнение к инфузиям плацебо получали азатиоприн 2.5 мг/кг/сут в качестве активного контроля.

3 Количество пациентов, у которых оценивали активность АЛТ.

4 Медиана последующего наблюдения основана на количестве пациентов, получавших терапию.

Антинуклеарный фактор (АНФ)/антитела к двуспиральной ДНК (ds ДНК)

Примерно половина пациентов из групп лечения препаратом Ремикейдâ в клинических исследованиях с отрицательным АНФ на момент исходной оценки во время исследования приобретала положительный статус, по сравнению с одной пятой пациентов, получавших плацебо. Антитела к dsДНК впервые регистрировались у 17% пациентов, получавших Ремикейдâ, тогда как в группах плацебо они не определялись. На момент последней оценки антитела к dsДНК сохранялись у 57% получавших Ремикейдâ пациентов. Однако частота случаев системной красной волчанки и волчаночноподобного синдрома оставалась невысокой (смотрите раздел «Особые указания»).

Пациенты детского возраста

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА)

Было проведено клиническое исследование с участием 120 пациентов (в возрасте от 4 до 17 лет) с активным ювенильным ревматоидным артритом, дополнительно получающих метотрексат. Ремикейдâ назначался в дозах 3 или 6 мг/кг в 3-дозовом индукционном режиме (инфузии на 0, 2, 6 или 14, 16, 20 неделях, соответственно), затем в комбинации с метотрексатом в режиме поддерживающей терапии (инфузии с частотой каждые 8 недель).

Инфузионные реакции

Об инфузионных реакциях сообщалось у 35% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом из дозовой группы 3 мг/кг, по сравнению с 17,5% пациентов из дозовой группы 6 мг/кг. В группе лечения препаратом Ремикейдâ в дозе 3 мг/кг у 4 из 60 пациентов сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, а у 3 пациентов - о возможных анафилактических реакциях (две из которых были отнесены к серьезным инфузионным реакциям). В дозовой группе 6 мг/кг серьезные инфузионные реакции отмечались у 2 из 57 пациентов, включая одного пациента с предполагаемой анафилактической реакцией (смотрите раздел «Особые указания»).

Иммунногенность

Образование антител к препарату Ремикейдâ было выявлено у 38% пациентов с ЮРА из дозовой группы 3 мг/кг, по сравнению с 12% пациентов из дозовой группы 6 мг/кг. Титры антител были заметно выше в группе с дозировкой 3 мг/кг, по сравнению с группой с дозировкой 6 мг/кг.

Инфекции

Об инфекциях сообщалось у 68% (41/60) детей, получавших дозу 3 мг/кг в течение 52 недель, у 65% (37/57) детей, получавших дозу 6 мг/кг в течение 38 недель, и у 47% (28/60) детей, получавших плацебо в течение 14 недель (смотрите раздел «Особые указания»).

Болезнь Крона у детей

О следующих нежелательных явлениях у детей с болезнью Крона сообщалось чаще (исследование REACH, смотрите раздел «Фармакодинамика»), по сравнению со взрослыми с болезнью Крона: анемия (10,7%), кровь в кале (9,7%), лейкопения (8,7%), гиперемия (8,7%), вирусные инфекции (7,8%), нейтропения (6,8%), переломы костей (6,8%), бактериальные инфекции (5,8%) и аллергические респираторные симптомы (5,8%). Другие группы нежелательных явлений обсуждаются далее.

Инфузионные реакции

По данным исследования REACH, у 17.5% рандомизированных пациентов наблюдалась одна или более инфузионная реакция. Серьезные инфузионные реакции отсутствовали, у 2 пациентов в исследовании были отмечены несерьезные анафилактические реакции.

Иммунногенность

Антитела к инфликсимабу были обнаружены у 3 пациентов детского возраста (2.9%).

Инфекции

В исследовании REACH об инфекциях сообщалось у 56,3% пациентов, получавших лечение препаратом Ремикейдâ. Инфекции чаще встречались у детей, получавших инфузии с частотой каждые 8 недель, по сравнению с частотой каждые 12 недель (73,6% и 38,0%, соответственно), тогда как серьезные инфекции отмечались у 3 пациентов с инфузиями с частотой каждые 8 недель и у 4 пациентов с инфузиями с частотой каждые 12 недель в режиме поддерживающей терапии. Чаще всего сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей и фарингите, а из серьезных инфекций - об абсцессе. Было выявлено три случая пневмонии (1 серьезный) и 2 случая опоясывающего лишая (оба несерьезные).

