Герцептин - противоопухолевый препарат, активным веществом которого является трастузумаб.
Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.
HER2 (также neu или c-erB2) является протоонкогеном из семейства рецепторов эпидермального фактора роста — рецепторных тирозинкиназ. HER2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного РМЖ у 25-30% больных.
Амплификация/гиперэкспрессия HER2 независимо связана с меньшей безрецидивной выживаемостью по сравнению с опухолями без амплификации/гиперэкспрессии HER2.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Монотерапия Герцептином, проводимая в качестве терапии 2-й и 3-й линии у женщин с HER2 положительным метастатическим РМЖ, дает суммарную частоту ответа, равную 15%, и медиану выживания 13 мес.

Показания к применению

Герцептин применяется в лечении метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (1-я линия терапии);
- в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых).
- ранние стадии РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии: после проведения хирургического вмешательства, завершения неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии, и/или лучевой терапии.

Способ применения

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином является обязательным.
Герцептин вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Приготовление раствора
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Приготовление концентрата Герцептин 440 мг : содержимое одного флакона разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6,0. Применения других растворителей следует избегать.

Инструкция по приготовлению концентрата:
- стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг Герцептина, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!
При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 мин.
Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.
Флакон с концентратом раствора Герцептина, приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8 °C. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать;
- допускается использование в качестве растворителя Герцептина 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта) (приготовление см. выше). В этом случае концентрат желательно использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8 °C. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

Герцептин 150 мг: флакон со 150 мг препарата используется только однократно. Содержимое одного флакона с Герцептином 150 мг разводят в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (способ приготовления см. выше) и затем немедленно используют для приготовления раствора для инфузий.
Приготовленный концентрированный раствор (концентрат) должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.
Если дальнейшее разведение не производится, указанный концентрат может храниться не более 24 ч при температуре 2-8 °C (не замораживать), при этом ответственность за обеспечение стерильности раствора возлагается на специалиста, готовившего концентрат.

Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата
Объем раствора:
- необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:
Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)
- необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг, определяется по следующей формуле:
Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)
Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор для инфузий в пакете можно хранить при температуре 2-8 °C не более 24 ч. Готовый раствор нельзя замораживать.

Стандартный режим дозирования
Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.
Метастатический РМЖ, еженедельное введение
Монотерапия или комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом
Нагрузочная доза: 4 мг/кг в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.
Поддерживающая доза: 2 мг/кг 1 раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии, до прогрессирования заболевания.
Комбинированная терапия с ингибиторами ароматазы
Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.
Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии, до прогрессирования заболевания.
Ранние стадии РМЖ, введение через 3 нед
Нагрузочная доза: 8 мг/кг, через 3 нед ввести препарат в дозе 6 мг/кг, далее — в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 нед, в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.
Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 нед в соответствии с установленным графиком. Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба 8 мг/кг и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 нед.
Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию Герцептином® в течение одного года или до признаков прогрессирования заболевания.

Коррекция дозы
В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
Снижение дозы больным старческого возраста не требуется.

