Жёлчные кислоты (синоним: холевые кислоты, холиевые кислоты, холеновые кислоты) - органические кислоты, входящие в состав желчи и представляющие собой конечные продукты обмена холестерина; играют важную роль в процессах переваривания и всасывания жиров; способствуют росту и функционированию нормальной кишечной микрофлоры.

Желчные кислоты - производные холановой кислоты С 23 Н 39 СООН, в молекуле которой к кольцевой структуре присоединены гидроксильные группы. Основными Ж. к., обнаруживаемыми в жёлчи человека, являются холевая кислота (3a , 7a , 12a -триокси-5b -холановая кислота), хенодезоксихолевая кислота (антроподезоксихолевая кислота. 3a , 7a -диокси-5b -холановая кислота) и дезоксихолевая кислота (3a , 12a -диокси-5b -холановая кислота). В значительно меньших количествах в желчи обнаружены стереоизомеры холеной и дезоксихолевой кислот - аллохолевая, урсодезоксихолевая и литохолевая (3a -маноокси-5b -холановая) кислоты. Холевая и хенодезоксихолевая кислоты - так называемые первичные Ж. к. - образуются в печени при окислении холестерина , а дезоксихолевая и литохолевая кислоты образуются из первичных Ж. к. в кишечнике под влиянием ферментов микроорганизмов кишечной микрофлоры. Количественное соотношение холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой кислот и желчи в норме составляет 1:1:0,6.

В пузырной желчи Ж. к. присутствуют главным образом в виде парных соединений - конъюгатов. В результате конъюгирования Ж. к. с аминокислотой глицином образуются гликохолевая или гликохенодезоксихолевая кислоты. При конъюгировании Ж. к. с таурином (2-аминоэтан-сульфокислотой C 2 H 7 O 3 N 5), продуктом деградации аминокислоты цистеина, образуются таурохолевая или тауродезоксихолевая кислоты. Конъюгирование Ж. к. включает стадии образования КоА - эфиров Ж. к. и соединения молекулы Ж. к. с глицином или таурином посредством амидной связи при участии лизосомного фермента ацилтрансферазы. Соотношение глициновых и тауриновых конъюгатов Ж. к. в желчи, составляющее в среднем 3:1, может изменяться в зависимости от состава пищи и гормонального статуса организма.

Относительное содержание глициновых конъюгатов Ж. к. в желчи повышается при преобладании в пище углеводов, при заболеваниях, сопровождающихся белковой ю, пониженной функцией щитовидной железы, а содержание тауриновых конъюгатов возрастает при высокобелковой диете и под действием кортикостероидных гормонов.

В печеночной желчи Ж. к. находятся в виде желчнокислых солей (холатов, или холеатов) калия и натрия, что объясняет щелочную реакцию печеночной желчи. В кишечнике соли Ж. к. обеспечивают эмульгирование жира и стабилизацию образующейся жировой эмульсии, а также активируют панкреатическую липазу, смещая оптимум ее активности в область значений рН, характерных для содержимого двенадцатиперстной кишки.

Одной из основных функций Ж. к. является перенос липидов в водной среде, который обеспечивается благодаря детергентным свойствам Ж. к. (см. Детергенты ), т.е. их способности образовывать мицеллярный раствор липидов в водной среде. В печени при участии Ж. к. формируются мицеллы, в виде которых секретируемые печенью липиды переносятся в кишечник в гомогенном растворе, т.е. в желчи. За счет детергентных свойств Ж. к. в кишечнике образуются устойчивые мицеллы, содержащие продукты расщепления жиров липазой,

холестерин, фосфолипиды, жирорастворимые витамины и обеспечивающие перенос этих компонентов к всасывающей поверхности кишечного эпителия. В кишечнике (главным образом в подвздошной кишке) Ж. к. всасываются в кровь, с кровью вновь возвращаются в печень и снова секретируются в составе желчи (так называемая портально-билиарная циркуляция Ж. к.), поэтому 85-90% всего количества желчных кислот, содержащихся в желчи, являются Ж. к., абсорбированными в кишечнике. Портально-билиарной циркуляции Ж. к. способствует то, что конъюгаты Ж. к. легко всасываются в кишечнике, т.к. они водорастворимы. Общее количество Ж. к., участвующих в обмене веществ, у человека составляет 2,8-3,5 г , а количество оборотов Ж. к. за сутки равно 5-6. В кишечнике 10-15% общего количества желчных кислот подвергается расщеплению под действием ферментов микроорганизмов кишечной микрофлоры, а продукты деградации Ж. к. выделяются с калом. Секреция Ж. к. в составе желчи и превращения Ж. к. в кишечнике играют важную роль в пищеварении и обмене холестерина .

В норме в моче человека Ж. к. не обнаруживаются. На ранних стадиях обтурационной желтухи и при острых ах в моче появляются небольшие количества Ж.

к. В крови содержание и состав Ж. к. изменяется при заболеваниях печени и желчного пузыря, что позволяет использовать эти данные в диагностических целях. Накопление Ж. к. в крови отмечают при поражениях паренхимы печени и затруднении оттока желчи. Повышение содержания Ж. к. в крови оказывает повреждающее действие на клетки печени, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию, гемолиз эритроцитов, нарушение процессов свертывания крови и уменьшение СОЭ. При повышении концентрации Ж. к. в крови характерно появление кожного

За несколько последних десятилетий удалось получить много новой информации о желчи и ее кислотах. В связи с этим возникла необходимость пересмотра и расширения представлений об их значении для жизнедеятельности человеческого организма.

Роль желчных кислот. Общие сведения

Быстрое развитие и усовершенствование исследовательских методов дало возможность более детально изучить желчные кислоты. Например, сейчас имеется более ясное представление о метаболизме, об их взаимодействии с белками, липидами, пигментами и содержании в тканях и жидкостях. Подтверждена информация, свидетельствующая о том, что желчные кислоты имеют огромное значение не только для нормального функционирования желудочно-кишечного тракта. Эти соединения участвуют во многих процессах в организме. Немаловажно и то, что благодаря применению новейших исследовательских методов, удалось наиболее точно определить, как ведут себя желчные кислоты в крови, а также каким образом оказывают влияние на дыхательную систему. Помимо всего прочего, соединения воздействуют на некоторые отделы ЦНС. Доказано их значение во внутриклеточных и внешних мембранных процессах. Это обусловлено тем, что желчные кислоты выступают в качестве поверхностно-активных веществ во внутренней среде организма.

Исторические факты

Этот тип химических соединений открыл ученый Штреккер в середине XIX века. Ему удалось выяснить, что желчь имеет две Первая из них содержит в себе серу. Вторая также содержит данное вещество, однако имеет совершенно другую формулу. В процессе расщепления этих химических соединений образуется холевая кислота. В результате превращения первого указанного выше соединения формируется глицерин. В то же время, другая желчная кислота образует совершенно иное вещество. Оно называется таурин. В результате исходным двум соединениям были присвоены названия, одноименные производимым веществам. Так появились тауро- и гликохолевая кислота соответственно. Это открытие ученого дало новый толчок к изучению этого класса химических соединений.

Секвестранты желчных кислот

Эти вещества представляют собой группу препаратов, оказывающих гиполипидемическое воздействие на организм человека. В последние годы они активно использовались для снижения уровня холестерина в крови. Это позволило существенно снизить риск возникновения различных сердечно-сосудистых патологий и ишемической болезни. На данный момент в современной медицине широко используется другая группа более эффективных препаратов. Этими являются статины. Они применяются гораздо чаще из-за меньшего количества побочных действий. В нынешнее время секвестранты желчных кислот применяются все реже. Иногда их используют исключительно в рамках комплексного и вспомогательного лечения.

Детальная информация

Стероидный класс включает в себя монокарбаиновые оксикислоты. Они представляют собой активные которые плохо растворяются в воде. Данные кислоты возникают в результате переработки печенью холестерина. У млекопитающих они состоят из 24 углеродных атомов. Состав доминирующих желчных соединений у разных видов животных различен. Данные типы образуют в организме таухолевую и гликолевую кислоты. Хенодезоксихолевые и холевые соединения относятся к классу первичных. Как они образуются? В данном процессе имеет значение биохимия печени. Первичные соединения возникают в результате синтеза холестерина. Далее происходит процесс конъюгирования вместе с таурином или глицином. Затем эти типы кислот подвергаются секреции в желчи. Литохолевые и дезоксихолевые вещества входят в состав вторичных соединений. Они образуются в толстом кишечнике из первичных кислот под воздействием местных бактерий. Скорость всасывания дезоксихолевых соединений значительно выше, чем у литохолевых. Другие вторичные желчные кислоты возникают в очень малых объемах. Например, к их числу относится урсодезоксихолевая. Если имеет место хронический холестаз, то данные соединения присутствуют в огромном количестве. Нормальное соотношение этих веществ - 3:1. В то время как при холестазе содержание желчных кислот изрядно превышено. Мицеллы представляют собой агрегаты из их молекул. Они образуются только тогда, когда концентрация данных соединений в водном растворе превышает предельную отметку. Это обусловлено тем, что желчные кислоты относятся к поверхностно-активным веществам.

