Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Этопозид

Aetoposidum (род. Aetoposidi)

Химическое название

]-9-[(4,6-О-Этилиден-бета-D-глюкопиранозил)окси]-5,8,8a,9-тетрагидро-5-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)фуронафто-1,3-диоксол-6(5аH)-он

Брутто-формула

C 29 H 32 O 13

Фармакологическая группа вещества Этопозид

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

33419-42-0

Характеристика вещества Этопозид

Противоопухолевое средство растительного происхождения, полусинтетическое производное подофиллотоксина. Хорошо растворим в метаноле и хлороформе, незначительно растворим в этаноле, трудно растворим в воде и эфире.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое .

Оказывает фазоспецифичное цитотоксическое действие (влияет на клетки в позднюю S и G 2 фазы клеточного цикла). Действие на клетки является дозозависимым. В высоких концентрациях (10 мкг/мл и более) вызывает лизис клеток, входящих в стадию митоза. В низких концентрациях (0,3-10 мкг/мл) тормозит вступление клеток в профазу митоза. Превалирующим макромолекулярным эффектом этопозида является влияние на ДНК . Ингибирует активность топоизомеразы II, воздействуя на пространственную (топологическую) структуру фермента, тем самым нарушает процесс репликации ДНК , тормозит клеточный цикл, задерживает пролиферацию клеток. Может подавлять транспорт нуклеотидов, препятствуя таким образом синтезу и восстановлению ДНК .

При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ вариабельна (снижается при увеличении дозы), биодоступность в среднем составляет 50% (в диапазоне от 25% до 75%). После в/в введения кинетика этопозида описывается двухфазной моделью с T 1/2 в 1-ю фазу около 1,5 ч, в терминальную — 4-11 ч. Общий клиренс составляет 33-48 мл/мин, или 16-36 мл/мин/м 2 . Общий клиренс и терминальный T 1/2 не зависят от дозы в диапазоне доз 100-600 мг/м 2 . Не кумулирует в плазме при назначении в течение 4-5 дней в дозе 100 мг/м 2 . Объем распределения в равновесном состоянии составляет 18-29 л, или 7-17 л/м 2 . Слабо проходит через ГЭБ . Концентрации в спинномозговой жидкости и в тканях опухоли мозга ниже, чем в плазме. Связывание с белками плазмы составляет 97%. Выявлена прямая корреляция между коэффициентом связывания этопозида и уровнем сывороточного альбумина у больных раком и у здоровых добровольцев. Несвязанная фракция этопозида у больных раком в значительной степени коррелировала с уровнем билирубина. Метаболизируется в печени. Выводится почками (44-60%, из них 67% — в неизмененном виде), с фекалиями (до 16% — в неизмененном виде и в виде метаболитов), билиарным путем – 6% и менее.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследований канцерогенности этопозида в тестах на лабораторных животных не проводили. Этопозид считается потенциально канцерогенным для человека.

Этопозид проявлял мутагенное и генотоксическое действие в ряде тестов, в т.ч. в тесте Эймса, в тесте обмена сестринских хроматид и в тесте генных мутаций на клетках яичников китайских хомячков, в тесте хромосомных аберраций на мышиных или крысиных эмбриональных клетках и кроветворных клетках человека.

В экспериментальных исследованиях у мышей и крыс показано тератогенное и эмбриотоксическое действие. При в/в введении крысам в период органогенеза этопозида в дозе 0,4 мг/кг/сут (1/20 рекомендуемой клинической дозы для человека (РДЧ) при расчете на площадь поверхности тела) отмечалась дозозависимая токсичность для материнского организма, эмбриотоксичность и тератогенное действие (значительные скелетные аномалии, экзэнцефалия, энцефалоцеле, анофтальмия); при дозах 1,2 и 3,6 мг/кг/сут (1/7 и 1/2 РДЧ) наблюдалась резорбция эмбрионов в 90 и 100% случаев соответственно.

При интраперитонеальном введении мышам этопозида в дозе 1 мг/кг (1/16 РДЧ) на 6-й, 7-й или 8-й день беременности также отмечались эмбриотоксичность и тератогенность (нарушения формирования черепа, значительные скелетные аномалии); интраперитонеальное введение 1,5 мг/кг (1/10 РДЧ) на 7-й день беременности приводило к увеличению частоты случаев внутриутробной гибели, пороков развития и снижения веса плодов.

Применение вещества Этопозид

Герминогенные опухоли яичка и яичников, рак легкого, рак коры надпочечников, рак мочевого пузыря, острый монобластный и миелобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, саркома Капоши, саркома Юинга, рак желудка, хорионэпителиома, нейробластома.

