В статье проанализированы различные комбинации первично множественных опухолей органов женской репродуктивной системы.

В результате сформулирована гипотеза о трех основных синдромах: гормонозависимых, радиоиндуцированных и вирусзависимых полинеоплазиях.

Первично множественные опухоли органов репродуктивной системы

Актуальность проблемы первично множественных опухолей органов репродуктивной системы и толстой кишки определяется рядом взаимосвязанных причин и обстоятельств: нарастанием в популяции так называемых болезней цивилизации (ановуляция, бесплодие, ожирение, сахарный диабет), изменениями стиля сексуального поведения (раннее начало половой жизни, промискуитет) и увеличением онкологической заболеваемости. Определенный прогресс в раннем выявлении и лечении рака обеспечил увеличение показателей выживаемости. Указанные факторы привели к повышению реального клинического значения синхронных и метахронных полинеоплазий.

При определении признаков первичной множественности опухолей мы руководствовались критериями, предложенными Warren и Gates (1932) и уточненными Н.Н.Петровым (1947) , согласно которым каждая из опухолей должна иметь ясную картину злокачественности, располагаться отдельно от другой и не являться метастазом.

Многие авторы отметили закономерное преобладание первично множественных опухолей органов репродуктивной системы среди всех видов полинеопла-зии у женщин . Annegers, Malkasian (1981) провели тщательное исследование других опухолей у 1192 больных раком эндометрия, лечившихся в клинике братьев Мейо (Рочестер, США). Первично множественные опухоли выявлены у 18,1%. Увеличение риска рака молочной железы отмечено у больных, имевших общие патогенетические факторы: бесплодие и ожирение. Nemeth et al. (1978) изучили полинеоплазии у 1366 больных раком тела матки. Частота синхронных и метахронных опухолей составила 2,2%. Синхронной опухолью чаще всего был рак яичников, метахронной - рак молочной железы или колоректальная карцинома.рак матки

Нами были изучены данные, касающиеся 18 800 больных злокачественными опухолями тела матки (2157), молочной железы (8167), шейки матки (3812), яичников (1992), толстой кишки (2072), вульвы (520) и влагалища (80), имевшихся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова за период с I960 по 1999 годы. В 714 случаях среди этого количества больных выявлена первичная множественность злокачественных опухолей (3,8%) (табл.1).

При анализе разнообразных сочетаний первичномножественных опухолей 75% из них были отнесены к гормоно- и диетзависимым, 11% - к радиоиндуцирован-ным и 9% - к вирусзависимым полинеоплазиям. На долю остальных наблюдений пришлось не более 5% всех случаев.

Таблица 1.Распределение первично множественных злокачественных опухолей

Локализация первой опухоли	Число больных		Из них со второй опухолью
			тело матки		молочная железа		яичники		шейка матки		толстая кишка
	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
Тело матки	258	100	-	-	96	37,2	74	28,7	25	9,7	63	24,4
Молочная железа	251	100	96	38,3	-	-	67	26,7	42	16,7	46	18,3
Яичники	155	100	74	47,8	67	43,2	-	-	5	3,2	9	5,8
Шейка матки	100	100	25	25	42	42	5	3,2	-	-	28	28
Толстая кишка	146	100	63	43,1	46	31,5	9	6,2	28	19,2	-	-

Синдром гормонозависимых аденокарцином в составе полинеоплазий

Среди всего многообразия различных локализаций полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин по своей частоте и реальному клиническому значению безусловно выделяются гормоно- и диетзависимые злокачественные опухоли.

Установлено, что общими факторами риска гормоно-зависимых опухолей органов репродуктивной системы (рак тела матки, молочной железы и яичников) является выраженная хроническая гиперэстрогения, что особенно характерно для больных раком тела матки. Высокое содержание рецепторов прогестерона, синтез которых стимулируется эстрогенами у больных РТМ, РМЖ и РЯ, является положительным прогностическим фактором, достоверно коррелирующим с более высокими показателями 5-летней выживаемости. Больные раком толстой кишки не имеют достоверных признаков эстрогенной зависимости.

По всей видимости, патогенетическая общность гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы и рака толстой кишки (и особенно рака ободочной кишки) объясняется эндокринными нарушениями метаболического характера.

Среди 2157 больных раком тела матки первично множественные опухоли верифицированы у 297 (13,8%). Первое ранговое место занимает рак молочной железы (32,3% по отношению к полинеоплазиям), что подчеркивает наибольшее патогенетическое сходство этих двух опухолей в синдроме гормонозависимых первично множественных опухолей. При этом характерны выраженные нарушения как в репродуктивном, так и в энергетическом гомеостатах. В частности, отмечено преобладание I гормонозависимого типа РТМ (по классификации Я.В. Бохмана) , надпочечникового и инволютивного типов РМЖ (по классификации В.Ф. Семиглазова) (табл.2).

Синхронные сочетания РТМ и РЯ, отмеченные в 74 наблюдениях (24,9%), характеризуются выраженными нарушениями в репродуктивной системе при отсутствии существенных изменений метаболизма.

Среди 8167 первичных больных раком молочной железы полиорганные первично множественные опухоли отмечены у 312 (3,8%). Как и у первичных больных РТМ, отмечается закономерное сочетание тех же опухолей -рака молочной железы, тела матки и толстой кишки -всего в 80,5% таких наблюдений.

Для синдрома гормонозависимых полинеоплазий характерна либо синхронность, либо короткие интервалы (2-3 года) между клиническими проявлениями рака молочной железы, тела матки и яичников. Можно было предположить, что метахронность этих опухолей кажущаяся - в действительности они могут возникать синхронно, но диагностироваться с короткими интервалами в связи с неодинаковыми темпами роста различных опухолей, которые по своим патогенетическим особенностям образуют четко очерченный синдром (табл.3).

Среди 1992 больных первичным раком яичников по-линеоплазии морфологически верифицированы у 191 (9,6%). Характерное сочетание с аденокарциномами эндометрия (38,7% по отношению ко всем первично множественным опухолям), молочной железы (35,1%) и толстой кишки (4,7%) вместе составили 78,5%, тогда как частота всех других опухолей не превышала ожидаемую в общей популяции.

Исключительная агрессивность рака яичников обуславливает выявление этой опухоли, как правило, в III и IV стадиях (до 70%) и сомнительный прогноз. Поэтому в составе полинеоплазий РЯ либо выявляется как синхронная, либо как вторая опухоль. Отмечено частое сочетание эндометриоидной цистаденокарциномы яичников и рака эндометрия, что подчеркивает их патогенетическое сходство. Анализ сочетаний эндометриоид-ной цистаденокарциномы яичников и РТМ подтверждает положение, согласно которому различная локализация эндометрия (в слизистой оболочке полости матки или в гетеротопических зонах) не исключает сходства их биологического поведения, вплоть до возможности синхронной малигнизации под влиянием общих этиологических факторов. Неклассифицируемая циста-денокарцинома яичников чаще сочетается с карциномой молочной железы.

Таблица 2. Патогенетический тип рака тела матки в сопоставлении с частотой первично множественного рака молочной железы и яичников

Патогенетический тип рака тела матки	Число больных	Из них с карциномой молочной железы		Из них с карциномой яичника
		n	%±m	п	%±m
I (гормонозависимый) II (автономный)	1456 701	84 12*	5,8±2,5 1,7±3,7	64 10*	4,4±2,6 1,4±3,7
Всего	2157	96	4,4±2,1	74	3,4±2,1

Примечание: * - различие достоверно но сравнению с I (гормоно-зависимым типом) рака тела матки, р<0,05.

Таким образом, общим для трех опухолей - РТМ, РМЖ и РЯ - являются нарушение овуляции и хроническая ги-перэстрогения (ановуляция у больных РТМ и РМЖ, гиперстимуляция овуляции у больных РЯ), бесплодие. Большинство указанных сочетаний приходится на гор-монозависимые патогенетические типы РМЖ и РТМ, что важно для обоснования факторов и формирования групп риска.

Многие авторы обращали внимание на нередкое сочетание различных локализаций гинекологического рака и новообразований толстой кишки, однако адекватного объяснения этого феномена не было представлено. Среди наблюдавшихся нами 2072 первичных больных раком толстой кишки (РТК) полиорганные первично множественные опухоли выявлены у 164 (7,9%). В подавляющем большинстве этих наблюдений (89,1%!) РТК сочетался с аденокарциномами матки, яичников и молочной железы. Все другие сочетания представлены единичными наблюдениями и несомненно имели характер случайного совпадения. Как это ни покажется на первый взгляд странным, сочетание с карциномой желудка отмечено лишь в 1,8%.рак матки

Частота ожирения существенно возрастает при сочетании опухолей тела матки и молочной железы с карциномой ободочной кишки (81,8%), тогда как при сочетании с опухолями прямой кишки оно наблюдается в 47,8%, то есть в 1,7 раза реже (р<0,05).

