Первую часть рассказа о нейромедиаторах «Атлас» посвятил молодежным дофамину, норадреналину и серотонину. Во втором посте речь пойдет о менее известных медиаторах, которые выполняют важную невидимую работу: стимулируют и тормозят другие нейромедиаторы, помогают нам учиться и запоминать.

Ацетилхолин

Это первый нейромедиатор, который открыли ученые. Он отвечает за передачу импульсов двигательными нейронами — а значит, за все движения человека. В центральной нервной системе нейромедиатор берет на себя стабилизирующие функции: выводит мозг из состояния покоя, когда необходимо действовать, и наоборот, тормозит передачу импульсов, когда необходимо сосредоточиться. В этом ему помогают два типа рецепторов — ускоряющие никотиновые и тормозящие мускариновые.

Ацетилхолин играет важную роль в процессе обучения и формирования памяти. Для этого требуется как способность фокусировать внимание (и тормозить передачу отвлекающих импульсов), так и способность переключаться с одного предмета на другой (и ускорять реакцию). Активная работа мозга, например, при подготовке к экзамену или годовому отчету, приводит к повышению уровня ацетилхолина. Если мозг долгое время бездействует, специальный фермент ацетилхолинэстераза разрушает медиатор, и действие ацетилхолина слабеет. Идеальный для учебы, ацетилхолин будет плохим помощником в стрессовых ситуациях: это медиатор размышления, но не решительных действий.

Переизбыток ацетилхолина в организме вызывает спазм всех мышц, судороги и остановку дыхания — именно на такой эффект рассчитаны некоторые нервно-паралитические газы. Недостаток ацетилхолина приводит к развитию болезни Альцгеймера и других видов старческой деменции. В качестве поддерживающей терапии пациентам назначают препарат, блокирующий разрушение ацетилхолина — ингибитор ацетилхолинэстеразы.

Ген CHRNA3 кодирует никотиновый рецептор ацетилхолина, на который может воздействовать никотин. На первом этапе вещество действует на симпатическую систему организма, которая отвечает за спазм гладкой мускулатуры и сокращение сосудов. Поэтому у начинающих курильщиков сигареты вызывают скорее тошноту и бледность кожи, чем восторг. Но со временем никотин достигает клеток головного мозга и активизирует рецепторы ацетилхолина. Так как этим занимается и никотин, и ацетилхолин одновременно, мозг пытается скорректировать «двойную подачу», и через некоторое время нейроны головного мозга сокращают нормальное производство ацетилхолина. С этого момента никотин будет нужен курильщику по каждому поводу — с утра чтобы взбодриться, после совещания наоборот, чтобы успокоиться, после обеда — чтобы хоть немного подумать о вечном.

Полиморфизм гена CHRNA3 влияет на скорость формирования никотиновой зависимости и, как следствие, на риск развития рака лёгких, вызванного курением.

Аденозин

Все химические реакции в организме требуют затраты энергии. В качестве валюты в этом процессе используется молекула аденина с несколькими основаниями фосфорной кислоты. Сразу после «зарплаты» у вас на карточке окажется «триста рублей» — молекула аденозинтри фосфат с тремя остатками фосфорной кислоты. На каждую транзакцию уходит по сто рублей, соответственно, после первой «покупки» на счету останется всего двести рублей (аденозинди фосфат), после второй — сто рублей (аденозинмоно фосфат), после третьей — ноль рублей.

Купюра в ноль рублей — и есть аденозин. Как нейромедиатор он отвечает за чувство усталости и засыпание. Во время сна купюрам в ноль-ноль рублей дорисовывают троечки, аденозин трансформируется в аденозинтрифосфат, и мы с новыми силами готовы вернуться к работе.

Есть способ обмануть «банковскую систему»: заблокировать рецепторы аденозина и уйти в кредит. Именно этим и занимается кофеин — позволяет игнорировать усталость и продолжать работать. При этом он не приносит настоящей энергии, а только дает тратить деньги, как если у вас всё ещё есть триста рублей. Как и за любой кредит, за перерасход приходится расплачиваться — большей усталостью, заторможенностью внимания, привыканием. Тем не менее, кофеиносодержащие кофе, чай и шоколад — самый популярный стимулятор в мире.

Всего известно четыре вида рецепторов аденозина, которые активируются и блокируются аденозином. Ген ADORA2A кодирует рецепторы аденозина второго типа, которые участвуют в активации противовоспалительных процессов, формировании иммунного ответа, регуляции боли и сна. От работы этого рецептора зависит скорость реакции организма на ранение и травму.

Глутамат

Глутаминовая кислота в форме глутамата — пищевая аминокислота, которая содержится в продуктах животного происхождения. Вкусовые рецепторы воспринимают глутамат как индикатор белковой пищи — а значит питательной и полезной — и оставляют заметку, что было вкусно, и надо повторить. В двадцатом веке японские ученые выяснили принцип восприятия этого вкуса (они назвали его «умами» — вкусный), и со временем глутамат натрия стал популярной пищевой добавкой. Именно благодаря ему иногда сложно устоять перед соблазном съесть лапшу доширак. Как пищевая добавка глутамат не влияет напрямую на работу нейронов, поэтому его «передозировка» в худшем случае обойдется головной болью.