Противопоказания

Гиперчувствительность, выраженная миелосупрессия (лейкопения менее 1,5·10 9 /л, тромбоцитопения менее 75·10 9 /л), острые инфекции, почечная и/или печеночная недостаточность.

Ограничения к применению

Алкоголизм, эпилепсия, детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (возможно мутагенное, тератогенное, канцерогенное действие).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли этопозид в грудное молоко).

Побочные действия вещества Этопозид

По объединенным данным различных исследований, включавших 2081 пациента, получавшего этопозид в качестве монотерапии как внутрь, так и в/в с использованием различных режимов дозирования при лечении разных злокачественных новообразований, наблюдались следующие побочные эффекты.

Гематологическая токсичность: лейкопения менее 1·10 9 /л (3-17%), лейкопения менее 4·10 9 /л (60-91%), тромбоцитопения менее 50·10 9 /л (1-20%), тромбоцитопения менее 100·10 9 /л (22-41%), анемия (0-33%).

Миелосупрессия является дозозависимым и дозолимитирующим эффектом. В случае лейкопении максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается через 7-14 дней после введения. Наименьший уровень тромбоцитов отмечается через 9-16 дней после введения. Восстановление функции костного мозга происходит обычно к 20-му дню. О кумулятивной миелосупрессии не сообщалось.

Были отмечены редкие случаи острого лейкоза (как с предлейкозной фазой, так и без нее) у пациентов, получавших этопозид в монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Гастроинтестинальная токсичность: тошнота и рвота (31-43%), боль в животе (0-2%), анорексия (10-13%), диарея (1-13%), стоматит (1-6%), гепатотоксичность (0-3%), в т.ч. транзиторная гипербилирубинемия, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Тошнота и рвота – наиболее часто возникающие побочные эффекты обычно умеренной или средней степени выраженности, требующие отмены лечения у 1% пациентов, обычно немногим более выражены при пероральном приеме, нежели при в/в введении. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные средства.

Гипотензия: (1-2%).

После быстрого в/в введения отмечалась транзиторная гипотензия, не связанная с кардиотоксичностью или ЭКГ-изменениями. Для предотвращения этого осложнения рекомендуется проводить инфузию этопозида медленно (в течение 30-60 мин). При возникновении гипотензии обычно прекращают инфузию и вводят жидкости или проводят другую поддерживающую терапию. При возобновлении введения скорость вливания следует уменьшить.

Аллергические реакции: (1-2%).

Анафилактоидные реакции: озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и/или снижение АД — отмечались у 0,7-2% пациентов при в/в введении этопозида и у ≤1% пациентов при приеме внутрь. Эти реакции обычно наблюдались во время или сразу после введения этопозида (см. «Меры предосторожности»). Сообщалось также о случаях гипертензии и/или приливов крови к лицу. Нормализация АД обычно происходит в течение нескольких часов после прекращения инфузии этопозида.

Иногда возникали отечность лица или языка, кашель, обильное потоотделение, цианоз, ощущение сдавливания в горле, ларингоспазм, боль в спине, потеря сознания. О возникновении апноэ, связанного с гиперчувствительностью, сообщалось редко. В редких случаях анафилаксия может приводить к летальному исходу.

Дерматологические реакции: обратимая алопеция (8-66%), иногда приводящая к полной потере волос. При применении в рекомендованных дозах могут наблюдаться сыпь, крапивница и/или зуд. При использовании этопозида в дозах, находящихся в стадии исследования, сообщалось о развитии генерализованных зудящих эритематозных пятнисто-папулезных высыпаний, сопровождающихся периваскулитом.

Другие токсические проявления. Периферическая нейротоксичность (1-2%). Изредка отмечаются: остаточный привкус во рту, лихорадка, пигментация, дисфагия, слепота коркового генеза; наблюдался рецидив лучевого дерматита (1 случай), метаболический ацидоз, токсическое действие на ЦНС (необычная усталость, затруднение при ходьбе, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног, слабость), мышечные судороги, гиперурикемия; флебит (боль в месте инъекции), при попадании под кожу – выраженное местнораздражающее действие.

Взаимодействие

При одновременном или последовательном применении с препаратами, вызывающими угнетение функции костного мозга, или лучевой терапией повышается риск развития миелосупрессии. На фоне лечения этопозидом может снижаться действие инактивированных вирусных вакцин, а также могут усиливаться побочные эффекты живых вирусных вакцин. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH .

Передозировка

Симптомы: усиление токсичности (гематологической, со стороны ЖКТ).

Лечение: симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен.

Пути введения

В/в, внутрь.

Меры предосторожности вещества Этопозид

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений лечения (стерильный бокс, достаточный арсенал антибиотиков, возможность проведения заместительной терапии компонентами крови).

С осторожностью применять при гипоальбуминемии (возможно повышение риска токсического действия этопозида).