Особенности холестерина

Это вещество плохо растворяется в воде. От соотношения концентрации липидов, а также молярной концентрации лецитина и кислот зависит скорость растворимости холестерина в желчи. Смешанные мицеллы возникают только при сохранении нормальной пропорции всех этих элементов. Они содержат в себе холестерин. Осадка его кристаллов осуществляется при условии нарушения данного соотношения. кислот не ограничиваются выведением холестерина из организма. Они способствуют всасыванию жиров в кишечнике. Мицеллы также образуются во время этого процесса.

Движение соединений

Одним из главных условий образования желчи является активное перемещение кислот. Эти соединения играют не последнюю роль в транспортировке электролитов, воды в тонкой и толстой кишках. Они представляют собой твердые порошкообразные вещества. Температура их плавления достаточно высока. Они обладают горьким вкусом. Желчные кислоты плохо растворяются в воде, тогда как в щелочных и спиртовых растворах - хорошо. Эти соединения являются производными холановой кислоты. Все подобные кислоты возникают исключительно в холестериновых гепатоцитах.

Влияние

Основное значение среди всех кислотных соединений имеют соли. Это обусловлено рядом свойств данных продуктов. Так, например, они более полярны, нежели соли свободных желчных кислот, имеют маленький размер предельной концентрации образования мицелл и быстрее секретируются. Печень является единственным органом, способным превращать холестерин в особые холановые кислоты. Это обусловлено тем, что ферменты, которые принимают участие в конъюгации, содержатся в гепатоцитах. Изменение их активности находится в прямой зависимости от состава и скорости колебаний желчных кислот печени. Процесс синтеза регулируется механизмом Это означает, что интенсивность данного явления находится в соотношении с током вторичных желчных кислот в печени. Норма их синтеза в организме человека довольно низкая - от двухсот до трехсот миллиграмм в сутки.

Основные задачи

Желчные кислоты имеют обширный диапазон назначения. В человеческом организме они главным образом осуществляют синтез холестерина и влияют на всасывание жиров из кишечника. Кроме того, соединения участвуют в регуляции желчевыделения и желчеобразования. Эти вещества также оказывают сильное влияние на процесс переваривания и усвоения липидов. Их соединения собираются в тонкой кишке. Процесс происходит под воздействием моноглицеридов и свободных жирных кислот, которые находятся на поверхности жировых отложений. При этом образуется тонкая пленка, которая препятствует соединению маленьких капель жира в более объемные. Благодаря этому происходит сильное снижение Это приводит к образованию мицеллярных растворов. Они, в свою очередь, облегчают действие панкреатической липазы. С помощью жировой реакции она расщепляет их на глицерин, который в дальнейшем всасывается стенкой кишечника. Желчные кислоты соединяются с жирными, не растворившимися в воде, и образуют холеиновые. Данные соединения легко расщепляются и быстро всасываются с помощью ворсинок верхней части тонкой кишки. Холеиновые кислоты преобразуются в мицеллы. Далее они всасываются внутрь клеток, при этом без труда преодолевая их мембраны.

Была получена информация самых последних исследований в этой области. Они доказывают, что взаимосвязь жирных и желчных кислот в клетке распадается. Первые представляют собой конечный результат всасывания липидов. Последние - посредством портальной вены проникают в печень и кровь.

Желчные кислоты являются основной составной частью желчи, на их долю приходится около 60% органических соединений желчи. Желчным кислотам принадлежит ведущая роль в стабилизации физико-коллоидных свойств желчи. Они участвуют во многих физиологических процессах, нарушение которых способствует формированию широкого спектра гепатобилиарной и кишечной патологии. Несмотря на то что желчные кислоты имеют схожее химическое строение, они не только обладают разнообразными физическими свойствами, но и значительно отличаются по своим биологическим характеристикам.

Основное предназначение желчных кислот хорошо известно - участие в переваривании и абсорбции жиров. Однако их физиологическая роль в организме значительно шире, например, генетически обусловленные нарушения их синтеза, биотрансформации и/или транспорта могут закончиться тяжелой патологией со смертельным исходом или быть причиной трансплантации печени. Следует отметить, что успехи в изучении этиологии и патогенеза целого ряда заболеваний гепатобилиариой системы, в которых доказана роль нарушенного обмена желчных кислот, дали серьезный толчок к производству лекарственных препаратов, влияющих на различные звенья патологического процесса.

Физико-химическая характеристика

В медицинской литературе термины «желчные кислоты» и «соли желчных кислот» используются в качестве синонимов, хотя с учетом их химической структуры название «соли желчных кислот» является более точным.

По химической природе желчные кислоты являются производными хода новой кислоты (рис. 3.5) и имеют сходную структуру, отличающую их по количеству и расположению гидроксильных групп.

В желчи человека в основном содержатся холевая (3,7,12-гриоксихолановая), деоксихолевая (3,12-диоксихолановая) и хенодеоксихолеиая (3,7-диоксихолановая) кислоты (рис. 3.6). Все гидроксильные группы имеют α-конфигурацию и поэтому обозначены пунктирной линией.

Кроме того, в желчи человека в небольшом количестве содержатся лигохолевая (3α-оксихолановая) кислота, а также аллохолевая и уреодеоксихолевая кислоты - стереоизомеры холевой и хенодеоксихолевой кислот.

Желчные кислоты, так же как и лецитины желчи и холестерин, являются амфифильными соединениями. Поэтому на границе раздела двух сред (вода/ воздух, вода/липид, вода/углеводород) их гидрофильная часть молекулы будет направлена в водную среду, а липофильная часть молекулы будет обращена в липидную среду. Нa этом основании их подразделяют на гидрофобные (липофильные) желчные кислоты и гидрофильные желчные кислоты. К первой группе относятся холевая, деоксихолевая и литохолевая, а ко второй - урсодеоксихолевая (УДХК) и хенодеоксихолевая (ХДХК).

Гидрофобные ЖК вызывают важные пищеварительные эффекты (эмульгация жиров, стимуляция панкреатической липазы, образование мицелл с жирными кислотами и др.), стимулируют выход в желчь холестерина и фосфолипидов, снижают синтез α-интерферона гепатоцитами, а также обладают выраженным детергентным свойством. Гидрофильные ЖК дают также пищеварительный эффект, но снижают кишечную абсорбцию холестерина, его синтез в гепатоците и поступление в желчь, уменьшают детергентное действие гидрофобных ЖК, стимулируют выработку гепатоцитами α-интерферона.

Синтез

Желчные кислоты, синтезируемые из холестерина в печени, являются первичными . Вторичные ЖК образуются из первичных желчных кислот под влиянием кишечных бактерий. Третичные желчные кислоты - результат модификации вторичных ЖК кишечной микрофлорой или гепатоцитами (рис. 3.7). Суммарное содержание ЖК: хенодеоксихолевая - 35%, холевая - 35%, деоксихолевая - 25%, уреодеоксихолевая - 4%, литохолевая - 1%.

Желчные кислоты являются конечным продуктом метаболизма холестерина в гепатоците. Биосинтез желчных кислот является одним из важных путей выведения холестерина из организма. ЖК синтезируются из неэтерифицированного холестерина в гладкой эндоплазматической сети гепатоцита (рис. 3.8) в результате ферментативных превращений с окислением и укорочением его боковой цепи. Во всех реакциях окисления участвует цитохром Р450 гладкого эндоплазматической сети гепатоцита - мембранного фермента, катализирующего монооксигеназные реакции.

Определяющей реакцией в процессе биосинтеза ЖК является окисление XC в 7α-положенин, которое происходит в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита при участии холестерол-7α-гидроксмлазы и цитохрома Р450 (CYP7A1). В ходе этой реакции происходит преобразование плоской молекулы XC в L-образную. что обеспечивает ей устойчивость к осаждению кальцием. Окисляется в желчные кислоты и таким образом выводится из организма до 80% общего пула XC.