Глутамат — это не только пищевая аминокислота, но и важный нейромедиатор, рецепторы которого есть у 40% нейронов головного мозга. Он не имеет собственной «смысловой нагрузки», а только ускоряет передачу сигнала другими рецепторами — дофаминовыми, норадреналиновыми, серотониновыми и т.д. Эта функция позволяет глутамату формировать синаптическую пластичность — способность синапсов регулировать свою активность в зависимости от реакции постсинаптических рецепторов. Этот механизм лежит в основе процесса обучения и работы памяти.

Снижение активности глутамата приводит к вялости и апатии. Переизбыток — к «перенапряжению» нервных клеток и даже их гибели, как если бы на электрическую сеть дали большую нагрузку, чем она способна выдержать. «Перегорание» нейронов — эксайтотоксичность — наблюдается после приступов эпилепсии и при нейродегенеративных заболеваниях.

Две группы генов кодируют белки-транспортеры глутамата. Гены группы EAAT отвечают за натрий-зависимые белки — те самые, которые участвуют в процессе запоминания. Мутации в генах этой группы повышают риск инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза. Мутации в генах везикулярных белков-транспортеров группы VGLUT ассоциированы с риском шизофрении.

Гамма-аминомасляная кислота

У каждой инь есть свой ян, и у глутамата есть вечный его противник, с которым он тем не менее неразрывно связан. Речь идет о главном тормозном нейромедиаторе — гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК или GABA). Так же как и глутамат, ГАМК не вносит новых цветов в палитру мозговой активности, а только регулирует активность других нейронов. Так же как и глутамат, ГАМК охватил сетью своих рецепторов около 40% нейронов головного мозга. И глутамат, и ГАМК синтезируются из глутаминовой кислоты и по существу являются продолжением друг друга.

Для описания эффекта ГАМК идеально подходит поговорка «тише едешь - дальше будешь»: тормозящий эффект медиатора позволяет лучше сосредоточиться. ГАМК снижает активность самых разных нейронов, в том числе связанных с чувством страха или тревоги и отвлекающих от основной задачи. Высокая концентрация ГАМК обеспечивает спокойствие и собранность. Снижение концентрации ГАМК и нарушение баланса в вечном сопротивлении с глутаматом приводит к синдрому дефицита внимания (СДВГ). Для повышения уровня ГАМК хорошо подходят прогулки, йога, медитации, для снижения — большинство стимуляторов.

У гамма-аминомасляной кислоты два типа рецепторов — быстрого реагирования GABA-A и более медленного действия GABA-B. Ген GABRG2 кодирует белок рецептора GABA-A, который резко снижает скорость передачи импульсов в головном мозге. Мутации в гене связаны с эпилепсией и фебрильными судорогами, которые могут возникать при высокой температуре.

Если дофамин, серотонин и норадреналин — голливудские актеры большой нейронной киноиндустрии, то герои второй части рассказа о нейромедиаторах скорее работают за кадром. Но без их незаметного вклада большое кино было бы совсем другим.

В следующей части

Ацетилхолин - это нейротрансмиттер, считающийся естественным фактором, который модулирует бодрствование и сон. Его предшественником является холин, проникающий из межклеточного пространства во внутреннее пространство нервных клеток.

Ацетилхолин является основным посланником холинергической системы, также известной как парасимпатическая система, которая является подсистемой вегетативной нервной системы, ответственной за остальную часть тела и улучшающей пищеварение. Ацетилхолин не используется в медицине.

Ацетилхолин является так называемым нейрогормон. Это первый обнаруженный нейротрансмиттер. Этот прорыв произошел в 1914 году. Первооткрывателем ацетилхолина был английский физиолог Генри Дейл. Австрийский фармаколог Отто Лоуи внес значительный вклад в изучение этого нейротрансмиттера и его популяризацию. Открытия обоих исследователей были удостоены Нобелевской премии в 1936 году.

Ацетилхолин (АХ) является нейротрансмиттером (т.е., химическое вещество, молекулы которого отвечают за процесс передачи сигнала между нейронами через синапсы и нейрональные клетки). Он находится в нейроне, в небольшом пузыре, окруженном мембраной. Ацетилхолин является липофобным соединением и плохо проникает в гематоэнцефалический барьер. Состояние возбуждения, вызванное ацетилхолином, является результатом действия на периферические рецепторы.

Ацетилхолин действует одновременно на два типа вегетативных рецепторов:

• M (мускариновые) - расположены в различных тканях, таких как гладкие мышцы, структуры мозга, эндокринные железы, миокард;
• N (никотин) - расположены в ганглиях вегетативной нервной системы и нервно-мышечных переходов.

После входа в кровоток он стимулирует всю систему с преобладанием стимуляции симптомов общей системы. Эффекты ацетилхолина недолговечны, неспецифичны и слишком токсичны. Поэтому в настоящее время он не является целебным.

Как образуется ацетилхолин?

Ацетилхолин (C7H16NO2) представляет собой сложный эфир уксусной кислоты (CH3COOH) и холина (C5H14NO +), которая образована холинацетилтрансферазой. Холин доставляется в ЦНС вместе с кровью, откуда он переносится в нервные клетки посредством активного транспорта.