Реакции гиперчувствительности могут наблюдаться после первого введения препарата. В случае возникновения таких реакций (озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм) необходимо прекратить применение препарата и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами, а также провести другое поддерживающее лечение.

До начала, в период лечения и перед каждым последующим курсом необходим контроль состава периферической крови. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50·10 9 /л и/или абсолютного числа нейтрофилов до 0,5·10 9 /л терапию необходимо прекратить.

У больных с развившейся в результате лечения тромбоцитопенией необходимо соблюдать крайнюю осторожность при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств. У таких больных необходимы регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам следует с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

МНН: Этопозид

Производитель: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Etoposide

Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№005170

Период регистрации: 26.12.2011 - 26.12.2016

КНФ (ЛС включено в Казахстанский национальный формуляр лекарственных средств)

Инструкция

Торговое название

Этопозид "Эбеве"

Международное непатентованное название

Этопозид

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/5 мл

Состав

1 мл содержит

активное вещество - этопозид 20,0 мг

вспомогательные вещества : кислота лимонная безводная, спирт бензиловый, макрогол 300, полисорбат 80, спирт этиловый 96%, азот.

Описание

Прозрачный раствор светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Производные подофиллотоксина.

Код АТС L01CB01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения, пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, в слюне, ткани печени, селезенке, почках, миометрии, тканях мозга. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от следовых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет примерно 97 %.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в среднем составляет приблизительно 0,6 - 2 часа с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5,3 —10,8 часа.

Этопозид выводится с мочой в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в течение 48-72 часов 2-16% выделяется с калом.

Фармакодинамика

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы П. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Показания к применению

Этопозид «Эбеве» представляет собой антибластомное средство, предусмотренное для внутривенного введения. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими онколитическими веществами для лечения следующих заболеваний:

Мелкоклеточный рак легких

Несеминомная опухоль яичка

Острая миеломоноцитарная и миелоцитарная лейкемия (как часть комбинированной терапии после неудачно проведенной индукционной химиотерапии)

Миелоидная лейкемия

Неходжкинские лимфомы

Болезнь Ходжкина

Карцинома хориона

Способ применения и дозы

Этопозид «Эбеве» должен вводится только квалифицированным персоналом, имеющим опыт в применении противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

Препарат вводится путем медленного вливания в течении 30 минут, немедленно после его растворения в 5% растворе глюкозы или 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций (диапазон концентраций должен составлять 0.2 мг/мл- 0.4 мг/мл).

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии (при выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии).

Так как Этопозид «Эбеве» может вызвать подавление функции костного мозга, курс лечения не следует повторять чаще, чем через 10-20 дней. Для негематологических показаний курсы лечения не следует повторять чаще, чем через 21 день. Повторные курсы лечения препаратом Этопозид «Эбеве» рекомендуется проводить только после нормализации показателей периферической крови.

Следует избегать экстравазации препарата.

Дети: эффективность и безопасность препарата для детей установлены не были.

Применение препарата у лиц с почечной недостаточностью:

У пациентов с почечной недостаточностью, но с нормальной функцией печени рекомендуется снизить дозу препарата Этопозид «Эбеве» и держать под контролем минимальные гематологические показатели и функции почек.

Побочные действия

Очень часто ( 1/10):

Подавление функции костного мозга, преимущественно лейкопения и тромбоцитопения. Низкие уровни лейкоцитов наблюдаются от 5 до 15 дней (гранулоцитов от 7 до 14 дней) после применения препарата. Лейкопения обычно возникает чаще, чем тромбоцитопения и зачастую имеет форму тяжести от средней степени до серьезной (3 или 4 степени согласно ВОЗ). Восстановление картины крови обычно происходит в течении 24- 28 дней после введения последней дозы. Наблюдается также понижение гемоглобина примерно на 40%.

В тех случаях, когда уровень лейкоцитов падает ниже 2.000/мм3 или уровень тромбоцитов находится ниже 50.000/мм3, лечение следует прекратить до тех пор, пока у пациента не восстановятся приемлемые уровни лейкоцитов и тромбоцитов (лейкоциты выше 4.000/мм3 тромбоциты выше 100.000/мм3).

Тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита

Обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос

Часто (от  1/10 до  1/10):

Инфекции и кровотечения (в результате подавления функции костного мозга тяжелой формы)

Периферическая невропатия

Гипотензия (при быстром вливании препарата), данное явление можно устранить путем снижения скорости вливания

Стоматит

Подавление функции печени и почек

Иногда (от  1/1.000 до  1/100):

Озноб/дрожь, покраснение, тахикардия, затруднение дыхания, бронхоспазм, артериальная гипотензия в результате анафилактической реакции, проходящие после прекращения вливания

Судороги

Повышение кровяного давления

Прекращение или остановка дыхания со спонтанным восстановлением дыхания после прекращения лечения препаратом

Кашель, ларингоспазм, цианоз, интерстициальный пневмонит/фиброз легких

Повышение уровня ферментов печени

Отек лица, языка

Повышенное потоотделение

Редко (от  1/10.000 до  1/1.000):

Сепсис, лихорадка

Возникновение острой лейкемии без предлейкозной фазы, в результате лечения этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми средствами

Гиперурикемия

Спутанность сознания, гиперкинезия, акинезия, головокружение, усталость, остающийся привкус, временная корковая слепота

Пневмония

Боль в животе, запор, воспаление пищевода

Сыпь, крапивная лихорадка, пигментация, зуд

Очень редко ( 1/10.000) и неизвестно (имеющихся данных недостаточно для проведения оценки):

Нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда

Дерматит ранее облученной области

Аменорея, ановуляторные циклы, ухудшение репродуктивной функции, гипоменорея

Синдром Стивенcа- Джонсона

Токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом

Противопоказания

Повышенная чувствительность к этопозиду или другому компоненту препарата

Выраженное нарушение функции печени

Выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин)

Серьезное подавление функции костного мозга

Внутриартериальная или внутриполостная инъекция (плевра, брюшная и прочие полости)

Период лактации

Лекарственные взаимодействия

Этопозид может усиливать цитотоксический и миелосупрессивный эффект других препаратов (например, циклоспорина). Было установлено, что терапия с применением высоких доз циклоспорина может усилить действие этопозида, а также снизить его клиренс.

Этопозид обычно назначается с другими цитостатическими средствами и было установлено взаимное усиление терапевтического эффекта между этопозидом и рядом цитостатических средств (например, метотрексатом и цисплатином). Этопозид усиливает цитотоксический и миелосупрессивный эффект других лекарственных средств.

Этопозид также усиливает действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками крови.

Экспериментально также была продемонстрирована перекрестная резистентность между антрациклином и этопозидом.

Вакцинация пациентов, с подавленным иммунитетом, в результате приема химиотерапевтических препаратов, живой ослабленной вакциной может привести к серьезной или смертельной форме инфицирования.

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Препарат фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН, а также есть риск образования осадка при растворении в буферных растворах с рН  8.

Особые указания

Этопозид "Эбеве" следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.

При работе с Этопозидом "Эбеве" следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой.

Беременный персонал не допускается к работе с цитостатическими средствами.

Концентрат, предусмотренный для приготовления растворов для вливания, не следует применять в неразведенном виде. Препарат следует разводить только изотоническим раствором натрия хлорида или глюкозы. Диапазон концентрации этопозида в восстановленном растворе для вливания должен составлять строго 0.2 мг/мл - 0.4 мг/мл. Следует использовать только прозрачные растворы, не содержащие механических частиц.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием Этопозида "Эбеве". Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом Этопозида "Эбеве". Если до начала терапии этим препаратом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50.000/мм3 или лейкоцитов ниже 2.000/мм3 терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

Прежде чем начинать лечение с применением Этопозида «Эбеве», необходимо проверить пациента на наличие бактериальных инфекций.

При возникновении анафилактических реакций, таких как озноб/дрожь, тахикардия, затруднение дыхания, бронхоспазм, артериальная гипотензия введение Этопозида "Эбеве" необходимо прекратить.

Этопозид «Эбеве» следует с осторожностью назначать пациентам с аритмией сердца, перенесенным инфарктом миокарда, нарушением функции печени, печеночной недостаточностью, периферической нейропатией, нарущениями со стороны мочеспускания, почечной недостаточностью, эпилепсией, церебральными нарушениями, воспалением слизистой оболочки полости рта.

При случайном экстравазальном введении следует немедленно прекратить инъекцию и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 ч.

Изредка у пациентов, получающих терапию Этопозидом "Эбеве" в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острая лейкемия, как с предлейкозной фазой, так и без нее. Общая накопительная доза (этопозид  2000 мг/м2) повышает риск развития вторичной острой нелимфобластной лейкемии.

Этопозид "Эбеве" является мутагенным и концерогенным препаратом, это следует учитывать при назначении долгосрочной терапии. Также Этопозид «Эбеве» может демонстрировать генотоксичные эффекты, поэтому мужчины и женщины, получающие терапию Этопозидом «Эбеве» должны использовать надежные методы контрацепции. Не рекомендуется рожать во время прохождения лечения, а также в течение 6 месяцев после лечения. Существует риск развития необратимого бесплодия, в результате лечения Этопозидом «Эбеве», поэтому рекомендуется проконсультироваться о сохранении спермы, прежде чем приступать к началу лечения.