Лимитирует синтез желчных кислот 7α-гидроксилирование холестерина холестерол-7α-гидроксилазой в микросомах. Активность этого фермента регулируется количеством абсорбировавшихся в тонкой кишке ЖК по типу обратной связи.

Ген CYP7A1, кодирующий синтез 7α-редуктазы, расположен на хромосоме 8. Экспрессия гена регулируется многими факторами, однако основным из них являются ЖК. Экзогенное введение ЖК сопровождается снижением синтеза ЖК на 50%, прерывание ЭГЦ - увеличением их биосинтеза. На стадии синтеза желчных кислот в печени ЖК, особенно гидрофобные, активно подавляют транскрипцию гена CYP7A 1. однако механизмы этого процесса длительное время оставались невыясненными. Открытие фарнезилового Х-рецептора (farnesoid X receptor, FXR) - ядерного рецептора гепатоцита, который активируется только ЖК. позволило уточнить некоторые из этих механизмов.

Ферментативное 7α-гидроксилпрование холестерина является первым шагом на пути превращения его в ЖК. Последующие шаги биосинтеза ЖК состоят в перемещении двойных связей на стероидном ядре в различные положения, в результате чего происходит разветвление синтеза в направлении холевой или хенодеоксихолевой кислоты. С помощью ферментативного 12α-гидроксилирования холестерина посредством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12α-гмдроксилазы происходит синтез холеной кислоты. Когда ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, две гидроксигруппы являются предступенями для хенодеоксихолевой кислоты, а три гидроксигруппы - предступенями для холеной кислоты (рис. 3.9).

Имеются также и альтернативные пути синтеза ЖК с помощью других ферментов, но они играют менее важную роль. Так. активность стерол-27-гидроксилазы, переносящей в молекуле холестерина гидроксильную группу в позицию 27 (CYP27A1), повышалась пропорционально активности холсстерол-7α-гидроке плазы и также изменялась по типу обратной связи в зависимости от количества желчных кислот, поглощенных гепатоцитом. Однако эта реакция менее выражена по сравнению с изменением активности холестерол-7α-гидроксилазы. В то время как суточный ритм активности стсрол-27-гидроксилазы и холестсрол-7α-гидроксилазы изменяется более пропорционально.

В печеночной клетке человека синтезируются холевая и хенодеоксихоле-вая кислоты, они называются первичными. Соотношение холевой и хенодеоксихолевой кислот составляет 1:1.

Суточный дебит первичных желчных кислот, по разным данным, колеблется от 300 до 1000 мг.

В физиологических условиях свободные ЖК практически не встречаются и секретируются преимущественно в виде конъюгатов с глицином и таурином. Конъюгаты желчных кислот с аминокислотами являются более полярными соединениями, чем свободные ЖК, что позволяет им легче сегрегироваться через мембрану гепатоцита. Кроме того, конъюгированные ЖК имеют меньшую критическую концентрацию мицеллообразования. Коньюгирование свободных желчных кислот осуществляется с помощью лизосомного фермента гепатоцита N-ацетилтрансферазы. Реакция протекает в два этапа при участии ATФ и в присутствии ионов магния. Соотношение глициновых и тауриновых конъюгатов желчных кислот составляет 3:1. Физиологическое значение конъюгированных желчных кислот заключается еще и в том, что, согласно последним данным, они способны влиять на процессы клеточного обновления. ЖК частично выделяются и в виде других конъюгатов - в соединении с глтокуроновой кислотой и в виде сульфатированных форм (при патологии). Сульфатирование и глюкуронирование желчных кислот приводит к уменьшению их токсических свойств и способствует экскреции с фекалиями и мочой. У больных с холестазом часто увеличивается концентрация сульфатированных и глюкуронированных конъюгатов желчных кислот.

Выведение желчных кислот в желчные капилляры происходит с помощью двух транспортных белков (см рис. 3.8):

Переносчика, обозначаемого как белок устойчивости ко многим лекарствам (multidrag resistance protein - MRP, MDRP), который переносит двухвалентные, глюкуронированные или сульфатированные конъюгаты желчных кислот;

Переносчика, обозначаемого как насос выведения желчных кислот (ПВЖК) (bile salt export pump, BSEP, кодируемый геном ABCB11), который переносит одновалентные ЖК (например, таурохолевую кислоту).

Синтез ЖК является устойчивым физиологическим процессом, генетические дефекты синтеза желчных кислот встречаются достаточно редко и составляют приблизительно 1-2% холестатических поражений у детей.

Последними исследованиями показано, что определенная часть холестатических поражений печени у взрослых также может быть связана с наследственным дефектом биосинтеза ЖК. Выявлены дефекты синтеза ферментов, осуществляющих модификацию холестерина как по классическому (холестерин 7α-гидроксилаза, CYP7A1), так и альтернативному пути (оксистерол 7α-гидроксилаза, CYP7B1), 3β-гидрокси-С27-стероид дегидрогеназа/изомераза, δ-4-3-оксмстероид 5β-редуктаза и др.). Для утих пациентов важен ранний диагноз, так как некоторые из них могут успешно лечиться диетой, дополненной желчными кислотами. При этом достигается двойной эффект: во-первых, замещаются отсутствующие первичные ЖК; во-вторых, регулируется синтез желчных кислот по принципу обратной связи, в результате чего снижается продукция гепатоцитами токсических промежуточных метаболитов.

В синтез ЖК могут вмешиваться различные гормоны и экзогенные вещества. Например, инсулин влияет на синтез ряда ферментов, таких как CYP7A1 и CYP27A1, а гормоны щитовидной железы вызывают генную транскрипцию СУР7А1 у крыс, хотя влияние гормонов щитовидной железы на регулирование CYP7A1 у людей еще остается спорным.

Недавними исследованиями установлено влияние различных препаратов на синтез желчных кислот: фенобарбитала, действующего через ядерный рецептор (CAR) и рифамницина через Х-рецептор (PXR), которые подавляют транскрипцию CYP7A1. Кроме того, установлено, что активность CYP7A1 подвержена суточным колебаниям и связана с ядерным рецептором гепатоцита HNF-4α. Синхронно с активностью CYP7A1 изменяется и уровень FGF-19 (фактор роста фибробластов).

Желчные кислоты влияют на процессы желчеобразования. При этом выделяют кислотозависимую и кислотонезависимую фракции желчи. Желчеобразование, зависимое от секреции желчных кислот, связано с количеством в желчных канальцах осмотически активных желчных кислот. Объем образующейся при этом желчи находится в линейной зависимости от концентрации желчных кислот и обусловлен их осмотическим эффектом. Образование желчи, не зависимое от желчных кислот, связано с осмотическим влиянием других веществ (бикарбонатов, транспортом ионов натрия). Имеется определенная взаимосвязь между этими двумя процессами желчеобразования.

На апикальной мембране холангиоцита в высокой концентрации выявлен белок, получивший в иностранной литературе сокращенное название CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). CFTR - мембранный белок, обладающий полифункциональностью, в том числе и оказывающий регуляторное влияние на хлорные каналы и секрецию бикарбонатов холангноцитами. Желчные кислоты как сигнальные молекулы влияют через эти механизмы на секрецию бикарбонатов.

Потеря белком CFTR способности влиять па функцию хлорных каналов приводит к тому, что желчь становится вязкой, развивается гепатоцеллюлярный и канальцевый холестаз, который приводит к целой серии патологических реакций: задержке гепатотоксических желчных кислот, продукции медиаторов воспаления, цитокинов и свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран, поступлению желчи в кровь и ткани и к уменьшению количества или даже отсутствию желчи в кишечнике.

На процессы холереза оказывают влияние глюкагон и секретин. Механизм действия глюкагона обусловлен его связыванием со специфическими глюкагоновыми рецепторами гепатоцита, а секретина - с рецепторами холангиоцитов. Оба гормона приводят к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению внутриклеточного уровня цАМФ и активации цАМФ-зависимых Cl- и НCO3 секреторных механизмов. R результате происходит секреция бикарбонатов и увеличивается холерез.

Вслед за желчными кислотами выделяются электролиты и вода. Возможны 2 пути их транспорта: чресклеточный и околоклеточный. Считается, что основным является околоклеточный путь через так называемые плотные контакты.