Язвенный колит у детей

В целом, нежелательные реакции, отмеченные в исследовании с участием детей с язвенным колитом (С0168Т72) и в исследованиях с участием взрослых пациентов с язвенным колитом (АСТ 1 и АСТ 2) были сопоставимы. В исследовании С0168Т72 наиболее частыми нежелательными реакциями были инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, боль в животе, лихорадка и головная боль. Наиболее часто возникавшим нежелательным явлением было ухудшение течения язвенного колита, частота которого была выше у пациентов, получавших препарат по схеме каждые 12 недель, чем у пациентов, получавших препарат по схеме каждые 8 недель.

Реакции, связанные с инфузией

В целом, у 8 (13,3%) из 60 прошедших терапию пациентов были отмечены одна или более реакций на инфузию препарата: у 4 из 22 (18,2%) пациентов в группе применения препарата по схеме каждые 8 недель и у 3 из 23 (13,0%) пациентов в группе терапии по схеме каждые 12 недель. Серьезных реакций на инфузию препарата зафиксировано не было. Все реакции на инфузию препарата были легкой или умеренной интенсивности.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу были выявлены у 4 (7,7%) пациентов на 54 неделе.

Инфекции

Инфекции были диагностированы у 31 (51,7%) из 60 пациентов, проходивших терапию в исследовании С0168Т72, и 22 (36,7%) из них потребовалась пероральная или парентеральная противомикробная терапия. Доля пациентов с инфекциями, отмеченными в ходе исследования С0168Т72, была сопоставима с долей таких пациентов в исследовании с участием детей с болезнью Крона (REACH), но выше, чем доля пациентов в исследованиях с участием взрослых с язвенным колитом (АСТ 1 и АСТ 2). Общая частота возникновения инфекций в исследовании С0168Т72 составила 13/22 (59%) в группе поддерживающей терапии по схеме каждые 8 недель и 14/23 (60,9%) в группе поддерживающей терапии по схеме каждые 12 недель. Инфекция верхних дыхательных путей (7/60 ) и фарингит (5/60 ) являлись наиболее часто отмечавшимися инфекциями респираторного тракта. Серьезные инфекции были диагностированы у 12% (7/60) из всех пациентов, прошедших терапию.

В настоящем исследовании больше пациентов вошли в возрастную группу от 12 до 17 лет, чем в группу от 6 до 11 лет (45/60 по сравнению с 15/60 ). Количество пациентов в каждой подгруппе было малочисленным, для того чтобы можно было сделать какие-либо определенные выводы о влиянии возраста на возникновения нежелательных явлений в рамках оценки безопасности. В группе пациентов младшего возраста серьезные нежелательные явления и случаи прекращения терапии ввиду развития нежелательных явлений были зафиксированы больше чем в группе пациентов старшего возраста. Доля пациентов с инфекциями также была выше в группе участников исследования младшего возраста, но при этом доли пациентов с серьезными инфекциями были сопоставимы в двух возрастных группах. В целом, процентные значения количества нежелательных явлений и реакций на инфузию препарата были сопоставимы в возрастных группах от 6 до 11 и от 12 до 17 лет.

Опыт пост-регистрационного применения

В рамках пост-регистрационного применения спонтанные сообщения о

серьезных неблагоприятных явлениях при применении инфликсимаба в популяции детского возраста включали злокачественные новообразования, в том числе T-клеточные лимфомы печени и селезенки, транзиторные отклонения в уровнях ферментов печени, волчаночноподобные синдромы и положительные аутоантитела.

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

В клинических исследованиях с участием пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время лечения препаратом Ремикейдâ в комби-нации с метотрексатом была выше у пациентов старше 65 лет (11,3%), по сравнению с более молодыми пациентами (4,6%). При лечении одним метотрек-сатом частота серьезных инфекций у пациентов старше 65 лет составляла 5,2%, а у пациентов младше 65 лет - 2,7% (смотрите раздел «Особые указания»).

Противопоказания

Туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис, абсцессы и оппортунистические инфекции (смотрите раздел «Особые указания»)

Сердечная недостаточность средней или тяжелой степени (III/IV класса по NYHA) (смотрите разделы «Особые указания» и «Побочные действия»)

Лекарственные взаимодействия

При проведении инфузий смешивать раствор препарата Ремикейдâ с другими препаратами не разрешается. Исследование взаимодействий не проводилось.

Согласно доступным данным, одновременное назначение метотрексата и других иммуномодуляторов пациентам с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона приводит к снижению образования антител к инфликсимабу и повышает концентрацию инфликсимаба в плазме. Однако эти результаты нельзя считать точными в связи с ограничениями методов определения инфликсимаба и антител к инфликсимабу в сыворотке крови.

Кортикостероиды, видимо, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Не рекомендуется одновременное применение живых вакцин и препарата Ремикейд®. Также не рекомендуется, чтобы живые вакцины применяли у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, раньше чем через 6 месяцев после рождения ребенка (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов, в документации пациента должны быть четко указаны торговая марка и номер партии применяемого препарата.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Введение препарата Ремикейдâ может привести к острым инфузионным реакциям, включая анафилактический шок, а также к реакциям гиперчувствительности замедленного типа (смотрите раздел «Побочные действия»).