Раствор Этопозида "Эбеве" для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, это следует принимать во внимание при назначении Этопозида "Эбеве" пациентам, злоупотребляющим алкоголем и пациентам принимающим дисульфирам, больным эпилепсией. Также препарат содержит бензиловый спирт, в результате чего Этопозид "Эбеве" не следует назначать детям в возрасте до 3 лет ввиду риска развития метаболического ацидоза. При применении бензилового спирта в дозах 90мг/кг/сут и выше повышается риск фатальных токсических реакций.

В случае контакта препарата с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки следует немедленно промыть водой с мылом.

Беременность и период лактации.

Есть данные о том, что Этопозид «Эбеве» может вызывать врожденные дефекты при его применении во время беременности, поэтому не следует назначать препарат время беременности, если этом нет острой необходмости. В случае если беременность наступила во время лечения, пациентке следует получить предродовую консультацию, при этом пользу от лечения следует взвесить по отношению к возможным рискам для плода.

Этопозид «Эбеве» строго противопоказан в период лактации.

Особенности влияние лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптом: передозировка может привести к глубокой миелосупрессии и воспалению слизистых оболочек.

Лечение: эффективные антидоты неизвестны. Рекомендуется проводить поддерживающее и симптоматическое лечение.

Форма выпуска и упаковка

Торговое название препарата: Этопозид-Тева

Международное непатентованное название:

Этопозид (etoposide)

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 мл раствора содержит:
Активное вещество ; этопозид 20,0 мг.
Вспомогательные вещества: лимонная кислота, полисорбат- 80, этанол (этанол абсолютный), макрогол- 300.

Описание
Слегка вязкий прозрачный раствор бледно-желтого цвета, не содержащий видимых частиц

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкалоид

Код ATX: L01CB01

Фармакологические свойства
Фармакодинамика . Этопозид представляет собой полусинтстическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G2-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Фармакокинетика. После внутривенного введения, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляет 30 мкг/мл и достигается через 1-2 часа. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, слюне, ткани печени, селезенке, почках, тканях мозга. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Этопозид проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Связь с белками плазмы крови составляет около 97 %. Общий клиренс препарата составляет - 16-36 мл/мин/м 2 .

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения (Т1/2) в начальной фазе в среднем составляет 0,6-2 часа и в терминальной фазе - 5,3-11 часов. Выводится почками - 40-60% в неизмененном виде и 15% в форме метаболитов в течение 48-72 часов. 2-16% выделяется кишечником в течение 72 часов. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют.

Показания к применению
Основными показаниями к применению являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.

Этопозид в составе комбинированной химиотерапии применяется также при лечении лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого межобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши нейробластомы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата

Выраженная миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);

Выраженные нарушения функции печени;

Острые инфекции;

Беременность и период кормления грудью

С осторожностью
Почечная недостаточность, алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных по безопасности и эффективности).

Способ применения и дозы
Этопозид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Этопозид вводится путем 30-60-минутной внутривенной инфузии.

Дозы составляют 50-100 мг/м 2 в день в течение 5 дней, с повторением циклов каждые 3 недели. Также часто применяется режим введения через день по 50-150 мг/м в 1-й, 3-й и 5-й дни, повторяться курсы должны не чаще чем через 21 день.

У больных с нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-50 мл/мин) дозу этопозида следует снизить на 25%. При клиренсе креатинина <15 мл/мин данные по применению этопозида отсутствуют. Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.

Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Перед введением этопозид разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до конечной концентрации 0,2 или 0,4 мг/мл. Полученные растворы сохраняют стабильность в течение 24 и 120 часов соответственно.

Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с pH > 8.

Побочное действие
Со стороны органов кроветворения: миелосупрессия зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением этопозида. Максимальное снижение количества гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение количества тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается редко.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов, носят умеренный характер и обычно не приводят к отмене препарата. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечаются диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. При применении высоких доз этопозида может наблюдаться временная гипербилирубинемия, повышение активности “печеночных” трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром внутривенном введении у 1-2/. больных отмечается временное снижение артериального давления, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения этопозида скорость введения следует снизить. Редко наблюдались случаи возникновения аритмии и инфаркта

Со стороны иммунной системы: симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение артериального давления. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения этопозида и прекращаются при прекращении вливания и применении глюкокортикостероидов или антигистаминных лекарственных средств. Отмечались случаи апноэ с возобновлением дыхания после отмены препарата и внезапные смертельные случаи при бронхоспазме. Также отмечались повышение артериального давления и «приливы» крови. Артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после прекращения инфузии.

Со стороны кожи и кожных придатков: обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает примерно у 66% больных. Редко - пигментация, кожный зуд, сыпь, крапивница, рецидив лучевого дерматита.