Предполагается, что вода и электролиты из межклеточного пространства через плотные контакты проходят в желчные капилляры, а избирательность экскреции обусловлена наличием отрицательного заряда в месте плотного контакта, который является барьером для обратного заброса веществ из желчного капилляра в синусоидальное пространство. Желчные протоки также способны продуцировать жидкость, богатую бикарбонатами и хлоридами. Этот процесс регулируется в основном секретином и частично другими гастроинтестинальными гормонами. ЖК в составе желчи по внутри- и внепеченочным протокам попадают в желчный пузырь, где находится основная их часть, которая по мере необходимости поступает в кишечник.

При билиарной недостаточности, сопровождающей большинство заболеваний гепатобилиарной системы, нарушается синтез ЖК. Например, при циррозе печени наблюдается уменьшенное образование холевой кислоты. Поскольку бактериальное 7α-дегидроксилирование холевой кислоты в деокенхолевую при циррозе печени также нарушено, то отмечается уменьшение количества и деоксихолевой кислоты. Хотя при циррозе печени биосинтез хенодеоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий уровень ЖК вследствие уменьшения синтеза холевой кислоты уменьшается примерно наполовину.

Уменьшение общего количества ЖК сопровождается снижением их концентрации в тонкой кишке, что приводит к нарушению пищеварения. Хроническая билиарная недостаточность проявляется различными клиническими симптомами. Так, нарушение резорбции жирорастворимых витаминов может сопровождаться куриной слепотой (дефицит витамина А), остеопорозом или остеомаляцией (дефицит витамина D), нарушением свертывания крови (дефицит витамина К), стеатореей и другими симптомами.

Энтерогепатическая циркуляция

При приеме пищи желчь поступает в кишечник. Основное физиологическое значение ЖК заключается в эмульгировании жиров за счет уменьшения поверхностного натяжения, благодаря чему увеличивается площадь для действия липазы. Являясь поверхностно активными веществами, желчные кислоты в присутствии свободных жирных кислот и моноглицеридов адсорбируются на поверхности капелек жира и образуют тончайшую пленку, препятствующую слиянию мельчайших капелек жира и более крупные. Желчные кислоты ускоряют липолиз и усиливают абсорбцию жирных кислот и моноглицеридов в тонкой кишке, где под воздействием липаз и при участии солей ЖК образуемся мельчайшая эмульсия в виде липоидно-желчных комплексов. Эти комплексы активно всасываются энтероцитами, в цитоплазме которых происходит их распад, при этом жирные кислоты и моноглицериды остаются в энтероците, а ЖК в результате их активного транспорта из клетки поступают обратно в просвет кишки и вновь принимают участие в катаболизме и всасывании жиров. Эта система обеспечивает многократное и эффективное использование ЖК.

Тонкая кишка участвует в поддержании гомеостаза желчных кислот. Установлено. что фактор роста фибробластов 15 (FGF-15) - белок, выделяемый энтероцитом, в печени способен подавлять экспрессию гена, кодирующего холестерол-7α-гидроксилазу (CYP7A1, которая лимитирует скорость синтеза желчных кислот по классическому пути. Экспрессия FGF-15 в топкой кишке стимулируется желчной кислотой через ядерный рецептор FXR. В эксперименте показано, что у мышей, имеющих дефицит FGF-15, увеличивается активность холестерол-7α-гидроксилазы и фекальная экскреции желчных кислот.

Кроме того, ЖК активируют панкреатическую липазу, в связи с этим способствуют гидролизу и всасыванию продуктов переваривания, облегчают всасывание растворимых в жирах витаминов A, D, Е, К, а также усиливают перистальтику кишечника. При обтурационной желтухе, когда ЖК не поступают в кишечник, или при их потере через наружную фистулу более половины экзогенного жира теряется с калом, т.е. не всасывается.

Учитывая тот факт, что процесс желчеобразования непрерывен, за ночной период суток практически весь пул ЖК (около 4 г) находится в желчном пузыре. В го же время для нормального пищеварения в течение суток человеку необходимо 20-30 г желчных кислот. Это обеспечивается за счет энтерогепатической циркуляции (ЭГЦ) желчных кислот, суть которой заключается в следующем: желчные кислоты, синтезированные в гепатоците, через систему желчных протоков попадают в двенадцатиперстную кишку, где принимают активное участие в процессах метаболизма и всасывания жиров. Большая часть ЖК всасывается преимущественно в дистальном отделе тонкой кишки в кровь и через систему воротной вены вновь доставляется в печень, где реабсорбируется гепатоцитами и вновь выделяется с желчью, заканчивая энтерогепатический кругооборот (рис. 3.10). В зависимости от характера и количества принятой пищи количество энтерогепатических циклов в течение суток может достигать 5-10. При обтурации желчных путей ЭГЦ желчных кислот нарушается.

В нормальных условиях 90-95% ЖК подвергается обратному всасыванию. Реабсорбция происходит за счет как пассивного, так и активного всасывания в подвздошной кишке, а также пассивного обратного всасывания в толстой кишке. При этом илеоцекальный клапан и скорость перистальтики тонкой кишки регулируют скорость продвижения химуса, что в конечном итоге отражается на реабсорбции ЖК энтероцитами и их катаболизме бактериальной микрофлорой.

В последние годы доказана важная роль ЭГЦ желчных кислот и холестерина в билиарном литогенезе. При этом особое значение в нарушении ЭГЦ желчных кислот придается кишечной микрофлоре. При ненарушенной ЭГЦ желчных кислот лишь небольшая их часть (около 5-10%) теряется с фекалиями, что восполняется новым синтезом.

Таким образом, энтерогепатическая циркуляция ЖК имеет важное значение в обеспечении нормального пищеварения и только сравнительно небольшая их потеря с калом восполняется за счет дополнительного синтеза (примерно 300-600 мг).

Повышенные потери ЖК компенсируются усиленным синтезом в гепатоците, однако максимальный уровень синтеза не может превышать 5 г/сут, что может быть недостаточным при выраженном нарушении реабсорбции ЖК в кишечнике. При патологии подвздошной кишки или при ее резекции всасывание ЖК может резко нарушаться, что определяется по значительному увеличению их количества в кале. Снижение концентрации ЖК в просвете кишечника сопровождается нарушением абсорбции жиров. Аналогичные нарушения в энтерогепатической циркуляции ЖК происходят и при применении так называемых холатных (клешневидных) химических соединений, таких, например, как холестирамии. Ha энтерогепатическую циркуляцию ЖК влияют и невсасывающиеся антациды (рис. 3.11).

Примерно 10-20% ЖК минуют илеоцекальный клапан и поступают в толстую кишку, где метаболизируются ферментами анаэробной кишечной микрофлоры. Эти процессы имеют важное значение для полноценной энтерогепатической циркуляции ЖК, гак как конъюгированные ЖК плохо всасываются слизистой оболочкой кишечника.

Конъюгаты холевой и хенодеоксихолевой кислоты частично деконъюгируются (отщепляются аминокислоты таурин и глицин) и дегидроксидируются. в результате чего происходит образование вторичных желчных кислот. Кишечная микрофлора с помощью своих ферментов способна образовывать 15-20 вторичных желчных кислот. Из тригидроксилированной холевой кислоты образуется дигидроксилированная деоксихолевая кислота, а из дигидроксилированной хенодеоксихолевой кислоты - моногидроксилированная литохолевая кислота.

Деконъюгация позволяет ЖК повторно входить в энтерогепатическую циркуляцию через портальную систему, откуда они возвращаются в печень и вновь конъюгируются. Антибиотики, подавляя кишечную микрофлору, приводят к угнетению энтерогепатической циркуляции не только ЖК, но и других метаболитов, экскретируемых печенью и участвующих в энтерогепати ческой циркуляции, увеличивая их фекальную экскрецию и уменьшая содержание в крови. Например, уровень в крови и время полувыведения эстрогенов, содержащихся в контрацептивных средствах, уменьшается на фоне приема антибиотиков.

Литохолевая кислота наиболее токсичная, всасывается медленнее по сравнению с деоксихолевой. При замедлении пассажа содержимого кишечника количество всосавшейся литохолевой кислоты увеличивается. Биотрансформация ЖК с помощью микробных ферментов имеет важное значение для организма хозяина, так как позволяет им реабсорбироваться в толстой кишке вместо выведения с фекалиями. У здорового человека около 90% фекальных ЖК составляют вторичные желчные кислоты. Вторичные ЖК повышают секрецию натрия и воды в толстой кишке и могут принимать участие в развитии хологенной диареи.