Впервые выявлены особенности, касающиеся рака ободочной кишки: 65,8% его сочетаний приходится на гормонозависимый тип рака тела матки и лишь 34,2% - на автономный (р<0,05). Совсем другие соотношения установлены у больных раком прямой кишки в составе полинеоплазий: соотношение I (гормо-нозависимого) и II (автономного) типов РТМ выражается цифрами 40% и 60% (р<0,05). Следовательно, большинство больных раком прямой кишки не имело ановуляции, гиперэстрогении и эндокринно-об-менных нарушений. Имеются веские основания для предположения о патогенетическом полиморфизме рака, возникающего в различных отделах толстой кишки. Совокупность полученных данных позволяет полагать, что большинство опухолей ободочной кишки гормонозависимы. Вместе с тем эта гипотеза не может быть аргументирована по отношению к патогенезу рака прямой кишки.

При изучении результатов лечения гормонозависимых полинеоплазий установлена на первый взгляд неожиданная, но практически исключительно важная особенность. Она имеет два основных аспекта.

Во-первых, не только метахронное, но и синхронное выявление различных комбинаций рака тела матки, молочной железы, яичников и толстой кишки, как правило, не препятствует проведению адекватного лечения каждой опухоли. Планирование лечения строится таким образом, чтобы основной акцент был сделан на радикальной программе лечения наиболее агрессивной и более распространенной опухоли.

Во-вторых, если удается достаточно полно реализовать план адекватного лечения, то прогноз гормоноза-висимых полинеоплазий оказывается в целом не хуже, чем соответствующих солитарных опухолей тех же стадий. Этот впервые установленный факт, подчеркивающий важность своевременного выявления полинеоплазий и их адекватного лечения, может быть объяснен следующими обстоятельствами. Прежде всего, примечательна реальная возможность выявления некоторых опухолей, входящих в состав полинеоплазий (особенно рака яичников), в среднем в более ранней стадии, чем соответствующих солитарных новообразований. Другое объяснение заключается в патогенетических особенностях гормонозависимых полинеоплазий. Эндокринно-обмен-ные нарушения у больных раком яичников, молочной железы и особенно раком тела матки могут играть двоякую и парадоксальную роль, хронологически меняющуюся от опухолевой трансформации до ее прогрессии. На этапе канцерогенеза симптомокомплекс нарушений репродуктивного и энергетического гомеостаза повышает риск рака тела матки, яичников и молочной железы. Вместе с тем на этапе прогрессии и метастазирования роль этого сиптомокомплекса становится диаметрально противоположной, обусловливая большую гормонозави-симость и гормоночувствителыюсть как солитарных, так и первично множественных опухолей, и тем самым - их меньшую автономность и агрессивность.

Оценки относительной вероятности развития вторых опухолей (relative risk - RR), представляющие собой отношение кумулятивного наблюдаемого риска (observed risk - OR) в группе исследования к ожидаемой заболеваемости в популяции (expected risk - ER) за тот же период, определялись за 1,5, 10 и 15 лет.

У больных раком тела матки относительный риск рака молочной железы составляет на первом году 13,6, на пятом - 5,3, на десятом - 3,9, а на пятнадцатом - 3,0. У больных раком молочной железы относительный риск рака тела матки составляет на первом году 9,0, на пятом - 2,4, на десятом - 2,2, и на пятнадцатом - 3,6. Следовательно, у больных как РМЖ, так и РТМ риск развития второй опухоли реализуется главным образом на первом году, то есть за счет синхронных полинеоплазий. В дальнейшем, на протяжении всех 15 лет превышение ожидаемой вероятности над наблюдаемой достоверно (р<0,05), что позволяет заключить о более высоком риске гормонозависи-мых полинеоплазий у больных РМЖ и РТМ по сравнению с риском у здоровой женщины (рис.1).

Основные факторы риска развития гормонозависи-мых полинеоплазий - возраст 40-69 лет и ранняя стадия первой опухоли. Последнее обстоятельство находит простое объяснение в благоприятном прогнозе этих больных и длительном периоде их жизни, в течение которого успевает реализоваться риск метахронной опухоли.

Каждый отдельно взятый фактор, характеризующий эн-докринно-обменные нарушения, не повышает риск ни солитарных, ни первично множественных опухолей. Сочетание различных нарушений в репродуктивном и энергетическом гомеостатах создает реальный риск РТМ и РМЖ. Три фактора в этих двух системах увеличивают риск солитарной опухоли, а 4-5 и более - синдрома гор-монозависимых полинеоплазий. Вместе с тем при возникновении рака яичников в составе полинеоплазий основные нарушения концентрируются в репродуктивном гомеостате, а при сочетании с карциномой ободочной кишки преобладают метаболические нарушения.

Можно заключить, что система простых и доступных диагностических тестов, интегрированных в систему углубленного обследования больных РМЖ и РТМ, позволяет своевременно выявить гормонозависимые полине-оплазии.

Синдром радиоиндуцированных полинеоплазий

Рассмотрены метахронные полинеоплазии прямой кишки, влагалища и тела матки, возникшие через 5 и более лет после лучевого лечения рака шейки матки. По отношению к 3812 первичным больным РШМ, лечившимся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, первично множественные опухоли выявлены у 192 (5,0%) больных. К радиоиндуцированным опухолям отнесены 24 наблюдения рака прямой кишки (12,5% по отношению ко всем полинеоплазиям), 46 - рака влагалища (23,9%), 25 - рака тела матки (13,0%) и 12 - саркомы тела матки (6,7%). Кроме того, в 15 случаях рак прямой кишки был выявлен в отдаленные сроки после сочетанного лучевого лечения рака тела матки.

Прежде всего обращают на себя внимание длительные интервалы между окончанием лучевого лечения рака шейки матки и клиническими проявлениями метахрон-ной опухоли: от 6 до 32 лет (табл.4).

Средний интервал для злокачественных новообразований тела матки составил 12,8 года, рака яичников - 11,4 года, рака влагалища - 16,7 года, рака прямой кишки - 18,3 года, а между лучевым лечением рака тела матки и раком прямой кишки - 13,8 года.

Гистотип радиоиндуцированной опухоли определялся ее локализацией. Опухоли прямой кишки имели строение аденокарциномы различной степени дифференци-ровки (вплоть до низкодифференцированного рака), опухоли влагалища представлены плоскоклеточным и низкодифференцированным раком, а опухоли тела матки - двумя вариантами: аденокарциномой или саркомой (смешанной мезодермальной опухолью).

В связи с тем, что радиоиндуцированные опухоли влагалища имеют сходную гистоструктуру с карциномой шейки матки, их традиционно, но ошибочно расценивали как поздние метастазы РШМ.

Установлены следующие характерные особенности радиоиндуцированных полинеоплазий:

• превышение оптимальных суммарных доз во влагалище и прямой кишке при сочетанном лучевом лечении РШМ;‘
• связанное с этим обстоятельством развитие поздних лучевых осложнений: язвенных ректитов и вагинитов;
• зависимость радиоиндуцированного рака от осложнений внутриполостного и сочетанного облучения;
• дистанционное облучение, проведенное до или после операции, заметно не повышает опасности радиоин-дуцированных опухолей.

Таблица 4. Последовательность и сроки выявления метахронных первично множественных опухолей матки и толстой кишки

Первая опухоль	Вторая опухоль				Всего
	Тело матки	Шейка матки	Ободочная кишка	Прямая кишка
Тело матки	-	-	31	15	46
Шейка матки		-	-	24	24
Ободочная кишка	7	-	-	-	7
Прямая кишка	10	4	-	-	14
Всего	17	4	31	39	91

Расчеты кумулятивного относительного риска вторых радиоиндуцированных опухолей в различные периоды наблюдения, как и при анализе гормонозависимых по-линеоплазий, производились в результате деления наблюдаемого риска на показатель ожидаемой вероятности в популяции.