Ацетилхолин может храниться в синаптических везикулах. Этот нейротрансмиттер за счет деполяризации клеточной мембраны (электроотрицательным уменьшить электрический потенциал клеточной мембраны) высвобождается в синаптическое пространство.

Ацетилхолин деградирует в центральной нервной системе ферментами с гидролитическими свойствами, так называемыми холинэстеразы. Катаболизм (общая реакция, приводящая к деградации сложных химических соединений на более простые молекулы) ацетилхолина, это связано с ацетилхолинэстеразы (АХЭ - фермент, который разрушает ацетилхолин, чтобы холина и остаток уксусной кислоты) и бутирилхолинэстеразы (BuChE, - фермент, который катализирует реакцию ацетилхолина + H2O → холина + анион кислоты карбоновая кислота), которые отвечают за реакцию гидролиза(реакция двойного обмена, которая проходит между водой и растворенным в ней веществом) в нервно-мышечных соединениях. Это является результатом действия ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстераза-обратно всасывается в нервных клетках в результате активной работы транспортера для холина.

Влияние ацетилхолина на организм человека

Ацетилхолин показывает, среди прочих действие на тело, такое как:

• снижение уровня артериального давления,
• расширение кровеносных сосудов,
• уменьшая силу сокращения миокарда,
• стимуляция железистой секреции,
• сжимающие свет дыхательных путей,
• высвобождение частоты сердечных сокращений,
• миоз,
• сокращение гладких мышц кишечника, бронхов, мочевого пузыря,
• вызывая сокращение поперечно-полосатых мышц,
• влияющие на процессы памяти, способность концентрироваться, процесс обучения,
• сохраняя состояние бодрствования,
• обеспечивая связь между различными областями центральной нервной системы,
• стимуляция перистальтики в желудочно-кишечном тракте.

Дефицит ацетилхолина приводит к ингибированию передачи нервных импульсов, вследствие чего происходит паралич мышц. Его низкий уровень означает проблемы с памятью и обработкой информации. Доступны препараты ацетилхолина, использование которых положительно влияет на когнитивные процессы, настроение и поведение и задерживает начало нейропсихиатрических изменений. Кроме того, они предотвращают образование старческих бляшек. Увеличение концентрации ацетилхолина в переднем мозге приводит к улучшению когнитивной функции и замедлению нейродегенеративных изменений. Это предотвращает болезнь Альцгеймера или миастению. Редкое состояние избыточного ацетилхолина в организме.

Также возможно аллергия на ацетилхолин, который отвечает за холинергическую крапивницу. Болезнь в основном поражает молодых людей. Развитие симптомов происходит в результате раздражения аффективных холинергических волокон. Это происходит во время чрезмерного усилия или потребления горячей пищи. Изменения кожи в виде маленьких пузырьков, окруженных красной границей, сопровождаются зудом. Холинергическая крапива исчезает после использования антигистаминов, седативных средств и препаратов против чрезмерного потоотделения.

Ацетилхолин - не самое знаменитое вещество, но он играет важную роль в таких процессах, как память и обучение. Давайте приоткроем завесу тайны над одним из самых недооцененных нейромедиаторов нашей нервной системы.

Первый среди равных

Рисунок 1. Классический опыт Отто Лёви по выявлению химических посредников передачи нервных импульсов (1921 год). Объекты - изолированные и погруженные в солевой раствор сердцá двух лягушек (донора и реципиента). Описание приведено в тексте. Рисунок с сайта en.wikipedia.org , адаптирован .

В научно-популярной литературе медицинской и нейрофизиологической направленности чаще всего речь заходит о трех нейромедиаторах : дофамине , серотонине и норадреналине . Во многом это объясняется тем, что нормальные и болезненные состояния, связанные с изменением уровня этих нейротрансмиттеров, доступнее для понимания и вызывают больше интереса у читателей. Об этих веществах я уже писал, теперь настало время уделить внимание еще одному медиатору.

Речь пойдет об ацетилхолине , и это будет символично, учитывая, что он был первым открытым нейромедиатором. В начале XX века между учеными велся спор, каким способом передается сигнал от одной нервной клетки на другую. Одни считали, что электрический заряд, пробежав по одному нервному волокну, передается на другое по каким-то более тонким «проводам». Их оппоненты утверждали, что существуют вещества, которые переносят сигнал от одной нервной клетки к другой. В принципе, обе стороны оказались правы: существуют химические и электрические синапсы . Однако сторонники второй гипотезы оказались «правее» - химические синапсы преобладают в организме человека .

Чтобы разобраться в особенностях передачи сигнала от одной клетки к другой, физиолог Отто Лёви проводил простые, но изящные опыты (рис. 1). Он стимулировал электрическим током блуждающий нерв лягушки, что приводило к уменьшению частоты сердечных сокращений*. Затем жидкость, находящуюся вокруг этого сердца, Лёви собирал и наносил на сердце другой лягушки - и оно тоже замедлялось. Это доказывало существование некоего вещества, передающего сигнал от одних нервных клеток другим. Загадочное вещество Лёви назвал vagusstoff («вещество блуждающего нерва»). Сейчас мы знаем его под названием ацетилхолин. Вопросом химической синаптической передачи занимался и британец Генри Дейл , который обнаружил ацетилхолин еще раньше Лёви. В 1936 году оба ученых получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, связанные с химической передачей нервных импульсов».