Побочные действия

Развитие побочных действий возможно примерно у 50% больных. Наиболее частыми побочными действиями являются инфузионные реакции.
Инфузионные реакции: в ходе первой инфузии часто возникают — озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, гипертензия, кожная сыпь и слабость, редко — артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром.
Организм в целом: часто (у 10% и более пациентов) — слабость, боли и дискомфорт в грудной клетке, боли в молочной железе, лихорадка, озноб, периферические отеки, мукозит, увеличение веса, лимфангиэктатический отек, гриппоподобный синдром; редко (возникают у более 1%, но менее 10% пациентов) — боли в спине, инфекции, катетер-ассоциированные инфекции, боли в области шеи, боли в плечах, недомогание, снижение веса, herpes zoster, грипп; очень редко — сепсис; единичные случаи — кома.
Органы пищеварения: часто — диарея (27%), тошнота, рвота, дисгевзия, запор, стоматит, гастрит, боли в животе, боли в эпигастрии, гепатотоксичность; единичные случаи — панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.
Костно-мышечная система: часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, оссалгия, спазмы и судороги мышц.
Кожа и ее придатки: часто — сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей, онихорексис или повышенная ломкость ногтевых пластинок; редко — зуд, потливость, сухость кожи, акне, макулопапулезная сыпь; единичные случаи — дерматит, крапивница, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, рожистое воспаление.
Сердечно-сосудистая система: редко — вазодилатация, приливы, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение; очень редко — уменьшение фракции выброса, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства; единичные случаи — кардиогенный шок, перикардит, артериальная гипертензия.
Система кроветворения: редко — лейкопения; менее 1% — тромбоцитопения, анемия, очень редко — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкемия; единичные случаи — гипопротромбинемия.
Нервная система: часто — парестезии, гипестезии, головная боль, анорексия, мышечный гипертонус; редко — тревога, депрессия, головокружение, заторможенность, сонливость, бессонница, периферическая невропатия; очень редко — атаксия, тремор, парез; единичные случаи — менингит, отек мозга, нарушения мышления.
Органы дыхания: часто — кашель, одышка, боли в горле и гортани, носовое кровотечение, выделения из носа, назофарингит; редко — удушье, фарингит, ринит, синусит, нарушение функции легких, снижение насыщения гемоглобина кислородом, плевральный выпот, инфекции верхних дыхательных путей; очень редко — бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность; единичные случаи — гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.
Мочеполовой тракт: редко — цистит, инфекции мочевыводящих путей, дизурия; единичные случаи — гломерулонефропатия, почечная недостаточность.
Органы зрения: повышенное слезоотделение, конъюнктивит.
Органы слуха: глухота.
Реакции гиперчувствительности: очень редко — аллергические реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок.
Инфузионные реакции: обычно эти симптомы выражены слабо или в умеренной степени и при повторных инфузиях Герцептина возникают редко. Они могут купироваться с помощью анальгетиков или жаропонижающих средств типа меперидина или парацетамола или антигистаминных препаратов, например дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина, которые проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и приводить к потенциально неблагоприятному исходу.
Кардиотоксичность: в ходе терапии Герцептином могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (ритм галопа), снижение фракции выброса.
В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составила 9-12 %, по сравнению с монотерапией паклитакселом — 1-4 % и монотерапией Герцептином — 6-9%. Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2,2% пациентов, получавших терапию Герцептином и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом.

Противопоказания

:
Противопоказаниями к применению препарата Герцептин являются: повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту.
С осторожностью: ИБС; артериальная гипертензия; сердечная недостаточность; сопутствующие заболеваниях легких или метастазы в легкие; предшествующая терапия кардиотоксичными ЛС, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом; лечение на ранних стадиях РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у пациентов с документально подтвержденной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; с аритмиями, резистентными к терапии; со стенокардией, требующей медикаментозной терапии; с клинически значимыми пороками сердца; с трансмуральным инфарктом миокарда по данным ЭКГ; с резистентной к терапии артериальной гипертензией; детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Беременность

:
Влияние Герцептина на плод, а также выделение с грудным молоком, изучено недостаточно.
Исследования по применению Герцептина у беременных женщин не проводились. Применения Герцептина во время беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для плода.
Поскольку иммуноглобулины класса G человека (а Герцептин является молекулой подкласса IgG1) секретируются в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения Герцептином и на протяжении 6 мес после последнего введения препарата следует избегать кормления грудью.
Исследования репродуктивности, проведенные на обезьянах рода Cynomolgus, получавших препарат в дозах, в 25 раз превышавших недельные поддерживающие дозы для человека (2 мг/кг), не выявили тератогенного действия препарата. На ранних (20-50-е дни беременности) и поздних (120-150 дни беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плаценту. Показано, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не оказывало отрицательного влияния на их рост и развитие от момента рождения до месячного возраста.
Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальные исследования лекарственных взаимодействий Герцептина у человека не проводились. В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.
Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия.
Герцептин несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка.
Герцептин нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ и ПЭ.