Для радиоиндуцированного рака влагалища, прямой кишки и матки кумулятивный относительный риск на 6-м году после облучения составил соответственно 37,5; 11,7 и 12,6; на 10-м году - соответственно 93,4; 48,1; 44,8; на 20-м году -102,5; 188,2 и 72,6; на 30-м году - 203,6; 104,2 и 116,8. В первые 10-15 лет риск радиоиндуцированных опухолей больше у больных молодого возраста (рис.2).

В целом реальная возможность возникновения радио-индуцированных опухолей служит, при прочих равных условиях, дополнительным аргументом в пользу проведения хирургического или комбинированного лечения перед сочетанным лучевым. Метахронные опухоли, входящие в синдром радиоиндуцированных полинеоплазий, независимо от их локализации (во влагалище, прямой кишке или теле матки) объединяет концентрация неблагоприятных прогностических признаков по сравнению с соответствующими солитарными новообразованиями. Агрессивность радиоиндуцированных опухолей обусловлена снижением степени их дифференцировки, глубокой инвазией, большой величиной и высокими потенциями к распространению за пределы органа. Предшествовавшая лучевая терапия рака матки приводит к выраженному фиброзу и трофическим нарушениям окружающих тканей, что препятствует проведению хирургического и повторного лучевого лечения в радикальном объеме. В связи с этими обстоятельствами, показатели 5-летней выживаемости у больных всеми локализациями радиоиндуцированных опухолей оказываются на 15-20% ниже, чем соответствующих солитарных новообразований.

У больных радиоиндуцированными опухолями прямой кишки и тела матки методом выбора и по существу вторым шансом выжить является хирургическое лечение. У больных метахронным раком влагалища чаще всего приходится прибегать к внутриполостному облучению, а в некоторых случаях - к задней экзентерации таза.

Прогноз прежде всего зависит от своевременности выявления второй опухоли. Поэтому диспансерное наблюдение за больными раком матки после сочетанного лучевого лечения должно регулярно проводиться в течение всей жизни больной.

Синдром вирусзависимых плоскоклеточных полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий

В возникновении плоскоклеточных новообразований шейки матки, вагины и вульвы ведущая роль принадлежит экзогенным факторам, передающимся половым путем (инфицирование вирусом папилломы человека - HPV - возможно в синергизме с вирусом герпеса 2 серотипа). В этиологии и патогенезе аденокарциномы тела матки, яичников и молочной железы основное значение имеют эндогенные факторы. В то же время у больных рецепторнега-тивным раком эндометрия и серозной аденокарциномой яичников установлена высокая частота выявления в опухоли HPV высокого онкогенного риска .

Установлено, что распределение и частота встречаемости факторов риска инфицирования вирусом папилломы среди больных рецепторнегативным раком эндометрия и 60% больных аденокарциномой яичников соответствует таковым при раке шейки матки и раке вульвы .

В следующей таблице представлена частота встречаемости HPV разных типов у обследованных больных раком эндометрия (табл.5).

Таблица 5. Частота выявления различных типов HPV среди обследованных больных

Типы ВПЧ	Рецепторнегативный рак		Рецепторпозитивный рак		P
	n	%	n	%
ВПЧ высокого онкогенного риска	9	50	3	12	< 0,01
ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска	2	11,1	1	4
ВПЧ низкого онкогенного риска	1	5,6	1	4
ВПЧ не обнаружены	6	33,3	20	80	< 0,01
Всего	18	100,0	25	100,0

Из таблицы видно, что ДНК ВПЧ обнаружены в опухоли у 12 из 18 больных рецепторнегативным раком, что составляет 66,7 %. Из 25 больных рецепторпозитивным раком у 20 (80%) ДНК HPV в опухоли обнаружены не были.

Вирус папилломы выявлен в 55% случаев опухолей яичников с определенной зависимостью частоты выявления от гистологического типа (рис.3).

Вирус папилломы человека обнаружен почти в 60% случаев серозной цистаденокарциномы, в 45% - эндомет-риоидной цистаденокарциномы и в 100% при некласси-фицируемых опухолях. В пользу вирусной этиологии указанных опухолей говорит и описанное сочетание их с плоскоклеточным раком шейки матки. Однако для окончательных выводов требуются дальнейшие проспективные исследования.

Наиболее очевидным общим признаком, присущим больным плоскоклеточным раком шейки матки, влагалища и вульвы, является отсутствие среди них девственниц. К общим факторам риска относятся: раннее начало половой жизни (до 16 лет), ранние первые роды (до 18 лет), промискуитет женщины и/или ее сексуального партнера. Судя по особенностям возрастного распределения, хронология реализации фактора HPV инфекции различна для этих трех опухолей. Если пик дисплазии и Са in situ шейки матки приходится на 28-32 года, то для рака влагалища и вульвы пик заболеваемости перемещается на седьмое десятилетие жизни. В результате в патогенезе рака влагалища и особенно вульвы принимают участие два фактора: отсроченный на несколько десятилетий эффект латентной вирусной инфекции и старение, проявляющееся инволюцией и дистрофией кожных и слизистых покровов.

Среди 192 первично множественных опухолей (имевших место у 3812 больных РШМ), 22 наблюдения рака влагалища и 21 - рака вульвы не были связаны с лучевой терапией рака шейки матки (43,3%). При таком подходе установленную частоту полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий следует признать клинически значимой, тем более, что солитарные опухоли влагалища и вульвы занимают не более 1-4% в структуре онкоги-некологической заболеваемости. Из общего числа 43 полинеоплазий вульвы и влагалища 28 относятся к пре-инвазивному раку, что полностью исключает метастатические комбинации. Из остальных 15 наблюдений в 9 выявлены начальные формы рака на фоне дистрофии и дисплазии, что также свидетельствует о самостоятельном характере этих опухолей. Еще одна примечательная особенность 43 наблюдений вирусзависимых поли-неоплазии - синхронное (у 21 больной) выявление с карциномой шейки матки или короткий интервал между этими опухолями (в среднем - 1,8 года).

Дополнительную информацию о первично множественных опухолях дистальных отделов женских гениталий дает анализ данных, касающихся 520 первичных больных раком вульвы. Полинеоплазии выявлены у 50 больных (9,6%). Среди них пре- и микроинвазивный рак шейки матки диагностирован в 52%, а пре- и микроинва-зивный рак влагалища - в 24%. Остальные опухоли представлены единичными казуистическими наблюдениями. Кроме того, у больных раком вульвы отмечена высокая частота (20%) мультицентрического рака. В целом сопоставление полученных данных позволяет заключить, что плоский эпителий шейки матки, влагалища и вульвы представляет собой (пользуясь терминологией Willis, 1954) единое опухолевое поле, в котором под влиянием экзогенных факторов развиваются мультицентрические или полиорганные новообразования.

Этот синдром, таким образом, характеризуется преимущественно синхронным возникновением дисплазии и начальных форм плоскоклеточного рака, развивающегося в едином опухолевом поле. Своевременное выявление HPV-зависимых полинеоплазий обеспечивает возможности применения у многих пациенток молодого возраста органосохраняющих методов лечения (кониза-ция шейки матки, крио- или лазерная деструкция кондилом влагалища и вульвы, сочетающихся с интраэпители-альной неоплазией). Следовательно, понимание особенностей HPV-зависимых полинеоплазий приводит в движение систему их диагностики и лечения, которое во многих случаях может рассматриваться как реальная вторичная профилактика плоскоклеточного рака дисталь-ных отделов женских гениталий.

С.Я.Максимов, 2009 г ББК Р.569.71-3
ФГУ НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова

Литература

1. Артюх Г.Ф. О множественных первичных опухолях // Клинич. Медицина. - 1972. - N5. - С.24-29.

2. Берштейн ЛМ, Хаджимба А.В. Особенности клинического течения рецепторнегативного рака эндометрия // Российский биомедицинский журнал. - 2002. - т.41. - С.247-256.

3. Берштейн ЛМ, Максимов СЛ., Хаджимба А.В. Планирование комплексного лечения при II патогенетическом варианте рака тела матки // Пособие для врачей, СПб, 2005.

4. БохманЛ.В. Рак тела матки. - Кишинев, Штиинца. - 1972. - 220 с.

5. Бохман Л.В. Руководство по онкогинекологии. - Л. Медицина. - 1989. - 464 с.

6. Бохман ЛВ, Рыбин ЕП Патогенетические аспекты первично множественных опухолей толстой кишки, тела матки, молочной железы / Первично множественные злокачественные опухоли. - Л. - 1987. - С.47-56.

7. Колесникова ВА О первично множественных злокачественных опухолях женских гениталий // Вопр. онкол. -1968. - №1. - С.59-61.