Острые инфузионные реакции, включая анафилактические, могут развиваться во время инфузии (в течение нескольких секунд), а также в течение нескольких часов после нее. Острые инфузионные реакции требуют немедленного прекращения инфузии. Рядом должны находиться средства для их устранения, включая адреналин, антигистаминные препараты, кортикостероиды и воздуховод. Для профилактики легких и преходящих эффектов может проводиться премедикация, например, антигистаминными препаратами, гидрокортизоном и/или парацетамолом.

Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях образования антител, сопряженных с повышением частоты инфузионных реакций. Серьезные аллергические реакции составляли небольшую долю инфузионных реакций. Также наблюдалась взаимосвязь между образованием антител к препарату Ремикейдâ и снижением продолжительности ответа. Сопутствующее назначение иммуномодуляторов было связано с более низкой частотой образования антител к препарату Ремикейдâ и снижением частоты инфузионных реакций. Выраженность такого эффекта сопутствующей иммуномодуляторной терапии была выше при эпизодическом лечении, по сравнению с поддерживающей терапией. Риск образования антител выше у пациентов, прекращающих лечение иммунодепрессантами до или во время лечения препаратом Ремикейдâ. Антитела к инфликсимабу в образцах сыворотки удается обнаружить не всегда. Серьезные реакции требуют симптоматического лечения и прекращения лечения препаратом Ремикейдâ (смотрите раздел «Побочные действия»).

В клинических исследованиях сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа. Доступные данные предполагают повышение риска их развития при увеличении междозового интервала. Пациенты должны быть информированы, что в случае развития каких-либо нежелательных явлений замедленного типа необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью (смотрите раздел «Побочные действия»). Возобновление лечения после продолжительного перерыва требует тщательного наблюдения, в связи с возможным появлением признаков и симптомов реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Инфекции

До, во время и после лечения препаратом Ремикейдâ должен проводиться всесторонний контроль на инфекционные заболевания, в том числе туберкулез. Так как препарат выводится из организма до шести месяцев, весь этот период следует продолжать тщательное наблюдение за пациентом. Серьезные инфекции или сепсис являются показаниями к прекращению лечения препаратом Ремикейдâ.

С особой осторожностью следует подходить к лечению пациентов с хроническими инфекциями или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, в том числе пациентов с сопутствующей терапией иммунодепрессантами. Пациенты должны знать о потенциальных факторах риска развития инфекций и методах их профилактики.

Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) опосредует воспаление и модулирует клеточный иммунный ответ. В экспериментах было показано, что ФНО-α является неотъемлемым компонентом борьбы с внутриклеточными инфекциями. Клинический опыт показывает, что в некоторых случаях во время лечения препаратом Ремикейдâ происходит ослабление системы противоинфекционной защиты организма хозяина.

Следует отметить, что супрессия ФНО-α может маскировать симптомы инфекций, такие как лихорадка. Раннее распознавание атипичной клинической картины серьезных инфекций и типичной клинической картины редких и необычных инфекций чрезвычайно важны для своевременной постановки диагноза и назначения лечения.

Пациенты, получающие лечение ингибиторами ФНО-α, более восприимчивы к серьезным инфекциям. Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях заболевания туберкулезом, бактериальными инфекциями, включая сепсис и пневмонию, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими инфекциями. Некоторые из них приводили к летальному исходу; самые частые оппортунистические инфекции со смертностью > 5% включают пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

Случаи развития инфекций во время лечения препаратом Ремикейдâ требуют особого контроля и всесторонней диагностической оценки. При выявлении серьезной инфекции или сепсиса необходимо прекратить лечение препаратом Ремикейдâ и начать подходящую противомикробную или противогрибковую терапию до их регрессии.

Туберкулез

Во время лечения препаратом Ремикейдâ сообщалось о случаях активного туберкулеза. Это были в основном внелегочные формы туберкулеза, локальные или диссеминированные. До начала лечения препаратом Ремикейдâ всех пациентов необходимо обследовать на активные и неактивные («латентные») формы туберкулеза. С этой целью следует собрать подробный медицинский анамнез, включая анамнез заболевания или контакт с больными туберкулезом, а также выяснить, не проводилось ли лечение иммунодепрессантами. Все пациенты должны пройти соответствующие скрининговые тесты, например, кожный тест с туберкулином и рентгенографию грудной клетки (в соответствии с местными рекомендациями). Результаты такого обследования должны быть внесены в идентификационную карточку пациента. Лица, проводящие обследование, должны помнить о риске ложноотрицательных результатов кожной пробы с туберкулином, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями или иммунодефицитом.