* - О том, как сокращается наше сердце - об автоматизме, дирижирующих пейсмейкерах и даже смешных каналах, - читайте в обзоре « » . - Ред.

Ацетилхолин (рис. 2) производится в нервных клетках из холина и ацетилкофермента-А (ацетил-КоА). За разрушение ацетилхолина отвечает фермент ацетилхолинэстераза , находящийся в синаптической щели; об этом ферменте будет подробный разговор позже. План строения ацетилхолинергической системы головного мозга схож со строением других нейромедиаторных систем (рис. 3). В стволе мозга существует ряд структур, выделяющих ацетилхолин, который поступает по аксонам в базальные ганглии головного мозга. Там есть свои ацетилхолиновые нейроны, чьи отростки расходятся широко по коре и проникают в гиппокамп .

Рисунок 3. Ацетилхолиновая система мозга. Мы видим, что в глубоких отделах головного мозга находятся скопления нервных клеток (в переднем мозге и стволе), которые посылают свои отростки в различные отделы коры и подкорковых областей. В конечных пунктах из нейронных окончаний выделяется ацетилхолин. Местные эффекты нейромедиатора различаются в зависимости от типа рецептора и его расположения. MS - медиальное ядро перегородки, DB - диагональная связка Брока, nBM - базальное магноцеллюлярное ядро (ядро Мейтнера); PPT - педункулопонтийное тегментальное ядро, LDT - латеральное дорсальное тегментальное ядро (оба ядра - в ретикулярной формации ствола мозга). Рисунок из , адаптирован.

Рецепторы ацетилхолина делятся на две группы - мускариновые и никотиновые . Стимуляция мускариновых рецепторов приводит к изменению метаболизма в клетке через систему G-белков* (метаботропные рецепторы ), а воздействие на никотиновые - к изменению мембранного потенциала (ионотропные рецепторы ). Это происходит благодаря тому, что никотиновые рецепторы связаны с натриевыми каналами на поверхности клеток. Экспрессия рецепторов различается в разных участках нервной системы (рис. 4).

* - О пространственных структурах нескольких представителей громадного семейства GPCR-рецепторов - мембранных рецепторов, действующих через активацию G-белка, - доступно рассказано в статьях: «Рецепторы в активной форме » (об активной форме родопсина) , «Структуры рецепторов GPCR „в копилку“ » (о дофаминовом и хемокиновом рецепторах) , «Рецептор медиатора настроения » (о двух серотониновых рецепторах) . - Ред.

Рисунок 4. Распределение мускариновых и никотиновых рецепторов в головном мозге человека. Рисунок с сайта , адаптирован .

Медиатор памяти и обучения

Ацетилхолиновая система головного мозга напрямую связана с таким явлением как синаптическая пластичность - способность синапса усиливать или снижать выделение нейромедиатора в ответ на увеличение или уменьшение его активности. Синаптическая пластичность является важным процессом для памяти и обучения , поэтому ученые стремились обнаружить его в отделе мозга, отвечающем за эти функции - в гиппокампе. Большое количество ацетилхолиновых нейронов направляет свои отростки в гиппокамп, и там они влияют на высвобождение нейромедиаторов из других нервных клеток . Способ осуществления этого процесса довольно простой: на теле нейрона и его пресинаптической части расположены различные никотиновые рецепторы (в основном, α 7 - и β 2 -типов). Их активация будет приводить к тому, что прохождение сигнала по иннервируемой клетке упростится, и он с большей вероятностью перейдет на следующий нейрон. Наибольшее влияние такого рода испытывают на себе ГАМК-ергические нейроны - нервные клетки, чьим нейромедиатором является γ-аминомасляная кислота .

ГАМК-ергические нейроны являются важной частью системы, генерирующей электрические ритмы нашего мозга. Эти ритмы можно записать и изучить при помощи электроэнцефалограммы - широкодоступного метода исследования в нейрофизиологии. Ритмы различной частоты обозначаются греческими буквами: 8–14 Гц - альфа-ритм, 14–30 Гц - бета-ритм и так далее. Использование стимуляторов ацетилхолиновых рецепторов приводит к тому, что в мозге возникает тета- (0,4–14 Гц) и гамма-ритм (30–80 Гц). Эти ритмы, как правило, сопровождают активную когнитивную деятельность. Стимуляция постсинаптических мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, расположенных на нейронах гиппокампа (центра памяти) и префронтальной коры (центр сложных форм поведения), приводит к возбуждению этих клеток и генерации упомянутых выше ритмов. Они сопровождают различную когнитивную деятельность - например, выстраивание временнόй последовательности событий .

Гиппокамп и префронтальная кора играют важную роль в обучении. С точки зрения рефлексов любое обучение происходит двумя путями. Допустим, вы экспериментатор, и объектом вашего эксперимента является мышь. В первом случае в ее клетке зажигается свет (условный стимул), и грызун получает кусочек сыра (безусловный стимул) еще до того, как свет погаснет. Формирующийся рефлекс можно назвать задержанным . Во втором случае свет также зажигается, но мышь получает лакомство через некоторое время после выключения лампочки. Этот тип рефлекса называется следовым . Рефлексы второго типа зависят от осознанности стимулов больше, чем рефлексы первого типа. Угнетение активности ацетилхолинергической системы приводит к тому, что у животных не вырабатываются следовые рефлексы, хотя с задержанными проблем не возникает .