Местные реакиии: флебит, при попадании препарата под кожу - выраженное местнораздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Прочие: редко - периферическая нейропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, лихорадка, интерстициальный пневмонит/фиброз легких, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения коркового гснеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, очень редко - синдром распада опухоли (иногда приводящий к смерти).

Передозировка
Основные предполагаемые проявления передозировки - миелосупрессия и токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Лечение - симптоматическое. Специфический антидот не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Этопозид нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе.

Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в комбинации с цисплатином, (следует учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено).

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Особые указания
Препарат Этопозид-Тева следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими лекарственными средствами.

При работе с препаратом Этопозид-Тева следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием препарата Этопозид-Тева. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом препарата. Если до начала терапии препаратом Этопозид-Тева проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то выбор режима дозирования следует проводить с учетом выраженности угнетения функции костного мозга.

В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мкл и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/ мкл терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций применение препарата Этопозид-Тева необходимо прекратить и начать лечение глюкокортикостероидами и/или антигистаминными

При появлении признаков экстравазации инфузию препаратом Этопозид-Тева следует немедленно прекратить. Оставшийся препарат вводят в другую вену. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и под сухую повязку накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет гиперемия кожи - обычно на 24 ч).

Больным с печеночной или почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек и печени.

Изредка у пациентов, получающих терапию препаратом Этопозид-Тева в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Этопозид-Тева, должны использовать надежные методы контрацепции.

Раствор препарата Этопозид-Тева для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может быть фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей.

Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора, для инфузий по 100 мг/5 мл, 200 мг/10 мл, 400 мг/20 мл, 500 мг/25 мл, 1000 мг/50 мл (20 мг/мл) во флаконах бесцветного стекла с пробкой из резины хлорбутиловой, алюминиевым колпачком, снабженным защитной крышкой - вставкой из цветного полипропилена. Флаконы покрыты прозрачной полиэтиленовой пленкой.
1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения
Список Б.
В защищенном от света месте, при температуре от 15 до 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года
Препарат не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Название и адрес изготовителя:
Владелец РУ:
Тева Фармацевтические Предприятия Лтд., Израиль/Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Israel
Произведено: ФАРМАХЕМИ Б.В., Нидерланды/ PHARMACHEMIE B.V., Netherlands
Адрес: Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, The Netherlands
Свенсвег 5, 2031 ГА, Харлем, Нидерланды

Адрес для приема претензий:
119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, стр.2.

Этопозид — противоопухолевое средство, полусинтетическое липофильное производное подофиллотоксина. Нарушает синтез ДНК посредством ингибирования топоизомеразы II — фермента, принимающего участие в сборке синтезированных фрагментов ДНК. Действует преимущественно на клетки в поздней S- и ранней G2-фазах клеточного цикла. Цитотоксическое действие этопозида по отношению к нормальным клеткам проявляется только при применении в высоких дозах.
Фармакокинетика при в/в введении двухфазная: период полувыведения у взрослых с нормальной функцией печени и почек в α-фазе составляет около 1,5 ч, в β-фазе — 4-11 ч, у детей соответственно — 0,6-1,4 ч и 3-5,8 ч. Общий клиренс составляет 33-48 мл/мин.
Биодоступность при пероральном приеме — около 50% (в диапазоне 25-75%).
Около 97% этопозида связывается с белками плазмы крови. Проникает в плевральную жидкость, слюну, ткани печени, селезенки, почек, миометрия. Кажущийся объем распределения при достижении равновесной концентрации варьирует от 7 до 17 л/м2 поверхности тела у взрослых и от 5 до 10 л/м2 у детей. Проникает через плацентарный барьер и ГЭБ. Концентрация этопозида в СМЖ колеблется от минимально определяемой до составляющих 5% концентрации в плазме крови.
Этопозид метаболизируется в печени. Выводится преимущественно с мочой (44-60% в течение 2-3 сут), при этом 2/3 — в неизмененном виде. Около 16% этопозида выводится с калом.

Показания к применению препарата Этопозид

Моно- или полихимиотерапия злокачественных заболеваний — герминогенных опухолей (опухолей яичка, хорионэпителиомы), рака яичников, мелкоклеточного и немелкоклеточного рак легкого, лимфогранулематоза и неходжкинской лимфомы, рака желудка.