Активная форма туберкулеза является противопоказанием к лечению препаратом Ремикейдâ (смотрите раздел «Противопоказания»).

При подозрении на латентную форму туберкулеза пациента необходимо направить на консультацию к врачу с опытом лечения туберкулеза. Во всех нижеперечисленных случаях необходимо тщательно оценивать соотношение польза/риск лечения препаратом Ремикейдâ. Если диагностирована неактивная («латентная») форма туберкулеза, ее лечение должно быть начато до начала лечения препаратом Ремикейдâ, в соответствии с местными рекомендациями. Пациентам с несколькими или существенными факторами риска туберкулеза и отрицательным тестом на латентный туберкулез следует провести противотуберкулезную терапию до начала лечения препаратом Ремикейдâ. Противотуберкулезная терапия до начала лечения препаратом Ремикейдâ также показана пациентам с латентной или активной формами туберкулеза в анамнезе, не имеющим документального подтверждения проведения полноценного курса лечения. Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших терапию препаратом Ремикейд® во время и после лечения латентного туберкулеза.

Все пациенты должны знать, что если во время или после лечения препаратом Ремикейдâ появится симптоматика, предполагающая туберкулез (например, постоянный кашель, кахексия/снижение веса, субфебрилитет), им необходимо обратиться за медицинской помощью.

Инвазивные грибковые инфекции

В случае развития серьезного системного заболевания на фоне лечения препаратом Ремикейдâ следует заподозрить инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз. На ранних стадиях обследования таких пациентов следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций. Чаще наблюдается картина диссеминированного заболевания. В некоторых случаях активных инфекций тесты на антигены и антитела могут быть отрицательными. Во время диагностического обследования необходимо продумать эмпирическую противогрибковую терапию с учетом риска тяжелых грибковых инфекций и самой противогрибковой терапии. Для пациентов, которые проживали или ездили в регионы, эндемичные по инвазивным грибковым инфекциям, таким как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, до начала лечения препаратом Ремикейдâ необходимо тщательно оценить его пользу и риск.

Фистульная форма болезни Крона

У пациентов с болезнью Крона, осложненной образованием гнойных свищей, терапия препаратом Ремикейдâ может быть начата только после элиминации источника возможных инфекций, в частности, абсцесса (смотрите раздел «Противопоказания»).

Рецидив хронического вирусного гепатита В (HBV )

Во время лечения ингибиторами ФНО-α, в том числе препаратом Ремикейдâ, сообщалось о случаях рецидива хронического вирусного гепатита В у пациентов, являющихся хроническими бактерионосителями. В некоторых случаях они приводили к смертельному исходу. До начала лечения препаратом Ремикейдâ обязательно следует проводить тест на HBV-инфекцию. Пациенты с положительным результатом теста направляются на консультацию к врачу, имеющему опыт лечения хронического вирусного гепатита В. Носителей HBV, нуждающихся в лечении препаратом Ремикейдâ, во время лечения и в течение нескольких месяцев после него необходимо контролировать на симптоматику острой HBV-инфекции. Данных по лечению носителей HBV противовирусными средствами в комбинации с ингибиторами ФНО-α, которое проводится в качестве профилактики рецидива хронического вирусного гепатита В (HBV), недостаточно. Рецидив HBV является показанием к прекращению лечения препаратом Ремикейдâ и начала эффективной противовирусной терапии, дополняемой необходимыми вспомогательными лечебными мероприятиями.

Гепатобилиарные нарушения

В рамках постмаркетингового применения препарата Ремикейдâ очень редко сообщалось о случаях желтухи и неинфекционного гепатита, в том числе с признаками аутоиммунного гепатита. Были выявлены единичные случаи печеночной недостаточности, которая прогрессировала до необходимости трансплантации печени или смертельного исхода. У пациентов с симптоматикой дисфункции печени необходимо оценивать степень ее поражения. При выявлении желтухи и/или повышения уровня АЛТ в ≥ 5 раз от верхней границы нормы следует прекратить лечение препаратом Ремикейдâ и провести тщательную оценку лабораторного отклонения.

Одновременное назначение ингибиторов ФНО- α и анакинры

В клинических исследованиях одновременного назначения анакинры с другим ингибитором ФНО-α, этанерцептом, сообщалось о случаях серьезных инфекций и нейтропении; при этом клинический эффект данной комбинации был не лучше, чем при монотерапии этанерцептом. Характер нежелательных явлений для комбинации этанерцепта с анакинрой позволяет предположить аналогичную токсичность комбинаций анакинры с другими ингибиторами ФНО-α.

В этой связи применение препарата Ремикейд â в комбинации с анакинрой не рекомендовано.