При сравнении секреции ацетилхолина в мозге крыс, у которых вырабатывали оба вида рефлексов, были получены интересные данные . У крыс, которые успешно справлялись с усвоением временнόй связи между условным и безусловным стимулом, обнаруживалось значительное увеличение уровня ацетилхолина в медиальной префронтальной коре (рис. 5) по сравнению с гиппокампом. Особенно существенной была разница в уровнях ацетилхолина у крыс, которые выработали следовый рефлекс. Те грызуны, которые не справились с обеими задачами, обнаруживали приблизительно равные уровни нейромедиатора в исследуемых отделах мозга (рис. 6). Исходя из этого можно заключить, что непосредственно в обучении бóльшую роль играет префронтальная кора, а гиппокамп сохраняет полученные знания .

Рисунок 5. Выброс ацетилхолина в гиппокампе (HPC) и префронтальной коре (PFC) крыс при успешной выработке рефлексов. Максимальный уровень ацетилхолина наблюдается в префронтальной коре при выработке следового рефлекса. Рисунок из .

Рисунок 6. Выброс ацетилхолина в гиппокампе (HPC) и префронтальной коре (PFC) крыс в случае «провала» в обучении. Регистрируется почти одинаковое содержание ацетилхолина в двух зонах вне зависимости от рефлекса. Рисунок из.

Рецепторы внимания

Рисунок 7. Многообразие ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) в слоях префронтальной коры головного мозга. Рисунок из .

Для обучения важен не только интеллект или объем памяти, но и внимание. Без внимания даже самый успешный ученик будет двоечником. Ацетилхолин участвует также в процессах, регулирующих внимание.

Внимание - сфокусированное восприятие или обдумывание проблемы - сопровождается повышенной активностью в префронтальной коре. Ацетилхолиновые волокна направляются в лобную кору из глубоких отделов мозга. В связи с тем, что часто нам требуется быстрое переключение внимания, вполне логично, что в регуляции внимания участвуют никотиновые (ионотропные) рецепторы ацетилхолина, а не мускариновые, которые вызывают более медленные и преимущественно структурные изменения в нейронах. Повреждение ацетилхолиновых структур глубоких отделов мозга снижает активность медиальной префронтальной коры и нарушает внимание . Кроме того, взаимодействие глубоких ацетилхолиновых структур с префронтальной корой не ограничивается восходящими сигналами. Нейроны лобной коры также отправляют свои сигналы в нижележащие отделы, что позволяет создавать саморегулирующуюся систему поддержания внимания . Внимание поддерживается за счет воздействия ацетилхолина на пресинаптические и постсинаптические рецепторы (рис. 7).

При разговоре о никотиновых рецепторах и внимании возникает вопрос об улучшении когнитивных функций при помощи курения, то есть введения дополнительной дозы никотина, пусть и в виде сигаретного дыма . Ситуация здесь довольно ясная, и результаты не дают курильщикам лишнего аргумента в пользу их пагубного пристрастия. Никотин, пришедший извне, нарушает нормальное развитие мозга, что может приводить к расстройствам внимания (на долгие годы) . Если сравнивать курильщиков и некурящих, то у первых показатели внимания хуже, чем у их оппонентов . Улучшение внимания у курильщиков возникает в случае выкуривания сигареты после долгого воздержания, когда их плохое настроение и когнитивные проблемы улетучиваются вместе с дымом.

Лекарство для памяти

Если в норме ацетилхолинергическая система нашего мозга отвечает за память, внимание и обучение, то заболевания, при которых нарушается этот тип трансмиссии в нашем мозге, должны проявляться соответствующими симптомами: потерей памяти, снижением внимания и способности учиться новому. Здесь надо сразу оговориться, что в ходе нормального старения у подавляющего большинства людей снижается и способность к запоминанию нового, и живость ума в целом. Если эти нарушения выражены настолько, что мешают пожилому человеку заниматься повседневной деятельностью и удовлетворять свои повседневные потребности (обслуживать себя), то тогда врачи могут заподозрить деменцию . Если вы хотите узнать о деменции больше, то рекомендую начать с изучения информационного бюллетеня ВОЗ , посвященного этой патологии .

Строго говоря, деменция - это не отдельное заболевание, а синдром, встречающийся при ряде заболеваний. Одной из самых частых болезней, которая приводит к деменции, является болезнь Альцгеймера . Считается, что при болезни Альцгеймера в нервных клетках накапливается патологический белок β-амилоид , который и нарушает деятельность нервных клеток, что в итоге приводит к их гибели. Кроме этой теории существует ряд других, которые имеют свои доказательства. Вполне вероятно, что при болезни Альцгеймера в клетках головного мозга разных пациентов происходят неодинаковые процессы, но приводят они к схожим симптомам. Однако β-амилоид интересен тем, что он может подавлять эффект, производимый ацетилхолином на клетку через никотиновые рецепторы . Если у нас получится интенсифицировать ацетилхолинергическую передачу, то мы можем уменьшить проявления болезни и продлить самостоятельную жизнь человеку с деменцией.