Таким образом, эффективность энтерогепатической циркуляции желчных кислот достаточно высока и достигает 90-95%, а небольшая потеря их с калом легко восполняется здоровой печенью, обеспечивая общий пул желчных кислот на постоянном уровне.

При воспалительных заболеваниях тонкой кишки, особенно при локализации патологического процесса в терминальном отделе или при резекции этого отдела, развивается дефицит: ЖК. Последствия недостатка ЖК приводят к образованию холестериновых камней в желчном пузыре, диарее и стеаторее, нарушению всасывания жирорастворимых витаминов, образованию камней в почках (оксалатов).

Помимо известных механизмов действия ЖК установлено их участие во многих других процессах в организме. ЖК облегчают абсорбцию кальция в кишечнике. Кроме того, они обладают бактерицидным свойством, препятствующим избыточному бактериальному росту в тонкой кишке. В прошедшее десятилетие, ознаменовавшееся открытием ядерных рецепторов, таких как farnesoid X-rceeptor (FXR) и совсем недавно мембранного рецептора TGR-5 - белка со специфическими свойствами, способных взаимодействовать с ЖК, стала очевидной роль последних как сигнальных молекул с важными паракринными и эндокринными функциями. Установлено влияние ЖК на обмен тиреоидных гормонов: желчные кислоты, поступая из кишечника в системный кровоток, повышают термогенез. TCR-5. связывающий ЖК, обнаружен в бурой жировой ткани. В преадипоцитах ЖК могут не только изменять метаболизм, но и способствовать их дифференцировке в зрелые жировые клетки. Литохолевая и таурохолсвая кислоты являются наиболее мощными активаторами дейодиназы-2 в бурой жировой ткани - фермента, ответственного за превращение T1 в более активный T3.

Независимо от влияния ЖК на собственный синтез в печени и ЭГЦ они включаются в триггерный механизм адаптационной реакции на холестаз и другие повреждения печени. Наконец, установлена их роль в контроле общего энергия-связанного метаболизма, включая метаболизм глюкозы в печени.

Всасывание и внутриклеточный транспорт

За счет активного (с помощью натрийзависимого транспортера желчных кислот SLC10A2) и пассивного всасывания в кишечнике большинство желчных кислот попадает и систему воротной вены и поступает в печень, где практически полностью (99%) абсорбируются гепатоцитами. Только ничтожно малое количество желчных кислот (1%) попадает в периферическую кровь. Концентрация ЖК в воротной вене составляет 800 мкг/л, т.с. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация ЖК в системе воротной вены повышается от 2 до 6 раз. При патологии печени, когда снижается способность гепатоцита абсорбировать ЖК, последние в повышенной концентрации могут циркулировать в крови. В связи с этим определение концентрации ЖК имеет важное значение, так как может быть ранним и специфическим маркером заболевания печени.

Поступление ЖК из системы воротной вены происходит за счет натрийзависимой и натрийнезависимой транспортной системы, расположенной на синусоидной (базолатеральной) мембране гепатоцита. Высокая специфичность транспортных систем обеспечивает активное «перекачивание» ЖК из синусоида в гепатоцит и обусловливает их низкий уровень в опекающей из печени крови и плазме в целом, который составляет обычно ниже 10 ммоль/л у здоровых людей. Количество экстрагированных желчных кислот при первом их проходе составляет 50-90%, в зависимости от структуры желчной кислоты. При этом максимальная скорость поглощения печенью ЖК больше, чем транспортный максимум их экскреции.

Конъюгированные ЖК проникают в гепатоцит при участии натрийзависимого транс мембранного котранспортера (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, таурохолатный транспортный белок - SLCl0А1), а пеконъюгированные - преимущественно при участии транспортера органических анионов (ОATP - Organic Anion Transport Protein, белки-транспортеры органических анионов SLC21 А). Эти транспортеры позволяют продвигать ЖК из крови в гепатоцит против высокого градиента концентрации и электрического потенциала.

В гепатоците ЖК связываются с транспортными системами и в течение 1-2 мин доставляются к апикальной мембране. Внутриклеточное перемещение вновь синтезированных и поглощенных гепатоцитами ЖК. как отмечено выше, осуществляется с помощью двух транспортных систем. В просвет желчного капилляра ЖК секретируются при участии ATФ-зависимого механизма, транспортера - насоса выведения желчных кислот - см. рис. 3.8.

Последними исследованиями показано, что транспорт липидов, в том числе и желчных кислот, осуществляется с помощью транспортеров ЛВС - семейства, структурные особенности которых позволяют им связываться с белками и липидами клеточных мембран (син.: ATФ-связывающие кассетные транспортеры, MDRР, MRP). Эти транспортеры, объединенные в так называемую ЛТФ-зависимую кассету (ABC - ATP-Binding Cassette), обеспечивают активный транспорт и других компонентов желчи: холестерина - ABCG5/G8; желчных кислот - ABCB11; фосфолипидов - ABCB4 (см. рис. 3.2).

Желчные кислоты как амфифильные соединения в водной среде не могут существовать в мономолекулярной форме и образуют мицеллярные или ламеллярные структуры. Включение молекул липидов в мицеллы желчных кислот и образование смешанных мицелл - основная форма взаимодействия желчных кислот и липидов в желчи. При образовании смешанных мицелл нерастворимые в воде гидрофобные части молекул включаются во внутреннюю гидрофобную полость мицеллы. Путем образования смешанных мицелл желчные кислоты совместно с лецитином обеспечивают солюбилизацию холестерина.

Следует отметить, чт о желчные кислоты, образуя простые мицеллы, способны растворять в них лишь небольшую часть холестерина, но при образовании сложной мицеллы с участием лецитина эта способность значительно увеличивается.

Так, в отсутствие лецитина требуется приблизительно 97 молекул желчных кислот для рас творения 3 молекул холестерина. При наличии в мицелле лецитина пропорционально возрастает и количество растворенного холестерина, по это осуществляется только до определенного предела. Максимальная солюбилизация холестерина достигается при соотношении: 10 молекул холестерина, 60 молекул желчных кислот и 30 молекул лецитина, что является индикатором предела насыщения желчи холестерином.

Еще в середине 80-х годов прошлого века установлено, что значительная часть холестерина растворяется и транспортируется в содержащихся в желчи фосфолипидных пузырьках (везикулах), а не в мицеллах. При снижении тока желчи, зависимого от секреции желчных кислот (например, натощак), наблюдается увеличение транспорта холестерина, опосредуемого системой фосфолипидных пузырьков за счет мицеллярного транспорта, обратное соотношение наблюдается при увеличении в желчи концентрации желчных кислот.

Наличие фосфолипидных пузырьков может объяснить феномен относительно длительной стабильности холестерина, солюбилизированного в перенасыщенном его растворе. Вместе с тем в концентрированной, перенасыщенной холестерином желчи фосфолипидные пузырьки содержат повышенную концентрацию холестерина; эти растворы отличаются меньшей стабильностью и большей склонностью к нуклеации, чем разведенные растворы желчи, содержащие фосфолипидные пузырьки с низкой концентрацией холестерина. Стабильность фосфолипидных пузырьков снижается также при увеличении в желчи соотношения желчные кислоты/фосфолипиды и при наличии в растворе ионизированного кальция. Агрегация фосфолипидных пузырьков желчи может быть ключевым феноменом процесса нуклеации холестерина.

Смесь желчных кислот, лецитина и холестерина при определенных соотношениях молекул способна образовывать ламеллярные жидкокристаллические структуры. Пропорция смешанных мицелл и везикул желчи зависит от концентрации и состава желчных кислот.

Работа транспортеров основных компонентов желчи регулируется по принципу отрицательной обратной связи, и при повышении концентрации желчных кислот в протоках их экскреция из гепатоцита замедляется или прекращается.

Для выравнивания осмотического равновесия и достижения электронейтральности вслед за ЖК в желчный каналец выделяются вода и электролиты. При этом, как было сказано выше, ЖК влияют на кислотозависимую фракцию желчи. С экскрецией ЖК в желчные канальцы связан транспорт лецитина и холестерина, по не транспорт билирубина.

Болезни печени могут приводить к нарушению синтеза, конъюгации и экскреции ЖК, а также поглощения их из системы воротной вены.