Одновременное назначение ингибитора ФНО-α и абатацепта

При изучении комбинаций ингибиторов ФНО-α с абатацептом в клинических исследованиях был выявлен более высокий риск инфекций, в том числе серьезных, по сравнению с ингибиторами ФНО-α в режиме монотерапии; при этом клиническая эффективность не возрастала.

Применение препарата Ремикейд â в комбинации с абатацептом не рекомендовано.

Совместное применение с другими биологическими препаратами

Недостаточно данных относительно совместного применения препарата Ремикейд® и других биологических препаратов, предназначенных для примене-ния по тем же показаниям. Совместное применение препарата Ремикейд® с данными препаратами не рекомендуется в виду возможного увеличения риска развития инфекций, а также других фармакологических взаимодействий.

Смена терапии различными биологическими БМАРП

Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического препарата на другой, так как перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития побочных действий, в том числе и инфекций.

Живые вакцины /терапевтические инфекционные агенты

У пациентов, получающих лечение ингибиторами ФНО-α, данные об ответе на вакцинацию живыми вакцинами и вторичной трансмиссии инфекций с живыми вакцинами ограничены. Использование живых вакцин может стать причиной развития клинических инфекций, в том числе генерализованных.

Одновременная вакцинация живыми вакцинами не рекомендована.

Сообщались случаи со смертельным исходом у младенцев подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, после введения вакцины БЦЖ после рождения вследствие распространения бациллы Кальметта-Герена.

Также к развитию клинических инфекций, в том числе генерализованных, могут привести другие виды терапевтических инфекционных агентов, такие, как живые ослабленные бактерии (например, при инстилляции мочевого пузыря бациллами Кальметта-Герена для лечения рака). Не рекомендуется применять терапевтические инфекционные агенты в комбинации с препаратом Ремикейд®.

Аутоиммунные процессы

Относительный дефицит ФНО-α, развивающийся при лечении ингибиторами ФНО-α, может сыграть роль индуктора для иммунных процессов. Если после лечения препаратом Ремикейдâ у пациента появятся симптомы, напоминающие волчаночноподобный синдром, или будет определен положительный тест на антитела к двуспиральной (нативной) ДНК, лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено (смотрите раздел «Побочные действия»).

Неврологические явления

Во время лечения ингибиторами ФНО-α, включая Ремикейдâ, сообщалось о случаях впервые выявленных демиелинизирующих заболеваний ЦНС (рассеян-ный склероз, демиелинизирующих заболеваний периферической нервной системы, синдром Гийена-Барре), а также ухудшения симптомов и/или рентгенографической картины соответствующих заболеваний. Для пациентов с давно или недавно развившимися демиелинизирующими заболеваниями до начала лечения препаратом Ремикейдâ необходимо провести тщательную оценку пользы и риска лечения ингибиторами ФНО-α. Если заболевание развивается во время лечения препаратом Ремикейдâ, терапию следует прекратить.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В контролируемой части клинических исследований ингибиторов ФНО-α частота развития злокачественных новообразований, включая лимфомы,

была выше во время лечения ингибиторами ФНО-α, по сравнению с контрольной группой. В клинических исследованиях препарата Ремикейдâ по различным утвержденным показаниям частота лимфомы была выше во время лечения препаратом Ремикейдâ, по сравнению с предполагаемой частотой в общей популяции, однако в целом эта частота была невысокой. В рамках постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α также сооб-щалось о случаях развития лейкозов. У пациентов с длительно протекающим высокоактивным ревматоидным артритом фоновый риск развития лимфом и лейкозов повышен, что осложняет оценку риска.

В клиническом исследовании препарата Ремикейдâ с участием пациентов со средней и тяжелой степенью хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) частота злокачественных новообразований была выше во время лечения препаратом Ремикейдâ, по сравнению с контрольной группой. Все пациенты были активными курильщиками, что возможно могло быть причи-ной ХОБЛ. Необходимо с осторожностью подходить к назначению лечения пациентам с повышенным риском злокачественных новообразований в связи с курением. Согласно имеющимся данным, во время лечения ингибиторами ФНО-α нельзя исключить риск развития лимфом или других злокачественных новообразований (смотрите раздел «Побочные действия»). Необходимо с осторожностью подходить к назначению лечения ингибиторами ФНО-α пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе и к продолжению лечения пациентов с впервые выявленным злокачественным новообразованием. Также следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с псориазом, перенесшим интенсивную терапию иммунодепрессантами или продолжительную ПУВА-терапию. В течение постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, в том числе препарата Ремикейдâ, у детей, подростков и молодых лиц (в возрасте до 22 лет), начавших получать лечение в возрасте до 18 лет, сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований, некоторые из которых привели к смертельному исходу. Около половины всех случаев составляли лимфомы. Также были диагностированы различные типы злокачественных опухолей, включая редкие, обычно развивающиеся при иммунодефицитах. У пациентов, получающих лечение ингибиторами ФНО-α, нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований. Во время постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, включая Ремикейдâ, сообщалось о редких случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (HSTCL). Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы протекает очень бурно и, как правило, приводит к смертельному исходу. Это были пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев подростки и молодые мужчины.