8. МасловаМГ, Киселева СМ, Куруспуло ИГ Первично множественные опухоли // Хирургия. - 1977. - №2. - С.59-62.

9. Петров Н.Н. Первичная множественность опухолей / Руководство по общей онкологии. - Л. - 1961. - С.48-51.

10. Семиглазов В.Ф. Клинико-патогенетические формы рака молочной железы (новые подходы к планированию лечения) // Хирургия. - 1980. - №12. - С.27-31.

11. Слинчак СМ. Множественные злокачественные опухоли. Киев: Здоров‘я. - 1968. - 191 с.

12. Annegers IF, Malkasian GD. Patterns of other neoplasis in patients with endometrial carcinoma // Cancer. - 1981. -Vol.48. - №3. - P.856-859.

13. Di Saia P.J, Creasman W.T. Clinical Gynaecology Oncology. - St. Louis: Mosby Company, 1992.

14. Kaufman RN, Bornstein P.J, Gordon AN. Detection of human papilloma virus DNA in advanced epithelial ovarian carcinoma // Gynaecol. Oncol. - 1987. - Vol.27. - Р.З40-349.

15. Manolitsas TP, Lanham SA, Hitchcock A. Synchronous ovarian and cervical squamous intraepithelial neoplasia: an analysis of HPV status // Gynaecol. Oncol. - 1998. - №70. - P.428-431.

16. Nemeth C, Naszaly A., Takaesi-Nagy L. New primary malignant tumours in patients treated for carcinoma of the uterine cervix or corpus // Acta Radiol. Oncol. Radiat. Phys. Biol. - 1979. - Vol.18. - №1. - P.25-30.

17. SherwoodJB, Carlson JA, Gold MA Squamos metaplasia of the endometrium associated with HPV 6 and 11 // Gynaecol. Oncol. - 1997. - № 66. - P.141-145.

18. VyasJJ, DesaiPR Multiple primary cancers // Indian J. Cancer. - 1981. - Vol.18. - №2. - P.l 18-122.

19. Warren S, Gates O. Multiple primary malignant tumours // Amer. A. Cancer. - 1932. - Vol.16. - P.1358-1413.

20. Weiss N.S., Daling J.R., Chow W. Incidence of cancer of the large bowel in women in relation to reproductive and hormonal factors Hi // Nat. Cancer Inst. - 1981. - Vol.67. - №1. - P.57-60.

Первично-множественные опухоли (полинеоплазия) - одновременно или последовательно развившиеся опухоли, генез которых различен. Они могут развиваться в пределах одного органа или в разных органах независимо друг от друга. К множественным злокачественным опухолям относят случаи выявления злокачественных опухолей, различающихся по гистологическому строению или случаи, когда одна опухоль не является метастазом другой. Нередко только в процессе лечения и наблюдения можно получить факты, подтверждающие диагноз второй опухоли. Так, если метастазы второй опухоли расположены в типичных зонах регионарного метаста- зирования и их структура соответствует структуре второй опухоли, если отсутствует генерализация после радикального лечения, то это подтверждает правильное представление о первичной множественности имеющихся новообразований. Правильный диагноз могут подтвердить также специфические онкомаркеры и типичные паранеопластические синдромы.

Изучение различных канцерогенных агентов имеет большое значение для развития представлений об этиологии и патогенезе злокачественных опухолей. В этом отношении наиболее соответствующей современным представлениям о развитии функционально связанных опухолей представляется теория «опухолевого поля», предложенная Р.А. Виллис в 1967 г. Согласно этой концепции во всем объеме ткани, подвергающейся канцерогенному влиянию, могут возникнуть множественные очаги, представленные одной или группой клеток потенциального опухолевого роста.

Чаще всего наблюдаются случаи развития двух опухолей. Три и четыре новообразования выявляются исключительно редко. Следует различать синхронные и метахронные опухоли. Синхронными считают опухоли, диагностированные одновременно или в срок менее 6 мес. Если опухоль обнаружена позже, то она относится к метахронным. Хотя время, разделяющее эти понятия, весьма условно, так как сроки, предшествовавшие развитию второй опухоли, всегда остаются

неизвестными и определяются временем обнаружения, а не началом развития другого новообразования.

Множественные опухоли могут развиться в гистогенетически различных органах или в одном или обоих парных органах (легкие, почки, молочная железа и др.), при этом в одном органе опухоли обна- руживаются обычно синхронно. Частота множественных опухолей в России составляет около 7 на 100 тыс. населения. Примерно 1/4 часть вторых опухолей выявляется одновременно с первой. При сравнении статистических показателей за последние годы прослеживается тенденция к росту количества множественных опухолей. Канцерогенез множественных злокачественных опухолей связан с влиянием тех же причин, что и для солитарных новообразований.

В патогенетических механизмах развития множественных опухолей канцерогенные агенты идентичны тем, которые провоцируют развитие солитарных опухолей. Прослеживание механизмов развития вторых и следующих опухолей является важным для разработки новых лечебных возможностей в онкологии. Важно установить принципы наблюдения и обследования больных, составляющих группы риска в отношении развития множественных опухолей. В известной степени выявление множественных опухолей связано с улучшением своевременной диагностики заболеваний, накоплением сведений о специфической симптоматике опухолей различных локализаций, выявляемых при лучевых методах обследования.

Среди причин, обусловливающих рост количества выявляемых первично-множественных опухолей, называют, во-первых, увеличение продолжительности жизни, в том числе после излечения онкологической патологии. Известно, что уровень естественного иммунитета обычно резко снижается на фоне проводимого специфического противоопухолевого лечения. Кроме того, само по себе противоопухолевое, химио- и лучевое лечение нередко оказывает канцерогенное воздействие. Таким образом, успехи в лечении злокачественных опухолей неизбежно приводят к учащению выявления вторых и третьих опухолей, что требует разработки адекватных клинических подходов к своевременной их диагностике.

1 Южно-Уральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
2 Челябинский областной клинический онкологический диспансер

Во многих странах злокачественные новообразования остаются одной из основных проблем современной медицины . Эта проблема актуальна и для России, где ежегодно регистрируется более 500 000 новых случаев онкологических заболеваний .

Наличие у онкологического больного двух или более самостоятельных злокачественных образований, диагностированных одновременно или последовательно, определяется термином первично-множественные опухоли . Согласно классификации, первично-множественные злокачественные опухоли принято подразделять по времени их возникновения на синхронные и метахронные . Критерием метахронности при этом считается интервал между диагностируемыми опухолями не менее 1 года и не менее 6 месяцев для рака in situ . Интервал возникновения между первой и второй опухолью в пределах до 6-12 месяцев относят к категории синхронных опухолей.

Доля больных с первично-множественными опухолями среди больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования по России составила в 2009 г. 2,5 % (в 1999 г. — 1,9 %) . В Челябинской области первично-множественное поражение диагностировано у 6,7 % больных и имеет тенденцию к росту.

Цель — изучение клинико-эпидемиологических аспектов при синхронном и метахронном поражении органа зрения.

Материал и методы . Клинико-эпидемиологическое исследование выполнялось на базе Челябинского областного клинического онкологического диспансера на основе ретроспективного анализа «Извещений о больном с впервые в жизни установленным диагнозом рака или другого злокачественного новообразования» (формы № 090/у), амбулаторной карты больного и истории болезни (форма № 003/у). Исследуемую когорту составили 3220 первичных больных со злокачественными опухолями органа зрения в возрасте от 30 до 79 лет, средний возраст составил 59 ± 0,2 лет, мужчин — 1383 (42,9 %), женщин — 1837 (57,1 %).

Диагностика злокачественной патологии органа зрения основывалась на данных анамнеза, комплексного клинико-инструментального, лабораторного обследования, включающего цитологическое и патогистологическое исследования.

Результаты проведенных исследований обрабатывались при помощи статистического пакета STATISTICA 6,0 в среде Windows, компьютерной программы «BIOSTAT».

Результаты и обсуждение . Изучение частоты первично-множественного поражения органа зрения показало, что оно выявлено у 85 из 3220 (2,64 %) первичных пациентов со злокачественными опухолями органа зрения.

В соответствии с задачами исследования, мы изучили частоту первично-множественного поражения в структуре злокачественных новообразований по годам, полученные данные представлены в таблице 1.