Желчные кислоты как детергенты

Вследствие амфифильных особенностей ЖК могут вести себя как детергенты, которые во многих случаях являются причиной повреждения при накоплении их в печени и других органах. Гидрофобные свойства желчных кислот и связанная с ними токсичность нарастают в следующем порядке: холевая кислота → урсодеоксихолевая кислота → хенодеоксихолевая кислота → деоксихолевая кислота → литохолевая кислота. Эта связь гидрофобности и токсичности желчных кислот обусловлена тем, что гидрофобные кислоты липофилъны, что дает им возможность проникать в липидные слои, в том числе в клеточные мембраны и мембраны митохондрий, вызывать нарушение их функций и гибель. Наличие транспортных систем позволяет ЖК быстро покидать гепатоцит и избегать его повреждения.

При холестазе происходит повреждение печени и желчных путей непосредственно гидрофобными ЖК. Однако в ряде случаев это происходит и при нарушении транспорта другой составной части желчи - фосфатидилхолина. Так, при холестазе, известном как PF1C тип 3 (Progressive familial intrahepatic cholcstasis, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз - ПСВПХ) вследствие дефекта в MDR3 (генный символ АВСВ4) нарушается транслокация фосфолипидов, главным образам фосфатидилхолина, с внутреннею на внешний листок капаликулярной мембраны. Дефицит в желчи фосфатидилхолина, обладающего буферными свойствами и являющегося «компаньоном» желчных кислот, приводит к разрушению ЖК апикальных мембран гепатоцитов и эпителия желчных протоков и. как следствие, к повышению в крови активности ГГТП. Как правило, при ПСВПХ в течение нескольких лет (в среднем 5 лет) происходит формирование цирроза печени.

Повышенная внутриклеточная концентрация ЖК, аналогичная возникающей при холестазе. может быть связана с оксидантным стрессом и апоптозом и отмечалась как во взрослой, так и в эмбриональной печени. Следует отметить, что ЖК могут вызывать аноптоз двумя путями - как прямой активацией Fas-рецепторов, так и через окислительное повреждение, которое провоцирует дисфункцию митохондрий и в конечном итоге гибель клетки.

Наконец, существует зависимость между ЖК и клеточной пролиферацией. Некоторые разновидности ЖК модулируют синтез ДНК во время регенерации печени после частичной гспатэктомии у грызунов, и заживление зависит от желчной кислоты, сигнализирующей через ядерный рецептор FXR. Имеются сообщения о тератогенном и канцерогенном эффекте гидрофобных желчных кислот раке толстой кишки, пищевода и даже вне желудочно-кишечного тракта, У мышей, имеющих дефицит FXR, спонтанно развиваются опухоли печени.

Немногочисленные данные о роли ЖК в онкогенезе билиарного тракта противоречивы, и результаты исследований зависят от многих факторов: методов получения желчи (назобилиарное дренирование, чрескожное чреспеченочное дренирование желчных путей, пункция желчного пузыря во время оперативного вмешательства и др.). методов определения ЖК в желчи, подбора больных. контрольных групп и т.д. По данным J.Y. Park и соавт., суммарная концентрация желчных кислот при раке желчного пузыря и желчных протоков была ниже по сравнению с контролем и мало отличалась от таковой у больных с холецисто- и холедохолитиазом, содержание вторичных ЖК - деоксихолевой и литохолевой, «подозреваемых» в канцерогенезе, также было ниже по сравнению с контролем. Высказывалось мнение, что низкая концентрация вторичных ЖК в желчи связана с обструкцией желчных путей опухолью или камнем и невозможностью первичных ЖК достичь кишечника, чтобы трансформироваться во вторичные ЖК. Однако уровень вторичных ЖК не повышался и после устранения механического препятствия. В связи с этим появились сведения, указывающие на го, что сочетание обструкции и воспаления в желчных путях влияет на экскрецию ЖК. В эксперименте на животных показано, что перевязка общего желчного протока снижает экспрессию транспортера желчных кислот и НВЖК, а провоспалительные цитокины усугубляют этот процесс. Однако нельзя исключить, что более длительный контакт холангиоцитов с токсичными ЖК вследствие обструкции желчный путей может усиливать влияние других канцерогенных веществ.

Многочисленные исследования подтверждают, что при дуоденогастральном и гастроэзофагеальном рефлюксс рефлюктат, содержащий гидрофобные ЖК, оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку желудка и пищевода. В то время как УДХК, обладающая гидрофильными свойствами, - цитопротекторный эффект. Ho последним данным, гликоурсодеоксихолевая кислота вызывает цитопротекторный эффект при пищеводе Барретта за счет уменьшения оксидантного стресса и ингибирования цитопагогенного влияния гидрофобных желчных кислот.

Обобщая результаты последних исследований, в том числе на молекулярном уровне, можно заключить, что наши представления о функциональной роли желчных кислот в организме человека существенно расширились. В обобщенном виде их можно представить следующим образом.

Общее влияние

Элиминация холестерина из организма.

Печень

Гепатоциты:

Способствуют транспорту фосфолипидов;

Индукция секреции липидов желчи;

Способствуют митозу во время регенерации печени;

По типу отрицательной обратной связи влияют на собственный синтез путем активации рецепторов FXR (желчные кислоты - естественные лиганды для FXR), ингибирующих транскрипцию гена, ответственного за синтез холестерол-7α-гидроксилазы (CYP7A1) и тем самым оказывают супрессивное влияние на биосинтез желчных кислот в гепатоците.

Эндотелиальные клетки:

Регулирование печеночного кровотока через активацию мембранного рецептора TGR-5.

Билиарный тракт

Просвет желчных протоков:

Солюбилизация и транспорт холестерина и органических анионов;

Солюбилизация и транспорт катионов тяжелых металлов.

Холангиоциты:

Стимуляция секреции бикарбонатов через CFTR и АЕ2;

Способствуют пролиферации при билиарной обструкции.

Полость желчного пузыря:

Солюбилизация липидов и катионов тяжелых металлов.

Эпителий желчного пузыря:

Модуляция секреции цАМФ через G-рецептор, в результате чего повышается активность аденилатциклазы и увеличивается внутриклеточный уровень цАМФ, что сопровождается увеличением секреции бикарбонатов;

Способствует секреции муцина.

Тонкая кишка

Просвет кишки:

Мицеллярная солюбилизация липидов;

Активируют липазу;

Антибактериальные эффекты;

Денатурация бел кои пищи, приводящая к ускоренному протеолизу.

Энтероцит подвздошной кишки:

Регуляция экспрессии генов через активацию ядерных рецепторов;

Участие в гомеостазе желчных кислот через выделение энтероцитом FGF-15 - белка регулирующего биосинтез желчных кислот в печени.

Эпителий подвздошной кишки:

Секреция антимикробных факторов (через активацию FXR).

Толстая кишка

Эпителий толстой кишки:

Способствует абсорбция жидкости при низкой концентрации желчи;

Индуцирует секрецию жидкости в просвет кишки при высокой концентрации желчи.

Мышечная оболочка толстой кишки:

Способствует дефекации, увеличивая пропульсивиую моторику.

Бурая жировая ткань

Адипоциты:

Влияют па термогенсз через TGR-5.

Tаким образом, исследования последних лет существенно расширили наши знания о физиологической роли желчных кислот в организме, и в настоящее время они уже не ограничиваются представлением только об участии их в процессах пищеварения.

Терапевтические эффекты желчных кислот

Накопленные данные, свидетельствующие о влиянии ЖК на различные звенья патологических процессов в организме человека, позволили сформировать показания к использованию ЖК в клинике. Литолитический эффект ЖК дал возможность применять их для растворения холестериновых камней в желчном пузыре (рис. 3.12).

Хенодеоксихолевая кислота была первой, которая использовалась для растворения желчных камней. Под влиянием ХДХК происходит выраженное снижение активности ГМГ-КоА-рсдуктазы, участвующей в синтезе холестерина, восполнение дефицита ЖК и изменение соотношения желчных кислот и холестерина благодаря превалированию в общем пуле желчных кислот ХДХК. Перечисленные механизмы определяют эффект ХДХК при растворении желчных камней, состоящих преимущественно из холестерина. Однако последующие наблюдения показали, что она вызывает ряд существенных побочных эффектов, значительно ограничивающих применение ее с лечебной целью. Среди них наиболее частые - повышение активности амниотрансфераз и диарея. К неблагоприятным факторам ХДХК следует отнести и снижение активности холестерол-7α-гидроксилазы.