Применение препарата Этопозид

При пероральном применении этопозид назначают по 50 мг на 1 м2 ежедневно в течение 21 дня, затем в этой же дозе — на 28-й день лечения. Можно провести 4-6 повторных курсов.
Парентерально вводят только путем в/в вливаний. Возможны следующие схемы лечения:
1) по 50-100 мг на 1 м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней с повторением курса через 2-3 нед;
2) по 120-150 мг на 1 м2 поверхности тела на 1; 3 и 5-й день терапии с повторением курса лечения через 2-3 нед.
Для приготовления инфузионного р-ра этопозид разводят в соотношении 1:50-1:100 изотоническим р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы.
Интервалы в лечении устанавливают индивидуально в зависимости от степени угнетения кроветворения (контроль количества лейкоцитов , тромбоцитов в периферической крови). Обычно этот период составляет 3-4 нед.

Противопоказания к применению препарата Этопозид

Повышенная чувствительность к этопозиду, подофиллотоксину или другим его производным, выраженная миелосупрессия, тяжелые нарушения функции печени и почек, период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты препарата Этопозид

Лейкопения (максимальное снижение числа гранулоцитов происходит на 7-14-й день и восстанавливается к 20-22-му дню); возможны анемия, периферическая нейропатия, тошнота, рвота; реже — боль в животе, анорексия, диарея. Сообщалось о развитии стоматита (1-6%), повышении уровня билирубина, активности АсАТ и ЩФ. После быстрого в/в введения может развиться артериальная гипотензия; описаны единичные случаи кардиотоксического действия (развитие инфаркта миокарда, аритмий); их достоверная связь с применением этопозида не установлена. Возможны также: повышение концентрации мочевины и мочевой кислоты в плазме крови, озноб, гипертермия, бронхоспазм, обратимая алопеция (до 66%), при применении в высоких дозах — септицемия, дисфагия, преходящая слепота; известен один случай рецидива лучевого дерматита. местные реакции — флебит.

Особые указания по применению препарата Этопозид

Особую осторожность следует соблюдать при назначении этопозида пациентам, которые прошли курс терапии, вызывающей угнетение костномозгового кроветворения (лучевая или химиотерапия цитостатиками, обладающими миелосупрессивным эффектом); пациентам с ветряной оспой, опоясывающим герпесом; при поражении слизистых оболочек; при нарушениях сердечного ритма и риске развития инфаркта миокарда. Риск побочных эффектов возрастает у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, с нарушением функции печени, у больных эпилепсией, у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения , у детей, а также при использовании этопозида в комбинации с некоторыми лекарственными средствами.
Во время лечения этопозидом необходимо регулярно контролировать состав периферической крови. У пациентов с нарушением функции почек дозу этопозида снижают в соответствии с клиренсом креатинина.
Женщинам детородного возраста следует применять эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 3 мес после его завершения.
Парентерально вводят только в/в. Экстравазация р-ра этопозида может привести к локальному некрозу мягких тканей .
Во время лечения требуется осторожность при управлении транспортными средствами, работе с потенциально опасными механизмами и т.п.
Медицинскому персоналу следует соблюдать осторожность при работе с этопозидом, как и с другими цитостатиками. В случаях попадания этопозида на кожу немедленно вымыть ее водой с мылом.
Этопозид инактивируется 5% р-ром натрия хлорида в течение 24 ч или при нагревании до 1000 °C.
В период беременности прием этопозида противопоказан. Этопозид в высоких дозах может вызывать тератогенный эффект. Этопозид проникает в грудное молоко, поэтому до начала лечения следует прекратить кормление грудью.

Взаимодействия препарата Этопозид

Сопутствующий прием препаратов, вызывающих угнетение костномозгового кроветворения, может усилить отрицательное действие этопозида на гемопоэз.
В комбинации с этопозидом цисплатин, карбоплатин, митомицин С, циклофосфамид, кармустин (BCNU), винкристин, дактиномицин и цитарабин оказывали синергическое действие на клетки опухоли в моделях на животных.
Этопозид может образовывать преципитат в буферных р-рах, имеющих величину pH выше 8,0.
Возможно нарушение герметичности пластиковых флаконов и инфузионных систем, изготовленных из акриловой синтетической смолы или АСБ (полимер, составленный из акрилонитрила, бутадилена и стирена), при контакте с неразбавленным этопозидом для инъекций.

Передозировка препарата Этопозид, симптомы и лечение

Наблюдаются выраженная миелосупрессия и стоматит. Специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

Список аптек, где можно купить Этопозид:

• Санкт-Петербург

В соответствии с инструкцией, активным действующим компонентом препарата является этопозид.

Лекарство представляет собой полусинтетическую производную подофиллотоксина. Согласно инструкции к Этопозиду, механизм его действия обусловлен ингибированием клеточного цикла в премитотической фазе, за счет чего происходит аккумуляция клеток в поздних фазах G2 и S.

Цитотоксическое свойство препарата способствует одиночным и двойным разрывам цепочек ДНК, а также соединений, расположенных между ДНК и белками. Этопозид нарушает процесс разреза-сшивки ДНК под влиянием фермента топоизомеразы II и притупляет проникновение нуклеотидов сквозь плазматическую мембрану, препятствующую синтезу и восстановлению ДНК.