Как свидетельствуют данные, приведенные в таблице 1, результаты сравнительного анализа частоты встречаемости первично-множественного поражения у больных со злокачественными новообразованиями органа зрения и злокачественными опухолями другой локализации показали, что частота первично-множественного поражения у пациентов со злокачественными новообразованиями органа зрения варьирует за период с 2001 по 2010 гг. в диапазоне от 1,30 до 3,51 %, в среднем составляет 2,64 % и не имеет статистически значимых различий с первично-множественными злокачественными опухолями экстраокулярной локализации.

Нами впервые установлена частота метахронного варианта развития опухолевого процесса при первично-множественном поражении органа зрения, которая составляет 75,1 %, синхронное поражение наблюдалось у 24,9 % пациентов.

С учетом того, что при первично-множественном поражении может иметь место сочетание двух, трех и более опухолей, мы изучили распределение больных с первично-множественными злокачественными опухолями органа зрения в зависимости от числа новообразований. Полученные результаты представлены в таблице 2.

Из данных, представленных в таблице 2, следует, что первично-множественное злокачественное поражение органа зрения наиболее часто встречается в сочетании с одной опухолью — 68,2 % пациентов, достоверно реже — с двумя — 18,8 % больных, с тремя и более опухолями — 13,0 %.

Учитывая тот факт, что в исследуемой когорте больных с первично-множественными злокачественными опухолями органа зрения преобладали пациенты с двойной локализацией опухолей, мы изучили частоту сочетаний у данной группы больных (табл. 3).

Как показали наши исследования (табл. 3), наиболее часто злокачественные опухоли органа зрения при первично-множественном поражении сочетаются со злокачественными новообразованиями кожи (15,7 %), раком молочной железы (14,0 %), матки (12,3 %), прямой кишки (12,2 %) и почек (10,5 %), реже — имели место другие локализации.

При метахронном варианте развития вторая опухоль диагностирована в течение первых пяти лет жизни — у 34,7 % пациентов, в сроки от 5-10 лет — у 11,5 %, более 10 лет — у 15,4 % больных; после возникновения второй опухоли третья опухоль диагностирована в течение первых пяти лет жизни у 15,4 % больных.

Выводы . Изучение клинико-эпидемиологических аспектов синхронных и метахронных злокачественных опухолей органа зрения позволило установить частоту данного поражения, которая составила 2,6 %. Клиническая картина характеризуется превалированием метахронного варианта развития опухолевого процесса — 75,1 %, наиболее частое имеет место сочетание со злокачественными опухолями кожи, раком молочной железы.

Страница источника: 472

Рак молочной железы – в настоящее время одно из самых распространенных злокачественных опухолей у женщин. В структуре онкологической заболеваемости в России рак молочной железы занимает первое место и частота его неуклонно растет. Число заболевших в 2004 году составило 49,2 тыс. а умерших - 23 тыс. Заболеваемость раком молочной железы в Москве и Санкт-Петербурге в 2004году составила 51,4 и 48,3 на 100000 населения, соответственно (М. И. Давыдов, Е.М.Аксель) .

Первично-множественные злокачественные опухоли - одновременное или поочередное возникновение злокачественных опухолей. Они развиваются самостоятельно и независимо друг от друга в пределах одного или нескольких органов. Синхронный рак молочных желез - один из вариантов первично-множественного рака, и по мнению ряда авторов, является проявлением мультицентричности заболевания в парном органе. Наиболее важным признаком синхронного рака молочных желез является одновременность возникновения опухолей в обеих молочных железах, однако ряд авторов допускает возможность интервала между первой и второй опухолью в пределах 6-12 месяцев. Синхронные опухоли молочных желез выявляются достоверно реже (22,7%), чем метахронные опухоли (69,6%) .

На долю рака молочной железы среди всех первично-множественных опухолей приходится от 8% до 21,9%. По данным ОНЦ РАМН, первично-множественный мультицентрический рак молочной железы составил 5,7%, синхронный рак – 0,9%, метахронный рак – 1,0%, метастатический рак молочной железы – 0,98%.

При первично- множественных синхронных злокачественных новообразованиях вторая опухоль при обследовании не диагностируется у 25,3% женщин . Совершенствование методов своевременной диагностики, выявление особенностей или закономерностей возникновения и клинического течения синхронного рака молочных желез, усовершенствование методов комплексного лечения способствуют улучшению результатов лечения, и, как следствие, увеличению продолжительности жизни больных. Основным методом диагностики рака на сегодняшний день остается маммография. T. J. Murphy и соавт. на основании изучения маммограмм 35 больных синхронным раком молочных желез пришли к выводу, что маммографические проявления синхронного рака не отличаются от таковых при одностороннем раке. Двухсторонние синхронные опухоли очень часто имеют одинаковые внешние проявления и расположены в молочных железах в виде «зеркального отображения» . Маммографию необходимо проводить с обеих сторон, даже при поражении одной железы.

Несмотря на высокую чувствительность маммографии (92,5%), в некоторых случаях она бывает малоинформативной. Магнитно-резонансная маммография (МР-маммография) желез является дополнительным эффективным методом комплексной диагностики патологии молочных желез и реализуется при неэффективности других методов визуализации (чувствительность 99,2%, специфичность 97,9%, точность 98,9%).

МР- маммографию целесообразно использовать при:

• отчетливо определяемых (на маммограммах) изменениях не вполне ясной клинически значимости;
• неотчетливо определяемых (на маммограммах) изменениях, в частности, при подозрении на наличие опухоли у молодых женщин, имеющих плотную структуру ткани;
• уточнение причин локальной симптоматики в молочной железе;
• выявлении участков микрокальцинатов;
• дифференциальной диагностике узловых форм рака и ФКБ при категорическом отказе пациентки от пункционной биопсии;
• поиске скрытых форм рака молочной железы у пациенток с множественными метастазами из неустановленного первичного очага;
• уточнении местной распространенности процесса;
• при дифференциальной диагностике злокачественной опухоли и жирового некроза.

В последнее время в литературе все чаще появляются сообщения о достаточно высокой значимости сцинтимаммографии в диагностике синхронного рака молочных желез. Имеются сообщения об использовании 99mTc-MIBI в диагностике двухсторонних опухолей молочных желез. E.Derebek и соавт. сообщают о том, что ранняя и отсроченная сцинтиграфия предоставляет важную дополнительную информацию при синхронном поражении молочных желез, даже в случаях, когда маммография и динамическая МРТ не эффективны .

Генетические факторы играют важную роль в возможной предрасположенности к возникновению синхронного рака молочных желез. Положительный семейный анамнез рака молочной железы в 2 раза чаще имеет место у больных синхронным раком молочных желез по сравнению с общей популяцией. Anderson D.E. установил, что синхронные раки, возникающие у женщин до менопаузы, являются строго наследственными и почти у 30% дочерей данной группы велика вероятность возникновения рака молочной железы в возрасте до 40 лет . Данные литературы, касающиеся этой проблемы, немногочисленны, и анализируют небольшое число наблюдений. Kinoshita T. И соавт. пришли к выводу, что генетические изменения и механизм канцерогенеза при одностороннем и двухстороннем раке молочных желез различны . A. E. Ozer и соавт. исследовав прогностическую значимость мутаций гена р53 при синхронном раке молочных желез, пришли к выводу, что выраженная степень мутаций р53, особенно в сочетании с экспрессией Ki-67 (маркером опухолевой клеточной пролиферации), является неблагоприятным фактором прогноза при синхронном раке и может служить предсказателем развития метахронного рака в контрлатеральной молочной железе . Е.М. Бит-Савва выявила, что синхронный рак молочных желез в 50% случаях ассоциирован с мутациями в генах BRCA1, BRCA2, а при сочетании этого признака наследственного заболевания с раком яичников у кровных родственников больной, герминальные мутации в генах репарации ДНК выявляются в 100% случаев .

Общая и безрецидивная выживаемость больных синхронным раком молочных желез зависит от прогностических факторов. По данным Р. А. Керимова, средний возраст больных синхронным раком молочных желез составляет 49,98 ± 2,9 года . По J.Kelmendi de Ustrann и соавт. роль других прогностических факторов (возраст; менархе; овариально- менструальная функция, время лактации, время рождения первого ребенка, соотношение между числом инвазивных и неинвазивных опухолей) одинакова при синхронном и одностороннем поражении молочных желез .