К препаратам, используемым при деменции, относятся ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) - фермента, разрушающего ацетилхолин в синаптической щели. Применение ингибиторов АХЭ приводит к повышению содержания ацетилхолина в межнейронном пространстве и улучшению передачи сигнала. Исследование эффективности ингибиторов АХЭ при болезни Альцгеймера определило, что они способны уменьшить симптомы заболевания и замедлить его прогрессирование . Три наиболее применяемых препарата из этой группы - ривастигмин, галантамин и донепезил - сравнимы по эффективности и безопасности. Также существует небольшой, но успешный опыт применения ингибиторов АХЭ в лечении музыкальных галлюцинаций у пожилых людей .

При помощи ацетилхолина наш мозг обучается, фокусирует внимание на разных объектах и явлениях окружающего мира. Наша память «работает» на ацетилхолине, а его дефицит можно компенсировать при помощи лекарств. Надеюсь, что вам понравилось знакомство с ацетилхолином.

Литература

1. Дофаминовые болезни ;
2. Серотониновые сети ;
3. Тайны голубого пятна ;
4. Метроном: как руководить разрядами? ;
5. Рецепторы в активной форме ;
6. . Neurobiol. Learn. Mem. 87 (1), 86–92;
7. Flesher M.M., Butt A.E., Kinney-Hurd B.L. (2011). Differential acetylcholine release in the prefrontal cortex and hippocampus during pavlovian trace and delay conditioning . Neurobiol. Learn. Mem. 96 (2), 181–191;
8. Gill T.M., Sarter M., Givens B. (2000). Sustained visual attention performance-associated prefrontal neuronal activity: evidence for cholinergic modulation . J. Neurosci. 20 (12), 4745–4757;
9. Sherman S.M. (2007). The thalamus is more than just a relay . Curr. Opin. Neurobiol. 17 (4), 417–422;
10. Bloem B., Poorthuis R.B., Mansvelder H.D. (2014). Cholinergic modulation of the medial prefrontal cortex: the role of nicotinic receptors in attention and regulation of neuronal activity . Front. Neural. Circuits. 8 , 17. doi: 10.3389/fncir.2014.00017;
11. Спасибо, дорогой Минздрав, что предупредил! ;Amyloid β-protein suppressed nicotinic acetylcholine receptor-mediated currents in acutely isolated rat hippocampal CA1 pyramidal neurons . Synapse . 67 (1), 11–20;
12. Birks J. (2006). Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease . The Cochrane Library ;
13. Kumar A., Singh A., Ekavali. (2015). A review on Alzheimer’s disease pathophysiology and its management: an update . Pharmacol. Rep. 67 (2), 195–203;
14. Blom J.D., Coebergh J.A., Lauw R., Sommer I.E. (2015). Musical hallucinations treated with acetylcholinesterase inhibitors . Front. Psychiatry . 6 , 46. doi: 10.3389/fpsyt.2015.00046..

Ацетилхолин – это натуральное вещество, которое образуется в организме. Он относится к биогенным аминам. В передаче нервных импульсов в центральной нервной системе, в окончаниях двигательных и парасимпатических нервов, в вегетативных узлах принимает участие ацетилхолин. Действие ацетилхолина в организме нельзя переоценить.
Ацетилхолин замедляет сердечные сокращения, понижает давление, расширяет периферические кровеносные сосуды. Он усиливает перистальтику желудка и кишечника, усиливает секрецию желез, сокращает мышцы (мочевого и желчного пузырей, бронхов, матки), сужает зрачки.
Сосуды и ацетилхолин
Ацетилхолин значительно стимулирует мозговую деятельность: усиливает концентрацию внимания и память, в определенных дозировках улучшает сон, улучшает настроение. Кроме того, он способствует улучшению питания внутренних органов, мышц, клеток кожи за счет расширения мелких сосудов.
Увеличение уровня ацетилхолина часто помогало людям с сахарным диабетом, избежать таких серьезных осложнений, как диабетическая ангиопатия нижних конечностей, сосудов почек, сетчатки.
Кожа и ацетилхолин
Упругость кожи, ее тонус и внешний вид ацетилхолин повышает. Это происходит за счет того, что нормализуется скорость обновления клеток, регулируется кровообращение, лимфоток. А от этого, в свою очередь, улучшается питание клеток кожи и подкожной жировой клетчатки. Считается, что мезофлавон (природный источник ацетилхолина) способствует сжиганию жира, регулирует обмен жиров.
Зрение и ацетилхолин
Часто при глаукоме назначают синтетические препараты ацетилхолина. Под его действием зрачки сужаются, понижается внутриглазное давление, а это способствует лучшему оттоку жидкости из внутренних сред глаза.
Фитнес и ацетилхолин
При недостатке ацетилхолина не удастся эффективно тренироваться — мышцы будут вялыми. Действие ацетилхолин в организме человека способствует укреплению поперечнополосатой мускулатуры.
Мезофлавон (по рейтингу добавок для бодибилдинга) считается одним из лучших для повышения тонуса. Он просто необходим людям, заботящимся о своей фигуре. (об этом в следующих статьях)
Ацетилхолин синтетический и натуральный
Это очень важный момент, т.к. речь идет о применении средств, содержащих ацетилхолин, для омоложения кожи и организма в целом. А это подразумевает применение только природного вещества.
В медицинской практике при спазмах периферических сосудов, артерий сетчатки и в рентген-кабинетах применяется синтетический ацетилхолин.
Ацетилхолин — препарат сильнодействующий. Его нельзя самостоятельно использовать. Синтетический ацетилхолин похож на природный в самых общих чертах. Приблизительно, как кустарная и фирменная вещь.
Безопасно и эффективно можно использовать только мезофлавон, как источник ацетилхолина.