Все пациенты одновременно с инфузией препарата Ремикейдâ или непосредственно до нее получали азатиоприн или 6-меркаптопурин. Необходимо учитывать потенциальный риск использования комбинации азатиоприна или 6-меркаптопурина с препаратом Ремикейдâ. Поэтому, во время лечения препаратом Ремикейдâ нельзя исключить риск развития гепато-лиенальной Т-клеточной лимфомы (см. раздел «Побочные действия»). Мелано-ма и карцинома Меркеля были зарегистрированы у пациентов, проходивших лечение ФНО-блокаторами, в том числе препаратом Ремикейд®. Периодическое обследование кожи рекомендуется для всех пациентов, в особенности при наличии факторов риска развития рака кожи.

В популяционном ретроспективном когортном исследовании выявили увеличе-ние случаев рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получав-ших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, не получавшими биологические препараты, или в общей популяции, включая тех, кто старше 60 лет. Необходимо периодически обследовать в последующем женщин, получавших препарат Ремикейдâ, включая тех, кто старше 60 лет.

Все пациенты с язвенным колитом, имеющие повышенный риск дисплазии или карциномы толстой кишки (например, пациенты с длительно протекающим язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), либо диспла-зию или карциномы толстой кишки в анамнезе должны регулярно обследо-ваться на дисплазию как до начала терапии, так и во время лечения. Обследо-вание должно включать колоноскопию и биопсию, в соответствии с местными рекомендациями. Для оценки влияния лечения препаратом Ремикейдâ на риск развития дисплазии или рака ободочной кишки доступных данных недостаточно (смотрите раздел «Побочные действия»).

Так как вероятность повышения риска онкологии у пациентов с впервые выяв-ленной дисплазией во время лечения препаратом Ремикейдâ не установлена, необходимо в каждом случае тщательно оценивать соотношение риска и пользы и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Ремикейдâ.

Сердечная недостаточность

Лечение пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I/II класса по NYHA) должно проводиться с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а при появлении новых симптомов сердечной недостаточности или ухудшении уже имеющихся лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено (смотрите разделы «Противопоказания» и «Побочные действия»).

Гематологические реакции

Во время лечения ингибиторами ФНО-α, в том числе препаратом Ремикейдâ, сообщалось о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении. В случае развития симптоматики дискразии крови (патологическое изменение клеток крови или факторов свертываемости крови) (например, стойкой лихорадки, кровоподтеков, кровотечений, бледности) пациенты должны немедленно обращаться за медицинской помощью.

У пациентов с подтвержденными значительными гематологическими отклонениями лечение препаратом Ремикейдâ должно быть прекращено.

Другое

Данные по безопасности препарата Ремикейдâ для пациентов, перенесших хирургические вмешательства, в том числе артропластику, ограничены. При подготовке к операции следует принять во внимание длительный период полувыведения препарата Ремикейдâ. Если необходимо провести операцию

во время лечения препаратом Ремикейдâ, следует провести обследование на наличие инфекции и принять надлежащие меры.

Отсутствие ответа на лечение у пациентов с болезнью Крона может свидетельствовать о наличии фиксированных фиброзных стриктур, которые требуют хирургического вмешательства. Нет никаких данных того, что Ремикейдâ способствует ухудшению или образованию фиброзной стриктуры.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

Согласно наблюдениям, частота развития серьезных инфекций во время лечения препаратом Ремикейдâ выше у пациентов старше 65 лет, по сравнению с пациентами младше 65 лет. В нескольких случаях такие инфекции привели к смертельному исходу. При лечении пожилых пациентов следует помнить об особом риске развития инфекций (смотрите раздел «Побочные действия»).

Пациенты детского возраста

Инфекции

В клинических исследованиях частота развития инфекций была выше у детей, чем у взрослых (смотрите раздел «Побочные действия»).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

В течение постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, в том числе препарата Ремикейдâ, у детей, подростков и молодых лиц (в возрасте до 22 лет), начавших получать лечение в возрасте до 18 лет, сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований, некоторые из которых привели к смертельному исходу. Около половины всех случаев составляли лимфомы. Также были диагностированы различные типы злокачественных опухолей, включая редкие, обычно развивающиеся при иммунодефицитах. Поэтому, нельзя исключить риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, получающих лечение ингибиторами ФНО-α.