Р. А. Керимов, анализируя клинические проявления при двухстороннем раке молочных желез, показал, что у 39,5% больных синхронным раком стадийность поражения была одинаковой с обеих сторон, у 60,5% - разная. Более чем в половине случаев (59,3%) отмечены локализованные формы рака. Симметричное расположение опухолей выявлено в 22,9% случаях. Опухоли локализовались в наружных и верхних квадрантах молочных желез у 86% больных. Метастазы в регионарных лимфатических узлах были обнаружены с обеих сторон у 50% больных, с одной – у 27,9%. При синхронном поражении наиболее часто с обеих сторон отмечался инфильтративный рак: протоковый у 46,4% больных, дольковый – у 26,2% больных. У 11,9% больных установлено сочетание инфильтративного протокового или долькового рака с одной стороны и редких форм – с другой. У 73,8% больных опухоли с обеих сторон были одинакового гистологического строения, у 26,2% - различного. Исследование окружающей ткани молочной железы при синхронном раке выявило различной степени выраженности фиброзно-кистозную болезнь: в 67,3% случаев – пролиферативная форма, проявляющаяся развитием внутрипротоковых и внутридольковых пролифератов, внутрипротоковых папиллом, участков атипии эпителия. У 17,3% больных выявлены очаги неинвазивного рака .

Существенное влияние на прогноз оказывает рецепторный статус опухоли. Высокий уровень рецепторов эстрогенов свидетельствует о более благоприятном прогнозе у молодых женщин, а рецепторов прогестерона – у пожилых больных.

Распределение больных синхронным раком молочных желез по стадиям с каждой стороны следующая: T 1-2 N 0 M 0 и T 1-2 N 0 M 0 – у 18,6% больных; T 1-2 N 1 M 0 и T 1-2 N 1 M 0 – у 9,3%; T 3-4 N 0-2 M 0 и T 3-4 N 0-2 M 0 – у 24,4%; T 1-2 N 0 M 0 и T 1-2 N 1 M 0 – у 18,6%; T 1-2 N 0 M 0 и T 3-4 N 0-2 M 0 – у 9,3%; T 1-2 N 1 M 0 и T 3-4 N 0-2 M 0 – у 19,8%. Локализованные формы рака отмечены более чем в половине случаев – у 59,3% пациентов .

По данным Hong Wen-shan показатели 5- и 8-летней выживаемости у больных с отсутствием поражения метастазами лимфатических узлов, односторонним поражением лимфатических узлов и двухсторонним поражением лимфатических узлов – 75,6 и 65,5%; 43,8 и 32,9%; 28,9 и 0% соответственно .

По Р. А. Керимову 5-летняя общая выживаемость больных с I-IIа с каждой стороны составила 90,0 ± 5,6%, безрецидивная – 82,2 ± 4,8%, при IIб стадии – соответственно 75,6 ± 8,7% и 67,4 ± 9,5%, при lllа-б стадии – 50,4 ± 3,2 и 40,2 ± 3,6%; при l-llа стадии с одной стороны и llб с другой – соответственно 79,1 ± 5,3% и 69,5 ± 5,5%, при l-llа и lllа-б – 73,2 ± 8,8% и 65,3 ± 9,2%, при llб и lllа-б – 51,3 ± 4,7% и 40,4 ± 4,9%. Ранние стадии опухолей с одной стороны при наличии местно-распространенного процесса с другой очень незначительно влияют на выживаемость .

Лечение синхронного рака молочных желез весьма разнообразно и зависит от прогностических факторов. Длительное время основным методом лечения оставался хирургический – двухсторонняя радикальная мастэктомия. Однако, с усовершенствованием методов химио- и лучевой терапии, стало возможным проведение органосохраняющих операций .

При первично-неоперабельных формах рака с одной или обеих сторон комплексное лечение дает достоверно лучшие результаты, чем все прочие виды терапии. Проведение неоадъювантной терапии при местно- распространенном процессе с одной или с обеих сторон достоверно увеличивает и общую, и безрецидивную выживаемость, в то же время проведение неоадъювантного лечения при первично- операбельных стадиях не приводит к достоверному улучшению выживаемости .

До сих пор вопрос о возможности выполнения органосохраняющих операций при синхронном раке молочных желез является противоречивым. Поиском ответа на этот вопрос посвящено множество исследований последних лет. Большинство авторов считают возможным выполнение этих операций при соблюдении определенных показаний. Так, T.Arimura и соавт. показаниями к выполнению органосохраняющих операций считают опухоль менее 3-х см, отсутствие мультицентрического роста, отсутствие значительной инвазии протоков. Авторами были выполнены органосохраняющие операции при синхронном раке молочных желез у 44% больных с одной стороны и у 38% больных с обеих сторон. Показатели выживаемости в этих группах и в группе больных с мастэктомиями практически не различались . Сходные данные были получены и многими другими авторами. Во всех этих исследованиях не было получено различий в общей и безрецидивной выживаемости, частоте рецидивов. Однако, остаются еще отдельные публикации, в которых авторы являются строгими приверженцами выполнения операций большего объема при синхронном раке молочных желез.

Резюмируя проведенный выше анализ литературных данных о синхронном раке молочных желез, можно заключить, что эта проблема остается сложной и далеко не полностью изученной. Существует множество спорных вопросов, касаемых эпидемиологии, диагностики и лечения синхронного рака молочных желез.

операций при доброкачественных опухолях и как первый этап хирургического лечения больных раком легкого с солитарным метастазом в контрлатеральное легкое.

ЛИТЕРАТУРА 1. Трахенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М: ГЭОТАР Медицина, 2000 - 600 с.

2. Шнитко С.Н. // Медицинские новости. - 2004. - № 7. - С. 35-40.

3. Lowdermilk G.A., Naunheim K.S. // Surgical clinics of North America. - 2000. - Vol. 80. - № 5. - Р. 1535-1542.

4. Weissberg D., Schachner A. // Ann Ital Chir. - 2000. - Vol. 71. - № 5. - Р. 539-543.

Поступила 20.10.2005

УДК 616.33-006

ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЙ РАК ЖЕЛУДКА

В.Л. Кожар, Ю.В. Крылов, В.В. Голубцов, А.Ю.Крылов

Витебский областной клинический онкологический диспансер Витебское областное патологоанатомическое бюро Витебский государственный медицинский университет

В настоящее время имеется устойчивая тенденция к увеличению числа пациентов с первично-множественными злокачественными опухолями. Это в полной мере относится и к опухолям желудочно-кишечного тракта и желудка, в частности. В данной статье мы постарались выяснить на большом клиническом материале особенности сочетанного поражения желудка с другими органами и выявить преимущественное поражение отдельных органов, что позволит диагностировать вторые опухоли в более ранней стадии злокачественного процесса.

Ключевые слова: желудок, первично-множественный рак.

PRIMARY MULTIPLE CARCINOMA OF STOMACH V.L. Kozhar, Yu.V. Krylov, V.V. Golubtzov, A.Yu.Krylov

Vitebsk Regional Clinical Oncological Dispensary Vitebsk Regional Pathologoanatomic Bureau Vitebsk State Medical University

In the present time the stable tendency to the increasing number of patients with primary multiple malignant has been noted.

Based on the investigations of the long-term results of surgical treatment of patients with gastric carcinoma the authors tried to detect the peculiarities of combined lesion of stomach with involved organs and to reveal the predominant tumor localization of some separate organs.

This article lets physicians diagnose the secondary malignant tumors in the early stage of disease.

Key words: stomach, primary multiple carcinoma.

В настоящее время в онкологии сложился новый раздел, посвященный первично-множественным новообразованиям. Первично-множественные опухоли - это две или более самостоятельных злокачественных опухолей у одного и того же больного. Первично-множественные опухоли необходимо отличать от мультифокальных (мультицентрических), билатеральных и системных злокачественных новообразований.

Мультифокальные или мультицентриче-ские опухоли - это множественные опухоли в одном органе одинаковой гистологической структуры, билатеральные опухоли - опухоли в парных органах также одинаковой гистологической структуры. Системные злокачественные новообразования - это опухоли, возникшие в разных участках одной системы. Первично-множественными являются опухоли одинаковой или

различной гистологической структуры, возникшие в разных органах, или опухоли в одном органе, но имеющие различную гистологическую структуру. Все первично-множественные злокачественные опухоли делятся на синхронные и метахронные. Синхронные - это две или более опухоли, которые диагностированы одновременно или интервал в их диагностике не превышает шесть месяцев. Метахронными опухолями признаются новообразования, если интервал между их выявлением превышает 6 месяцев.