Роль ацетилхолина в организме.

Образующийся в организме (эндогенный) ацетилхолин играет важную роль в процессах жизнедеятельности: он способствует передаче нервного возбуждения в ЦНС, вегетативных ганглиях, окончаниях парасимпатических (двигательных) нервов. Ацетилхолин является химическим передатчиком (медиатором) нервного возбуждения; окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, - холинорецепторами. Холинорецепторы - сложные белковые молекулы (нуклеопротеиды) тетрамерной структуры, локализованные на внешней стороне постсинаптической (плазматической) мембраны. По природе они неоднородны. Холинорецепторы, расположенные в области постганглионарных холинергических нервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные), а находящиеся в области ганглионарных синапсов и в соматических нервно-мышечных синапсах - как н-холинорецепторы (никотиночувствительные) (С. В. Аничков). Такое деление связано с особенностями реакций, возникающих при взаимодействии ацетилхолина с этими биохимическими системами, мускариноподобных (снижение артериального давления, брадикардия, усиленная секреция слюнных, слезных, желудочных и других экзогенных желез, сужение зрачков и т. д.) в первом случае и никотиноподобных (сокращение скелетной мускулатуры и т. п.) во втором. М- и н-холинорецепторы локализованы в разных органах и системах организма, включая ЦНС. Мускариновые рецепторы стали делить в последние годы на ряд подгрупп (м1, м2, м3, м4, м5). Наиболее изучена в настоящее время локализация и роль м1- и м2-рецепторов. Ацетилхолин не оказывает строго избирательного действия на различные холинорецепторы. В той или другой степени он влияет на м- и н-холинорецепторы и на подгруппы м-холинорецепторов. Периферическое мускариноподобное действие ацетилхолина проявляется в замедлении сердечных сокращений, расширении периферических кровеносных сосудов и снижении артериального давления, активизации перистальтики желудка и кишечника, сокращении мускулатуры бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря, увеличении секреции пищеварительных, бронхиальных, потовых и слезных желез, сужении зрачков (миоз). Последний эффект связан с усилением сокращения круговой мышцы радужной оболочки, которая иннервируется постганглионарными холинергическими волокнами глазодвительного нерва (n. oculomotorius). Одновременно в результате сокращения ресничной мышцы и расслабления цинновой связки ресничного пояска наступает спазм аккомодации. Сужение зрачка, обусловленное действием ацетилхолина, сопровождается обычно снижением внутриглазного давления. Этот эффект частично объясняется расширением при сужении зрачка и уплощении радужной оболочки шлеммова канала (венозный синус склеры) и фонтановых пространств (пространства радужно-роговичного угла), за счет чего улучшается отток жидкости из внутренних сред глаза. Не исключено, однако, что в снижении внутриглазного давления принимают участие и другие механизмы. Благодаря способности снижать внутриглазное давление вещества, действующие подобно ацетилхолину (холиномиметики, антихолинэстеразные препараты), широко применяются для лечения глаукомы1. Периферическое никотиноподобное действие ацетилхолина связано с его участием в передаче нервных импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные в вегетативных узлах, а также с двигательных нервов на поперечнополосатую мускулатуру. В малых дозах он является физиологическим передатчиком нервного возбуждения, в больших - может вызывать стойкую деполяризацию в области синапсов и блокировать передачу возбуждения. Ацетилхолину принадлежит также важная роль как медиатору в ЦНС. Он участвует в передаче импульсов в разных отделах мозга, при этом в малых концентрациях облегчает, а в больших - тормозит синаптическую передачу. Изменения в обмене ацетилхолина могут привести к нарушению функций мозга. Некоторые центральнодействующие его антагонисты являются психотропными препаратами. Передозировка антагонистов ацетилхолина может вызвать нарушения высшей нервной деятельности (галлюциногенный эффект и др.). Для применения в медицинской практике и экспериментальных исследований выпускается ацетилхолина хлорид (Acetylcholini chloridum).

Источник: "Лекарственные средства " под редакцией М.Д. Машковского.

Ацетилхолиновые рецепторы.

Трансмембранные рецепторы, лигандом которых является ацетилхолин. Ацетилхолин служит нейротрансмиттером как в пре-, так и в постганглионарных синапсах парасимпатической системы и в преганглионарных симпатических синапсах, в ряде постганглионарных симпатических синапсов, нервно-мышечных синапсах (соматическая нервная система), а также в некоторых участках ЦНС. Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин из своих окончаний, называются холинергическими.

Синтез ацетилхолина происходит в цитоплазме нервных окончаний; запасы его хранятся в виде пузырьков в пресинаптических терминалях. Возникновение пресинаптического потенциала действия ведет к высвобождению содержимого нескольких сотен пузырьков в синаптическую щель. Ацетилхолин, выделяющийся из этих пузырьков, связывается со специфическими рецепторами на постсинаптической мембране, что повышает ее проницаемость для ионов натрия, калия и кальция и приводит к появлению возбуждающего постсинаптического потенциала. Действие ацетилхолина ограничивается путем его гидролиза с помощью фермента ацетилхолинэстеразы.