В связи с этим в настоящее время при гепатобилиарной патологии в основном применяется УДХК (урсосан), клинические эффекты которой за более чем 100-летнюю историю достаточно хорошо изучены и постоянно пополняются.

Основные эффекты УДХК (урсосан):

1. Гепатопротекторный. Защищает клетки печени от гепатотокснческих факторов за счет стабилизации структуры мембраны гепатоцитов.

2. Цитопротекторный. Защищает холангиоциты и эпителиоциты слизистой оболочки пищевода, желудка от агрессивных факторов, в том числе и от эмульгирующего действия гидрофобных желчных кислот за счет встраивания в фосфолипидный бислой мембран; регулирует проницаемость митохондриальной мембраны, текучесть мембран гепатоцитов.

3. Антифибротический . Предупреждает развитие фиброза печени - снижает выброс цитохрома С, ЩФ и лактатдегндрогеназы, подавляет активность звездчатых клеток и перисинусоидное коллагеиообразование.

4. Иммуномодулирующий. Уменьшает аутоиммунные реакции против клеток печени и желчных путей и подавляет аутоиммунное воспаление. Снижает экспрессию антигенов гистосовместимости: HLA-1 на гепатоцитах и HLA-2 на холангиоцитах, уменьшает образование сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает «атаку» иммуноглобулинами клеток печени, снижает продукцию провосцалительных цитокинов (IL-1, LL-6, ИФН-у) и др.

5. Антихолестатический. Обеспечивает транскрипционную регуляцию ка-наликулярных транспортных белков, улучшает везикулярный транспорт, устраняет нарушение целостности канальцев, таким образом, уменьшает кожный зуд, улучшает биохимические показатели и гистологическую картину печени.

6. Гиполипидемический. Регулирует холестериновый обмен путем как снижения всасывания холестерина в кишечнике, так и вследствие уменьшения его синтеза в печени и экскреции в желчь.

7. Антиоксидантный. Предупреждает оксидантное повреждение клеток печени и желчных путей - блокирует высвобождение свободных радикалов, подавляет процессы перекисиого окисления липидов и др.

8. Aнти- и проапиптический. Подавляет избыточный апоптоз клеток печени и желчных путей и стимулирует апоптоз в слизистой оболочке толстой кишки и предупреждает развитие колоректального рака.

9. Литолитический. Снижает литогенность желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждает образование и способствует растворению холестериновых камней.

Основным компонентом желчи являются органические кислоты. Эти соединения обеспечивают смешение жиров пищи с пищеварительным соком, в котором поджелудочной железой активирована липаза. Этот фермент необходим для расщепления жиров, которые в форме мельчайших капелек после гидролиза всасываются клетками слизистой тонкого кишечника. Там происходит их дальнейшая переработка с выводом вредного холестерина. И это только одна роль желчи из многих.

Что представляют собой компоненты кислоты в желчи?

Желчными кислотами еще называют холевые, холиевые или холеновые производные С23Н39СООН. Органические кислотные соединения входят в состав желчи и являются остаточными продуктами холестеринового обмена. Холены выполняют важные функции:

• переваривания жиров с последующим их всасыванием;
• поддержка роста и функционирования стабильной микрофлоры в кишечнике.

Помимо холевых кислотных соединений в жидкости содержатся хенодезоксихолевая и дезоксихолевая кислоты. Нормальная пропорция холевой, хенодезоксихолевой и дезоксихолевой веществ к желчи: 1: 1: 0,6, соответственно.

Если присутствуют желчные кислоты в моче, следует проверить работоспособность печени. В норме их количество не должно превышать 0,5 г или они должны отсутствовать.

Функции желчных кислот

Желчь наделена амфифильными свойствами. У соединения есть две части:

• в виде боковой цепочки глицина или таурина, которые наделены гидрофильным качеством;
• циклический участок молекулы - гидрофобным.

Амфифильность кислотных соединений наделяет их свойствами активной поверхности, позволяющими участвовать в переваривании, эмульгировании и всасывании жиров. Молекула соединения разворачивается так, чтобы ее гидрофобные ответвления погружались в жир, а гидрофильное кольцо - в водную фазу.

Это позволяет получить стабильную эмульсию. Благодаря активной поверхности, которая надежно сцепляется с обеими фазами при эмульгировании, улучшается процесс дробления одной капли жира на 106 мельчайших частичек. В таком виде жиры быстрее перевариваются и всасываются. Благодаря свойствам желчная жидкость:

• активирует липолитические ферменты с преобразованием пролипазы в липазу, чем повышаются панкреатические свойства в несколько раз;
• регулирует и налаживает перистальтику кишечника;
• оказывает бактерицидные эффекты, что позволяет своевременно подавить гнилостные процессы;
• способствует растворению продуктов липидного гидролиза, чем улучшает их всасывание и трансформацию в готовые вещества для обмена.

Синтез желчных кислот осуществляется в печени. Образуются соединения по циклу: после реагирования с жирами, большая их часть поступает обратно в печень для выработки новой порции жидкости. Организм ежесуточно выводит кислоту в количестве 0,5 г от всей ее циркулирующей массы, поэтому 90% массы поступает обратно в начальную точку синтеза. Полное обновление желчи происходит за 10 суток.

Если процессы желчеобразования нарушаются, что может произойти по причине закупорки желчного протока камнем, жиры не перевариваются должным образом, не поступают в полном объеме в кровеносную систему. Поэтому растворимые в жирах витамины не всасываются, в результате человек зарабатывает гиповитаминоз.

Первичные и вторичные кислоты

С помощью холестериновых гепатоцитов продуцируются первичные желчные кислоты, представленные группой хенодезоксихолевых и холевых соединений. Под воздействием ферментов, присутствующих в микрофлоре кишечника, первичные преобразуются во вторичные желчные кислоты, представленные литохолевой и дезоксихолевой группами.

Полученные кислотные вещества эмульгируются с жирами и всасываются в воротную вену, по которой поступают в печеночные ткани и в желчный пузырь. Микроорганизмы в кишечнике способны образовать свыше 20 наименований вторичных кислот, но все они, кроме дезоксихолевой и литохолевой, выводятся из организма.

Какую роль играют секвестранты?

Препараты, содержащие желчные кислоты, оказывают гиполипидемический эффект на человеческий организм. Применение этих средств искусственным образом снижает концентрацию холестерина в крови. Благодаря приему препаратов, снижается риск развития патологий сердечной мышцы и сосудов, ишемии и т. п. Секвестранты применяются для оказания комплексного и вспомогательного лечения при нарушениях в пищеварении.

Сегодня появилась другая группа медикаментов - статины. Они отличаются повышенной эффективностью и хорошими гиполипидемическими свойствами. Главное преимущество - минимальный набор побочных действий.

Метаболизм и его дисфункция

Получение желчной кислоты первичного типа осуществляется в цитоплазме печеночных клеток. После этого они направляются в желчь. Главный процесс метаболизма - конъюгирование, позволяющий повысить детергентность и амфифильность кислотных молекул. Энтерогепатическая циркуляция желчи состоит в выделении печеночными тканями растворимых в воде конъюгированных соединений. Таким образом, на первой стадии образуются КоА кислотные эфиры желчи.

На второй стадии присоединяются глицин или таурин. Происходит деконъюгирование, когда желчная масса поступает в протоки внутри печени и затем абсорбируется желчным пузырем, в котором происходит ее аккумулирование.

Захваченные жиры вместе с порцией кислой желчи частично всасываются стенками в желчном пузыре. Полученная масса поступает в 12-перстный отросток для ускорения липолизиса. В кишечной микрофлоре при воздействии ферментов кислоты модифицируются с образованием вторичных форм, которые затем формируют конечную желчную жидкость.

Циркулирование желчи в организме здорового человека совершается от 2 до 6 раз за 24 часа. Частотность зависит от режима питания. Следовательно, из 15-30 г желчнокислых солей, что равно 90%, в экскрементах могут обнаружиться 0,5 г, что соответствует ежедневному биосинтезу холестерина.

Нарушения метаболизма приводят к циррозу печени. Сразу снижается количество образуемой холевой кислоты. Это приводит к сбоям функции пищеварения. В достаточной мере не образуется дезоксихолевая кислота. В итоге суточный запас желчи снижается в половину.

Повышенная желчная кислотность в крови влияет на снижение частоты пульсаций с артериальным давлением, начинают разрушаться эритроциты, и понижается уровень СОЭ. Эти процессы происходят на фоне деструкции печеночных клеток, сопровождаются желтухой и кожным зудом.