Во время постмаркетингового применения ингибиторов ФНО-α, включая Ремикейдâ, сообщалось о редких случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (HSTCL). Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы протекает очень бурно и, как правило, приводит к смертельному исходу. Почти все пациенты во время инфузии препарата Ремикейдâ или непосредственно до нее получали азатиоприн или 6- меркаптопурин. Это были пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом, в большинстве случаев подростки и молодые мужчины. Нельзя забывать о потенциальном риске комбинаций азатиоприна или 6-меркаптопурина с препаратом Ремикейдâ. Поэтому, во время лечения препаратом Ремикейдâ не исключается риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы (см. раздел «Побочные действия»).

Беременность и период лактации

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать адекватные меры по контрацепции для предотвращения развития беременности, а также продолжать их соблюдение в течение не менее 6 месяцев после последнего введения инфликсимаба.

Беременность

Применение инфликсимаба во время беременности не рекомендуется. Назначать препарат во время беременности следует только в том случае, если потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.

Инфликсимаб проникает через плаценту и обнаруживался в течение до 6 месяцев в сыворотке рожденного ребенка. Если инфликсимаб принимался во время беременности, то у детей может отмечаться повышенный риск инфекций, включая серьезную диссеминированная инфекция, которая можетбыть смертельной. Введение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) детям, которые подвергались воздействию инфликсимаба во внутриутробном периоде, не рекомендуется в течение 6 месяцев после рождения (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»). Также сообщались случай агранулоцитоза (см. раздел «Побочные действия»).

Период лактации

Отсутствуют данные о проникновении инфликсимаба в молоко человека и его абсорбции в системный кровоток после приема внутрь. Поскольку у женщин с молоком экскретируются иммуноглобулины, грудное вскармливание на фоне терапии инфликсимабом, а также в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии не рекомендуется.

Фертильность

Данные исследований недостаточны для заключения о влиянии инфликсимаба на фертильность и репродуктивную функцию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ремикейд® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. После введения препарата возможно головокружение.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось. Согласно наблюдениям, однократные дозы препарата до 20 мг/кг не токсичны.

Форма выпуска и упаковка

Препарат помещается в стеклянный флакон типа I, закрытый резиновой пробкой, обжатый алюминиевым колпачком и защищенный пластиковой крышкой.

По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 20С до 80С. Не замораживать!

В пределах срока годности препарат может храниться в течение 6 месяцев при температуре не выше 30 ºС и должен быть уничтожен, если в течение этого периода не был использован.

Инфликсимаб (infliximab)

Состав и форма выпуска препарата

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде плотной массы белого цвета без признаков расплавления, не содержащей посторонних включений.

Вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат - 6.1 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 2.2 мг, сахароза - 500 мг, полисорбат 80 - 0.5 мг.

1 шт. - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Ингибитор ФНОα. Инфликсимаб - химерное мышино-человеческое моноклональное антитело. Обладает высоким аффинитетом к ФНОα, который представляет собой цитокин с широким спектром биологического действия, является также посредником воспалительного ответа и участвует в процессах модуляции иммунной системы. Очевидно, что ФНОα играет роль в развитии аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Инфликсимаб быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНОα, при этом происходит снижение функциональной активности ФНОα. Специфичность инфликсимаба по отношению к ФНОα подтверждена его неспособностью нейтрализовать цитотоксический эффект лимфотоксина альфа (ЛТα или ФНОβ) - цитокина, взаимодействующего с теми же рецепторами, что и ФНОα.

Повышенные концентрации ФНОα определялись в суставах пациентов с и коррелировали с активностью болезни. У пациентов с ревматоидным артритом терапия инфликсимабом приводила к уменьшению инфильтрации клеток воспаления в воспаленные участки суставов, а также снижению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и разрушение тканей. После терапии инфликсимабом отмечалось снижение сывороточных концентраций интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С-реактивного белка (СРБ), а также повышение концентрации гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом с пониженной по сравнению с базовым уровнем концентрацией гемоглобина. Значимого снижения числа лимфоцитов в периферической крови или их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию по сравнению с ответом клеток нелеченных пациентов in vitro выявлено не было.

У пациентов с псориазом терапия инфликсимабом приводила к снижению воспаления в эпидермальном слое и нормализации дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом кратковременная терапия инфликсимабом сопровождалась снижением числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, пораженных псориатическим процессом.