При приеме внутрь Этопозид хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Средство обладает невысокой биодоступностью. Отмечено низкое распределение действующего вещества лекарства в спинномозговой жидкости. В нормальной легочной ткани достигает концентрации выше, чем в легких при метастазах. Отмечается прямая зависимость между уровнем альбумина и коэффициентом связывания этопозида в плазме крови пациентов с раковыми заболеваниями и здоровых людей. Этопозид метаболизируется в печени. Период полного выведения из организма составляет 14 часов. Выводится посредством почек. Средство проникает в плевральную жидкость, слюну, селезенку, ткани печени, миометрий, почки, ткани мозга.

Показания к применению Этопозида

Этопозид назначают для лечения следующих заболеваний:

• Нейробластома;
• Рак желудка;
• Саркома Юинга;
• Лимфогранулематоз;
• Монобластный и миелобластный лейкоз в острой форме;
• Неходжкинская лимфома;
• Рак мочевого пузыря;
• Рак легкого;
• Саркома Капоши;
• Рак коры надпочечников;
• Хорионэпителиома;
• Герминогенные опухоли яичка и яичников.

Способы применения Этопозида и дозировки

Дозировки Этопозида определяются лечащим врачом индивидуально для каждого пациента в зависимости от врачебных показаний, стадии заболевания, состояния кроветворной системы и схемы применяемой химиотерапии.

Лекарство назначают внутрь в суточной дозе 50 мг на 1 кв.м поверхности тела ежедневно на протяжении 3 недель. Курс повторяют через каждые 4 недели. В инструкции к Этопозиду указана также и другая схема лечения: по 100 мг/кв.м в течение 5 суток, после чего следует перерыв в 3 недели.

Раствор Этопозид также вводят внутривенно по одной из двух предложенных схем:

• В дозе 50-100 мг на 1 кв.м в день. Продолжительность лечения – 4-5 дней. Повторную терапию проводят не меньше чем через 3-4 недели;
• По 100-125 мг/кв.м на 1, 3 и 5-е сутки. Повторный курс лечения осуществляют после нормализации данных периферической крови.

Перед началом использования Этопозид необходимо растворить в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Скорость введения следует рассчитать исходя из того, что общее время капельницы должно составлять от 30 до 60 минут. Препарат можно смешать с раствором декстрозы до достижения конечной концентрации 0,2-0,4 мг/л. Нельзя допускать контакта лекарства с буферными водными растворами, pH которых выше 8.

Побочные действия Этопозида

В отзывах об Этопозиде сообщается, что препарат может вызывать побочные реакции со стороны организма:

• система кроветворения: уменьшение количества нейтрофилов и лейкоцитов, редко – тромбоцитопения;
• желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, боли в области эпигастрия, анорексия, стоматит, диарея;
• сердечно-сосудистая система: снижение артериального давления (восстанавливается после отмены инфузий);
• периферическая и центральная нервная система: утомляемость, повышенная сонливость, периферическая нейропатия;
• обмен веществ: гиперурикемия, метаболический ацидоз;
• репродуктивная система: аменорея, азооспермия;
• прочие: развитие повышенной чувствительности, тахикардия, повышение температуры тела, одышка, бронхоспазм (требуют отмены лекарства);
• дерматологические реакции: тотальная или обратимая алопеция, зуд, пигментация кожи.

Противопоказания к применению Этопозида

Согласно инструкции, отзывам, Этопозид не назначают людям с гиперчувствительностью к его компонентам, эпилепсией, хроническим алкоголизмом, нарушениями функций почек и печени, ветряной оспой, миелосупрессией, инфекционными поражениями слизистых оболочек, нарушениями сердечного ритма, при беременности и лактации, а также детям в возрасте младше 2 лет.

Передозировка Этопозидом

При передозировке Этопозидом по отзывам наблюдаются желудочно-кишечные расстройства, требующие симптоматического лечения.

Аналоги Этопозида

По химическому составу и терапевтическому действию аналогами Этопозида являются Вепезид, Цитопозид, Ластет, Фитозид.

Дополнительная информация

Во время лечения Этопозидом и на протяжении 3 месяцев после его окончания женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.

Этопозид нужно применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических и противоопухолевых препаратов.

Лекарство может вызывать угнетение функций костного мозга. Во время терапии необходимо проводить регулярный контроль состава ферментных элементов крови.

В соответствии с инструкцией, Этопозид нужно хранить в затемненном, сухом, прохладном и недоступном для детей месте.

Из аптек отпускается только по рецепту лечащего врача.

Срок годности – 3 года.