Первым ученым, описавшим первично-множественные злокачественные опухоли, явился американский врач J. Pearson, который в 1793 году описал больную мета-хронным раком молочных желез и матки. Частота развития первично-множественных злокачественных опухолей (ПМЗО) не определена до сих пор. По данным литературы, частота ПМЗО колеблется от 0,35% до 13% всех больных злокачественными новообразованиями. В настоящее время имеется устойчивая тенденция к увеличению числа пациентов с ПМЗО , это в полной мере относится к опухолям желудочно-кишечного тракта и желудка в ча-

стности . УобЫйо К. и соавторы приводят данные, что частота выявления первично-множественного рака желудка возросла с 4,1% в 60-70-х годах до 10,4% в 70-80-х годах. Тем не менее, до настоящего времени в литературе нет единого мнения по многим вопросам диагностики и лечения первично-множественных опухолей желудка.

Целью нашего исследования явилось выяснение на большом клиническом материале особенностей сочетанного поражения желудка с другими органами и выявление преимущественного поражения отдельных органов. Разработка этого направления в проблеме ПМЗО позволит диагностировать вторые опухоли в более ранней стадии злокачественного процесса.

Нами проведен анализ имеющихся данных по первично-множественному раку желудка (ПМРЖ) в Витебской области с 1986 по 2002 год. За этот период выявлено 538 больных, у которых рак желудка сочетался с другими злокачественными опухолями. Если в 80-х годах это были единичные больные, то к 2002 году число их значительно увеличилось (табл. 1).

Таблица 1

Частота первично-множественных злокачественных опухолей у больных раком желудка

Годы Число больных В % от общего количества больных

1986-1990 73 13,5

1991-1995 150 27,9

1996-2000 208 38,7

2001-2002 107 19,9

(за 2 года)

Всего: 538 100%

Еще более наглядным является график представленный на рисунке 1, отражающий абсолютное число больных ПМРЖ, выявленных за последние 17 лет.

Наши данные об увеличении частоты выявления ПМРЖ согласуются с результатами исследования К. УобЫйо и соавторов, которые выявили рост числа больных ПМРЖ более чем в 2 раза за равные промежутки времени в 60-70 гг. и 70-80 гг. Из 538 больных ПМРЖ мужчин было 284 (52,8%), женщин - 254 (47,2%). Из 103 больных

ПМРЖ, наблюдавшихся в Московском научно-исследовательском институте им. П.А. Герцена, мужчины составляли 52,4%, женщины - 47,6%. Эти результаты исследования полностью совпадают с нашими данными, приведенными выше. Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что при ПМРЖ половые различия в частоте выявления опухолей желудка значительно меньше, чем при солитарных злокачественных опухолях, при которых соотношение мужчин и женщин доходит

до 2,7:1. В Республики Беларусь в 2001 году при солитарных карциномах желудка соотношение числа больных мужчин к числу

Средний возраст больных ПМРЖ составил 69 лет. Наши данные по возрасту больных соотносятся со сведениями японских авторов, которые сообщали о более высокой заболеваемости лиц в возрасте старше 60 лет. Существующее мнение о том, что чаще болеют лица в возрасте до 40 лет, в анализируемом материале не подтверждается. Мы наблюдали полинеопла-зию лишь у 8 больных в возрасте до 40 лет. Причем, соотношение женщин к мужчинам было 7:1. Самой молодой больной оказалась 25-летняя женщина, у которой сначала был диагностирован лимфогранулематоз, а через год - рак желудка. Структуру полинеоплазии в молодом возрасте до 40 лет составили в 4 случаях сочетание ра-

женщин было 1,6:1. В таблице 2 приведены данные о возрасте больных, в котором была выявлена полинеоплазия.

ка желудка со злокачественными новообразованиями яичников, шейки матки и эндометрия, в 2 случаях - лимфогранулематозом, в 2 случаях - синхронное поражение желудка с ободочной и прямой кишкой.

Наибольшую группу (43,7%) составили больные, возраст которых был более 70 лет. Самым пожилым пациентом с ПМРЖ оказалась 91-летняя женщина, у которой в 90 лет была диагностирована базальноклеточная карцинома кожи, а через год - рак желудка.

Среди 538 больных с ПМРЖ две опухоли диагностированы у 521 пациента, три - у 12 и четыре - у 4 больных.

Синхронное сочетание рака желудка с опухолями других локализаций выявлено в 130 случаях.

1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002

Рис. 1. Число больных раком желудка при полинеоплазии

Таблица 2

Возраст больных на момент выявления первично-множественных злокачественных опухолей при раке желудка

Возраст Число больных В % от общего количества больных

До 40 лет 8 1,5

40-49 лет 19 3,5

50-59 лет 65 12,1

60-69 лет 211 39,2

70 лет и старше 235 43,7

Всего: 538 100%

Таблица 3

Частота первично-множественных синхронных злокачественных опухолей

у больных раком желудка

Локализация опухоли Число больных

абсолютное %

Ободочная кишка 2 16,1

Кожа 16 12,3

Легкие 15 11,5

Молочная железа 11 8,5

Почка 11 8,5

Предстательная железа 9 6,9

Пищевод 6 4,6

Прямая кишка 6 4,6

Мочевой пузырь 5 3,8

Шейка матки 5 3,8

Хронический лимфолейкоз 4 3,1

Ротоглотка 3 2,4

Полость рта 3 2,4

Яичник 3 2,4

Гортань 2 1,5

Щитовидная железа 2 1,5

Прочие локализации 6 4,6

Всего: 130 100%

Наиболее часто рак желудка синхронно сочетался со злокачественными опухолями ободочной кишки, кожи, легких, молочной железы, почек, предстательной железы, пищевода, мочевого пузыря и шейки матки. На указанные 10 наиболее частых локализаций приходится более 80% синхронных ПМРЖ. Лишь по одному разу рак желудка синхронно сочетался со злокачественными опухолями поджелудочной железы, фатерова соска, эндометрия, околоушной слюнной железы, придаточной пазухи, глаза.

При сравнении наших данных по синхронному ПМРЖ с данными литературы видно, что имеется совпадение позиций по частому сочетанию рака желудка со злокачественными опухолями толстой кишки, легких, молочной железы, пищевода. На достаточно большом материале мы не получили клинического подтверждения приоритетного синхронного поражения желудка и эндометрия, желудка и щитовидной железы. И наоборот, выявлено значительное количество больных, у которых рак желудка синхронно сочетался с опухолевым поражением кожи и почек.

При синхронных ПМРЖ рак желудка в I стадии злокачественного роста установлен у 14,6% пациентов, во II - 30,2%, в III - 30,2%, в IV - 25,0%. По гистологической структуре среди злокачественных опухолей желудка диагностированы высоко-дифференцированная аденокарцинома - 8,8%, аденокарцинома средней степени дифференцировки - 44,2%, низкодиффе-ренцированный рак - 33,8%, недифференцированный рак - 11,8%, плоскоклеточный рак - 1,4%.

У 408 больных имел место первично-множественный метахронный рак желудка.

В 142 (34,8%) случаях первой выявлялась опухоль в желудке, а через 6 месяцев и более - новообразования в других органах и тканях. Значительно чаще - у 266 (62,5%) больных - рак желудка диагностирован у пациентов, лечившихся ранее по поводу других онкологических заболеваний. Эти результаты соответствуют литературным данным о преобладании больных с ПМЗН, у которых рак желудка является второй опухолью .

Из представленных в таблице 4 данных можно сделать вывод о том, что наиболее

частыми объектами для развития второй опухоли среди больных раком желудка, получивших радикальное лечение, представляют собой желудочно-кишечный тракт (пищевод, ободочная и прямая кишки) - 21,1%, легкие - 16,2%, кожа - 11,8%, мочевыделительная система (почки, мочевой пузырь) - 6,6%, предстательная железа - 7,2%, молочная железа - 5,2%. На эти локализации приходится 70% всех последующих злокачественных новообразования при метахронных ПМРЖ. Эти данные необходимо учитывать при диспансеризации больных раком желудка. Именно грамотная работа с пациентами III клинической группы по раку желудка с учетом достаточной избирательности полинеоплазии поможет поставить диагноз второй злокачественной опухоли в более ранней стадии.

В литературе не нашел достаточного освещения вопрос о сроках появления второй опухоли у больных раком желудка. Нами проведен анализ данных, приведенных в таблице 5, по наиболее часто встречающимся локализациям злокачественных новообразований.

Оказалось, что в первые 5 лет после радикального лечения рака желудка наиболее часто возникает рак ободочной кишки, предстательной железы, легких, кожи, пищевода, молочной железы, поджелудочной железы, шейки матки и губы. Причем все случаи первично-множественного метохронного рака желудка и шейки матки, рака желудка и губы пришлись именно на этот срок наблюдения за больными. Преимущественно в ранние сроки (до 5 лет) мы наблюдали развитие рака ободочной кишки (50% больных этой локализации), предстательной железы (63,6%).