Застой желчи (холестаз).

Пониженные количества кислот в кишечнике приводят к не перевариванию жиров, получаемых с едой. Сбивается процесс всасывания жирорастворимых витаминов, что приводит к гипо- или авитаминозу с нехваткой витаминов А, D, K. У человека падает показатель свертываемости крови из-за недостатка витамина К, обнаруживается большое количество не переваренного жира в каловых массах (стеаторея). При сбоях в резорбции при билиарном печеночном циррозе развивается куриная слепота с недостатком витамина А, остеомаляция с нехваткой витамина D.

Сбой в метаболизме ведет к ослабеванию печеночного поглощения желчи. Дисбаланс приводит к развитию холестаза. Это заболевание характеризуется застоем желчи в печеночных тканях. Пониженные ее количества не доходят до двенадцатиперстной кишки.

Нередко при холестазе наблюдается повышение внутрипеченочных концентраций желчи, что способствует цитолизу гепатоцитов, которые организм начинает атаковать как детергентов. При нарушении энтерогепатической циркуляции снижается абсорбционное свойство кислот. Но этот процесс является вторичным. Он вызван обычно холецистэктомией, хроническим панкреатитом, целиакией, муковисцидозом.

Повышенная кислотность в желудке образуется при попадании желчи не в 12-перстную кишку, а в желудочный сок. Понизить уровень кислотности можно специальными препаратами - ингибиторами протонной помпы, которые защитят стенки желудка от агрессивного воздействия желчи.

Желчные кислоты человека

Основными типами желчных кислот, имеющимися в организме человека, являются так называемые первичные желчные кислоты (первично секретируемые печенью): холевая кислота (3α, 7α, 12α-триокси-5β-холановая кислота) и хенодезоксихолевая кислота (3α, 7α-диокси-5β-холановая кислота), а также вторичные (образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры): дезоксихолевая кислота (3α, 12α-диокси-5β-холановая кислота), литохолевая (3α-маноокси-5β-холановая кислота), аллохолевая и урсодезоксихолевая кислоты. Из вторичных в кишечно-печёночной циркуляции во влияющем на физиологию количестве участвует только дезоксихолевая кислота, всасываемая в кровь и секретируемая затем печенью в составе желчи.

Аллохолевая, урсодезоксихолевая и литохолевая кислоты являются стереоизомерами холевой и дезоксихолевой кислот.

Все желчные кислоты человека имеют в составе своих молекул 24 атома углерода .

Желчные кислоты животных

Молекулы большинства желчных кислот включают 24 атома углерода . Однако встречаются желчные кислоты, молекулы которых имеют 27 или 28 атомов углерода. Структура доминирующих желчных кислот у различных видов животных отличается. В желчных кислотах млекопитающих характерно наличие в молекуле 24 атомов углерода, у некоторых земноводных - 27 атомов.

Холевая кислота имеется в желчи козы и антилопы (и человека), β-фокохолевая - у тюленя и моржа , нутрихолевая - у бобра , аллохолевая - у леопарда , битохолевая - у змеи , α-мурихолевая и β-мурихолевая - у крысы , гиохолевая и β-гиодезоксихолевая - у свиньи , α-гиодезоксихолевая - у свиньи и кабана , дезоксихолевая - у быка , оленя , собаки , овцы , козы и кролика (и человека), хенодезоксихолевая - у гуся , быка, оленя, собаки, овцы, козы и кролика (и человека), буфодезокихолевая - у жабы , α-лагодезоксихолевая - у кролика, литохолевая - у кролика и быка (и человека).

Желчный дуоденогастральный рефлюкс

Рефлюкс-гастрит

Рефлюкс-гастрит по современной классификации относится к хроническим гастритам типа С. Одной из причиной, его вызывающих, является попадание компонентов содержимого двенадцатиперстной кишки, в том числе желчных кислот, в желудок при дуоденогастральном рефлюксе . Длительное воздействие желчных кислот, лизолецитина, панкреатического сока на слизистую оболочку желудка вызывают дистрофические и некробиотические изменения поверхностного эпителия желудка.

В качестве лекарственного средств, уменьшающего патологическое влияние желчных кислот при дуоденогастральном рефлюксе, применяется урсодезоксихолевая кислота , которая при реасорбции желчных кислот в кишечнике изменяет пул желчных кислот, участвующих в кишечно-печёночной циркуляции с более гидрофобных и потенциально токсичных на менее токсичные, в большей степени растворимых в воде и в меньшей степени раздражаюших слизистую оболочку желудка.

Дуоденогастральноэзофагеальный рефлюкс

Желчные кислоты попадают на слизистую оболочку пищевода вследствие дуоденальногастральных и гастроэзофагеальных рефлюксов , вместе называемых дуоденогастральноэзофагеальным. Конъюгированные желчные кислоты, и, в первую очередь, конъюгаты с таурином обладают более значительным повреждающим эффектом на слизистую пищевода при кислом рН в полости пищевода. Неконъюгированные желчные кислоты, представленные в верхних отделах пищеварительного тракта, в основном, ионизированными формами, легче проникают через слизистую оболочку пищевода и, как следствие, более токсичны при нейтральном и слабощелочном рН. Таким образом, забрасывающие желчные кислоты в пищевод рефлюксы , могут быть кислыми, некислыми и даже щелочными и поэтому для обнаружения всех желчных рефлюксов не всегда бывает достаточно рН-мониторинга пищевода , некислые и щелочные желчные рефлюксы для своего определения требуют импеданс-рН-метрии пищевода .

Желчные кислоты - лекарственные препараты

Две желчные кислоты - упомянутая в разделе «Рефлюкс-гастрит» урсодезоксихолевая и хенодезоксихолевая являются международно признанными лекарственными средствами и отнесены анатомо-терапевтическо-химической классификацией к разделу A05A Препараты для лечения заболеваний желчного пузыря .

Фармакологическое действие этих препаратов основано на том, что они изменяют состав пула желчных кислот в организме (например, хенодезоксихолевая кислота увеличивает концентрацию гликохолевой кислоты по сравнению с таурохолевой), тем самым уменьшая содержания потенциально токсичных соединений. Кроме того, оба препарата способствуют растворению холестериновых желчных камней, уменьшают количество холестерина , количественно и качественно изменяют состав желчи.

См. также

Примечания

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Желчные кислоты" в других словарях:

ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ, группа стероидных кислот, содержащихся в ЖЕЛЧИ. У человека наиболее обычной является холевая кислота, С24Н40О5, карбоксильная группа которой связана с аминогруппой глицина и таурина (аминокислот). Желчные кислоты служат… … Научно-технический энциклопедический словарь

Тетрациклин. монокарбоновые оксикислоты из класса стероидов, вырабатываемые печенью позвоночных из холестерина и секретируемые с жёлчью в двенадцатиперстную кишку. У разных групп животных набор Ж. к. варьирует и связан с характером пищи. Осн. Ж.… …

желчные кислоты - – соединения стероидной природы, выполняющие роль эмульгаторов липидов и активаторов липолитических ферментов … Краткий словарь биохимических терминов

желчные кислоты - tulžies rūgštys statusas T sritis chemija apibrėžtis Steroidinės hidroksirūgštys, cholio rūgšties dariniai. atitikmenys: angl. bile acids rus. желчные кислоты … Chemijos terminų aiškinamasis žodynas

- (acida cholica) органические кислоты, входящие в состав желчи и представляющие собой гидроксилированные производные холановой кислоты; играют важную роль в переваривании и всасывании липидов, являются конечным продуктом обмена холестерина … Большой медицинский словарь

Монокарбоновые гидроксикислоты, относящиеся к классу стероидов. Почти все Ж. к. производные прир. холановой к ты (ф ла Iа). Наиб. распространены ее моно, ди и тригидроксизамещенные, содержащие 24 атома С; известны также ди, три и… … Химическая энциклопедия

Тетрациклин полиолы из класса стероидов, содержащие 27 атомов углерода и не менее одной ОН группы в конце боковой цепи. Вырабатываются печенью рыб и земноводных из холестерина и выполняют у них в процессе пищеварения ту же роль, что и жёлчные… … Биологический энциклопедический словарь

Органические кислоты, присутствующие в желчи; чаще встречаются в виде солей желчных кислот (гликохолата натрия и таурохолата натрия). К ним относятся: холевая, деоксихолевая, гликохолевая и таурохолевая кислоты.