При гистологическом исследовании биоптатов толстой кишки, взятых до и через 4 недели после введения инфликсимаба, было выявлено существенное снижение концентрации ФНОα. Терапия инфликсимабом пациентов с болезнью Крона сопровождалась значительным снижением концентрации неспецифического сывороточного маркера воспаления - СРБ. Общее число лейкоцитов периферической крови при терапии инфликсимабом менялось в минимальной степени, хотя для лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов наблюдалась тенденция к нормализации их числа. У пациентов, получавших инфликсимаб, пролиферативный ответ мононуклеарных клеток периферической крови на стимуляцию не снижался по сравнению с таковым у нелеченных пациентов. Не было выявлено существенных изменений секреции цитокинов стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови после терапии инфликсимабом. Изучение мононуклеарных клеток биоптатов собственной пластинки слизистой оболочки кишки показало, что терапия инфликсимабом вызывает снижение числа клеток, экспрессирующих ФНОα и гамма. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что инфликсимаб уменьшает инфильтрацию клеток воспаления и содержание маркеров воспаления в пораженных участках кишки. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишки у пациентов, получавших инфликсимаб.

Показания

Ревматоидный артрит в активной форме у пациентов 18 лет и старше (в комбинации с ) при неэффективности проводившейся ранее терапии, включая лечение метотрексатом.

Болезнь Крона в активной форме тяжелой степени (в т.ч. с образованием свищей) у пациентов 18 лет и старше, не поддающаяся стандартной терапии, включая кортикостероиды и/или .

Болезнь Крона в активной форме, средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно - при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей кортикостероиды и/или иммунодепрессанты.

Язвенный колит у взрослых при неэффективности стандартной терапии.

Язвенный колит средней или тяжелой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет - при недостаточной эффективности стандартной терапии с применением кортикостероидов, 6-меркаптопурина или азатиоприна, либо при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

Анкилозирующий спондилит.

Псориатический артрит.

Противопоказания

Тяжелый инфекционный процесс (в т.ч. абсцесс, сепсис, туберкулез, оппортунистические инфекции), повышенная чувствительность к инфликсимабу и другим мышиным белкам.

Дозировка

Вводят в/в. Разовая доза - 3-10 мг/кг. Частота и длительность применения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний и схемы проводимой терапии.

Побочные действия

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, чувство усталости; редко - депрессия, психоз, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, диспепсия; редко - запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы, боль в груди; редко - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, обморок, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушение периферического кровообращения, аритмия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, вирусная инфекция (грипп, герпес), лихорадка, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит, пневмония; редко - бронхоспазм, плеврит, отек легких.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит, кератоконъюнктивит, эндофтальмит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - экхимоз/гематома, петехии, носовое кровотечение.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, кожная сыпь, зуд, уртикарии, потливость, сухость кожи; редко - грибковый дерматит (онихомикоз, экзема), себорея, рожа, бородавки, фурункулез, периорбитальный отек, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, алопеция, буллезная сыпь.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, отек лица, губ, кистей, миалгия и/или артралгия с лихорадкой, образование аутоантител, волчаночный синдром.

Прочие: часто - лихорадка; редко - абсцессы, целлюлиты, сепсис, бактериальная и грибковая инфекции, миалгия, артралгия, вагинит, инфузионный синдром, реакция в месте инъекции.

Лекарственное взаимодействие

У пациентов с ревматоидным артритом одновременное применение метотрексата снижает образование антител к инфликсимабу и повышает концентрацию последнего в .

Особые указания

При применении инфликсимаба возможно развитие острых аллергических реакций и аллергических реакций замедленного типа.

У некоторых больных возможно образование антител к инфликсимабу, которые в редких случаях вызывают развитие тяжелых аллергических реакций. При отсутствии толерантности к метотрексату или к другим иммунодепрессантам нестероидной структуры (например, азатиоприну, 6-меркаптопурину) и прерывании их приема до или в течение применения инфликсимаба повышается риск образования этих антител.

Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25%) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2-4 ч после первичного.

Поскольку выведение инфликсимаба происходит в течение 6 мес, больной в течение этого периода должен находиться под наблюдением врача для своевременного выявления признаков инфекционного процесса. Применение инфликсимаба следует прекратить в случае развития тяжелой инфекции или сепсиса.

При подозрении на активный туберкулезный процесс лечение следует прекратить, пока не будет установлен диагноз и проведено соответствующее лечение.

До начала терапии инфликсимабом пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба. При выявлении латентного туберкулеза необходимо принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска применения инфликсимаба у этой категории пациентов.

При появлении в период лечения симптомов, напоминающих волчаночный синдром (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при этом будут определяться антитела к ДНК, инфликсимаб следует отменить.

Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек не установлена.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с ревматоидным артритом или болезнью Крона, не изучены. До получения соответствующих данных следует избегать применения у этой категории пациентов.

Беременность и лактация

Инфликсимаб не рекомендуется применять при беременности, поскольку он может влиять на развитие иммунной системы плода. Женщины детородного возраста в период лечения и в течение по крайней мере 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

При нарушениях функции печени

Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у пациентов с заболеваниями печени не установлена.

Применение в пожилом возрасте

Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста не установлена.