Локализация второй опухоли

Число опухолей

абсолютное %

Легкие Кожа

Ободочная кишка Предстательная железа Пищевод Прямая кишка Молочная железа Мочевой пузырь Почка

Поджелудочная железа Гортань

Слизистая полости рта

Шейка матки

Эндометрий

Щитовидная железа Язык

Лимфолейкоз Ротоглотка Желудок Слюнная железа Головной мозг Прочие локализации

Таблица 4

Структура полинеоплазии у больных первичным раком желудка при метахронном поражении

В интервале от 5 до 10 лет выявлено наибольшее число больных раком легких, гортани, ободочной кишки.

В позднем сроке, более 10 лет после выявления и лечения рака желудка, среди ПМРЖ преобладал рак легких (48% больных этой локализации), кожи (66,7%), прямой кишки (50%), ободочной кишки (25%).

Таким образом, наблюдая за больными раком желудка в III клинической группе, следует помнить, что в раннем периоде - до 5 лет наблюдения вероятность развития

рака ободочной кишки, предстательной железы и легких наиболее высока. В период от 5 до 10 лет особое внимание необходимо обратить на легкие и ободочную кишку, а в период более 10 лет - на легкие, кожу, ободочную и прямую кишки.

Значительно чаще при ПМРЖ рак желудка является второй и последующей болезнью у больных, получивших лечение по поводу злокачественных опухолей различных локализаций. Мы наблюдали 266 больных с такой патологией.

Таблица 5

Частота поражения злокачественными опухолями других органов у больных раком желудка в зависимости от сроков наблюдения

Локализация второй опухоли

Число опухолей в зависимости от срока наблюдения

61 (39,9%) 37 (24,2%) 55 (35,9%)

Легкие Кожа

Ободочная кишка Предстательная железа Пищевод Прямая кишка Молочная железа Почка

Мочевой пузырь Поджелудочная железа Гортань

Слизистая полости рта Шейка матки Эндометрий Губа

Прочие локализации

Из представленных в таблице 6 данных видно, что наиболее часто мы наблюдали рак желудка у больных раком кожи - 30,8%, молочной железы - 12,8%, губы - 8,0%, шейки матки - 5,6%, эндометрия и мочевого пузыря - 4,8%. На эти 6 локализаций приходится 66,8% опухолей. Следует отметить, что при сравнении сочетаний опухолей при метахронных ПМРЖ, когда рак желудка представлен первой опухолью или последующей, наблюдаются существенные различия. Рак желудка чаще развивается после злокачественных опухолей плоскоклеточного генеза (кожа, губа, шейка матки).

Практический интерес представляют сроки появления рака желудка после других злокачественных опухолей.

В 39,6% случаев злокачественных опухолей рак желудка диагностирован в срок до 5 лет наблюдения, в 28,9% - от 5 до 10 лет и 31,5% - свыше 10 лет.

Анализ отдельных локализаций злокачественных опухолей показал, что в первые 5 лет рак желудка наиболее часто развивался у больных раком кожи, молочной железы, легких и гортани. На эти четыре локализации приходится 60% опухолей желудка данной подгруппы.

Таблица 6

Структура полинеоплазии при ПМРЖ в случаях развития рака желудка в качестве второй опухоли

Локализация первой и последующей опухолей, предшествовавших раку желудка Число опухолей

абсолютное %

Кожа 84 30,8

Молочная железа 35 12,8

Шейка матки 15 5,6

Эндометрий 13 4,8

Мочевой пузырь 13 4,8

Ободочная кишка 10 3,7

Легкие 10 3,7

Гортань 10 3,7

Яичник 8 2,9

Саркомы различных локализаций 7 2,6

Предстательная железа 6 2,2

Прямая кишка 6 2,2

Почка 5 1,8

Щитовидная железа 5 1,8

Слизистая полости рта 5 1,8

Лимфогранулематоз 5 1,8

Ротоглотка, носоглотка 4 1,5

Меланома 4 1,5

Прочие локализации 6 2,2

Всего: 273 100%

Таблица 7

Сроки выявления рака желудка у больных, получивших лечение по поводу злокачественных опухолей других локализаций

Локализация первой опухоли Число опухолей, предшествующих раку желудка

До 5 лет 5-10 лет Более 10 лет

Кожа 42 27 15

Молочная железа 9 10 16

Шейка матки 3 3 9

Эндометрий 3 4 6

Мочевой пузырь 6 4 3

Ободочная кишка 1 6 3

Легкие 8 2 -

Гортань 6 - 4

Яичник 5 - 3

Саркомы 3 4 -

Предстательная железа 2 2 2

Прямая кишка 2 3 1

Щитовидная железа 3 1 1

Лимфогранулематоз 1 2 2

Слизистая полости рта 2 1 2

Почка 1 2 2

Прочие локализации 8 3 3

Всего: 108 (39,6%) 79 (28,9З%) 86 (31,5%)

Через 5-10 лет рак желудка чаще появляется у больных раком кожи, молочной железы и ободочной кишки.

Развитие рака желудка в поздние сроки (более 10 лет после лечении) наиболее часто выявлено у больных раком молочной железы, кожи, губы, шейки матки и эндометрия. На эти злокачественные новообразования приходится 69,8% всех раков желудка этой подгруппы.

Таким образом, наблюдая за онкологическими больными в III клинической группе, следует иметь в виду, что в раннем периоде - до 5 лет контроля наибольшая вероятность развития рака желудка у боль-

ных с опухолями кожи, молочной железы, легких и гортани. В период от 5 до 10 лет особое внимание необходимо обратить на больных раком кожи и молочной железы, а в позднем периоде (более 10 лет) - на больных раком молочной железы, кожи, губы и шейки матки.

Мы провели гистологическую оценку рака желудка при метахронном ПМРЖ. Приведенные в таблице 8 данные свидетельствуют, что по гистологической структуре рак желудка, развивающийся на фоне ранее перенесенного онкологического заболевания, является более агрессивным вследствие снижения степени дифференцировки.

Таблица 8

Морфологическая оценка рака желудка при метахронном ПМРЖ

Степень дифференцировки Рак желудка как первая опухоль при ПМРЖ Рак желудка как вторая опухоль при ПМРЖ

Высокодифференцированная аденокарцинома 12,5% 6,7%

Умереннодифференцированная 50,8% 41,6%

Низкодифференцированная 25,8% 38,0%

Недифференцированная 7,8% 12,4%

Неэпителиальная злокачественная опухоль - 1,3%

Нами проведен анализ, в какой стадии опухолевого процесса диагностирован рак желудка при метахронном ПМРЖ. Общеизвестно, что диагностика рака желудка является пока еще нерешенной проблемой как в Республике Беларусь, так и в России. Статистические данные свидетельствуют, что одна треть больных раком выявляется в I-II стадии, вторая - в III стадии и третья - в IV стадии. По данным нашего клинического материала, рак желудка, как вторая опухоль у больных, ранее лечившихся по поводу других злокачественных новообразований, диагностирован в I-II стадии в 30,1% случаев, Ш - в 32,2% и IV - в 37,7%. Высокая доля больных III клинической группы, у которых рак желудка выявляется в IV стадии, свидетельствует о снижении онкологической настороженности у медицинских работников и необходимости более широко освещать проблемы первично-множественного рака.

ЛИТЕРАТУРА 1. Абдурасулов Д.М. Множественные опухолевые поражения. Основные принципы лечения, про-

гнозирования и реабилитации больных с первично-множественными злокачественным опухолями. - Ташкент: Медицина, 1982.

2. Зисман И.Ф., Кириченко Г.Д. Клинические аспекты первичной множественности злокачественных новообразований. - Кишинев, 1978.

3. Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли (клиника, лечение и закономерности развития): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1994.

4. Федоров В.Д., Савчук Б.Д., Косарев В.А., Тугаринов А.И. Первично-множественные злокачественные опухоли пищеварительного тракта // Сов. мед. - 1979. - № 8. - С. 57-61.

5. Чиссов В.Н., Трахтенберг А.Х. Первично-множественные злокачественные опухоли. - М.: Медицина, 2000.

6. Kaibara N., Maeta M., Jkegushi M. Patients with multiple primary gastric cancers tend to develop second primaries in organs other than stomach // Surg. Today. - 1993. - Vol. 23. - № 2. - P. 186-189.