Типы ацетилхолиновых рецепторов:

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор.

Никотин

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор (н-холинорецептор, nACh-receptor) - подвид ацетилхолиновых рецепторов, который обеспечивает передачу нервного импульса через синапсы и активируется никотином (кроме ацетилхолина).

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор был открыт в начале XX века, как «рецепторную структуру никотина», приблизительно за 25-30 лет до того, как была исследованная его роль в проведении нервных сигналов, генерированных с помощью ацетилхолина. При попадании ацетилхолина (ACh) на молекулу данного рецептора приоткрывается проницаемый для катионов канал, что приводит к деполяризации клеточной мембраны и генерации нервного импульса в нейроне или сокращение мышечного волокна (в случае нервно-мышечного синапса).

Данный рецептор найден в химических синапсах как в центральной, так и в периферической нервной системе, в нервно-мышечных синапсах, а также в эпителиальных клетках многих видов животных.

Физиология и фармакология

Электрофизиологическая характеристика никотиновых рецепторов мышечной ткани впервые была дана благодаря внутриклеточному отводу электрических потенциалов; кроме того, никотиновый рецептор был одним из первых, на которые удалось записать электрические токи, которые проходят через единичный рецепторный канал. Используя последний подход удалось доказать, что ионный канал данного рецепора существует в дискретных открытом и закрытом состояниях. В открытом состоянии рецептор может пропускать ионы Na+ , К+ и, в меньшей мере, двухвалентные катионы; проводимость ионного канала при этом является постоянной величиной. Тем не менее, время существования канала в открытом состоянии является характеристикой, которая зависит от напряжения приложенного к рецептору потенциала, при этом рецептор стабилизируется в открытом состоянии при переходе от малых значений напряжения (деполяризация мембраны) к большим (гиперполяризация). Долгодействующая аппликация ацетилхолина и других агонистов рецептора приводит к снижению его чувствительности к рецепторной молекуле и увеличению времени пребывания ионного канала в закрытом состоянии - то есть у никотинового рецептора наблюдается явление десенсетизации.

Классической характеристикой никотиновых рецепторов в нервных ганглиях и в главном мозге есть холинергического ответа на электрическое раздражение, которые блокируются дигидро-β-эритроидином; кроме того, для этих рецепторов характерное високоафинноне связывание с тритий-меченным никотином. αBGT-чувствительные рецепторы в нейронах гиппокампа характеризуются низкой чувствительностью к ацетилхолину, в отличие от αBGT-нечувствительных рецепторов. Селективным и оборотным конкурентным антагонистом αBGT-чувствительных рецепторов является метилликаконитин, а некоторые производные анабезиина вызывают селективное активационное влияние на эту группу рецепторов. Проводимость ионного канала αBGT-чувствительных рецепторов является довольно высокой (73pS); также им присущая относительно высокая проводимость ионов кальция сравнительно с ионами цезия. Данный рецептор обладает необыкновенными вольт-зависимыми свойствами: обще-клеточный ток, записанный в физиологическом состоянии, при наложении деполяризационных величин электрического потенциала указывает на достоверное уменьшение прохождение ионов через ионные каналы; при этом это явление регулируется концентрацией в растворе ионов Mg2+. Для сравнения, никотиновые рецепторы на мышечных клетках не претерпевают никаких изменений ионного тока при изменении значений мембранного электрического потенциала, а N-метил-D-аспартатний рецептор, которому также присущая высокая относительная проницаемость для ионов Са2+ (PCa/PCs 10.1), обладает обратной картиной изменения ионных токов в ответ на смену электрического потенциала и наличие ионов магния: при повышении электрического потенциала до гиперполяризущих величин и повышении концентрации ионов Mg2+ ионный ток через данный рецептор блокируется.

Другое важное свойство αBGT-чувствительных нейрональных никотиновых рецепторов - это их реакция на стимуляцию. Экспозиция высоких концентраций ацетилхолина приводит к очень быстрой десенсетизации ответа отдельного канала и быстрого падения электрического ответа всей клетки. Повторная экспозиция коротких импульсов ацетилхолина также приводит к уменьшению максимальной амплитуды рецепторного ответа. При этом энергетический подкорм клетки высокоэнергоёмкими молекулами (АТФ, фосфокреатин, креатин-фосфокиназа) или промежуточными продуктами их метаболизма способно предотвратить такое уменьшение. Почти все аспекты функционирования αBGT-чувствительных никотиновых рецепторов, включая эффективность агонистов, кооперативные эффекты, а также фракционирование по активности и десенсетизация, регулируются внешнеклеточной концентрацией Са2+. Такая регуляция может быть особенно важной в случаях, когда рецепторы расположены на дендритах.

В дополнение к селективной активации рецепторов ацетилхолинподобными агонистами, все подтипы никотиновых рецепторов активируются производными физостигмина; тем не менее, такая активация присущая только низкочастотным токам единичных рецепторов, которые не могут быть приглушены антагонистами ацетилхолина.