Передозировка

:
В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Введение Герцептина в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось.

Условия хранения

Препарат Герцептин следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 4 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Форма выпуска

Препарат Герцептин выпускается в виде лиофилизата.
- лиофилизат (150 мг трастузумаба) / 1 флакон + 20 мл растворителя / 1 флакон / упаковка;
- лиофилизат (440 мг трастузумаба) / 1 флакон + 20 мл растворителя / 1 флакон / упаковка.

Состав

:
1 флакон препарата Герцептин 150 мг содержит трастузумаба 0,15 г. Вспомогательные компоненты: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорид, полисорбат 20, α,α-трегалозы дигидрат.
1 флакон препарата Герцептин 440 мг содержит трастузумаба 0,44 г. Вспомогательные компоненты: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорид, полисорбат 20, α,α-трегалозы дигидрат.
Растворитель представляет собой водный раствор бензилового спирта с концентрацией 1,1%.

Основные параметры

Название:	ГЕРЦЕПТИН
Код АТХ:	L01XC03 -

Герцептин – препарат, обладающий противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Герцептин выпускается в форме лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий и лиофилизата для приготовления раствора для инфузий.

Лиофилизат представляет собой порошок от белого до светло-желтого оттенка. Восстановленный раствор – бесцветная либо светло-желтая жидкость, прозрачная или немного опалесцирующая.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий выпускается во флаконах бесцветного стекла. Одна картонная пачка содержит 1 флакон с Герцептином и 1 флакон с растворителем, в состав которого входят вода для инъекций и бензиловый спирт.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий выпускается во флаконах бесцветного стекла. Одна картонная пачка содержит 1 флакон.

Действующим веществом в составе препарата является трастузумаб, а вспомогательными веществами выступают следующие компоненты:

• L-гистидин;
• L-гистидина гидрохлорид;
• Полисорбат 20;
• А,а-трегалозы дигидрат.

Показания к применению

Согласно инструкции, Герцептин применяется при метастатическом раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в следующих случаях:

• В качестве монотерапии после химиотерапии;
• У женщин в постменопаузе в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах;
• При отсутствии химиотерапии в комбинации с доцетакселом либо паклитакселом.

Применение Герцептина назначается на ранних стадиях рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в следующих случаях:

• После завершения лучевой терапии или химиотерапии и проведения оперативного вмешательства в качестве адъювантной терапии;
• После адъювантной химиотерапии циклофосфамидом и доксорубицином в комбинации с доцетакселом либо паклитакселом;
• В сочетании с адъювантной химиотерапией карбоплатином и доцетакселом;
• При размере опухоли, превышающем 2 см в диаметре, при местно-распространенном заболевании (также при воспалительной форме) в сочетании с неадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией средством.

По инструкции, Герцептин применяется при распространенной аденокарциноме желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2. Средство используют при отсутствии противоопухолевой терапии в сочетании с внутривенным введением фторурацила и препаратом платины или с капецитабином.

Противопоказания

Применение Герцептина противопоказано в возрасте до 18 лет, в период беременности и лактации, при повышенной чувствительности к компонентам препарата и при тяжелой одышке в покое, которая вызвана метастазами в легких или требует поддерживающей терапии кислородом.

Способ применения и дозировка

До начала лечения средством необходимо тестирование на опухолевую экспрессию HER2.

Для приготовления раствора содержимое флакона (150 мг) следует растворить в 7,2 мл воды для инъекций.

При метастатическом раке молочной железы и на его ранних стадиях нагрузочная доза составляет 4 мг на 1 кг массы тела. Длительность внутривенной капельной инфузии – 1,5 часа. Поддерживающую дозу вводят спустя неделю после нагрузочной. Она составляет 2 мг на 1 кг массы тела раз в неделю. Если нагрузочная доза переносилась нормально, Герцептин можно вводить в течение получаса.

При распространенном раке желудка нагрузочная доза составляет 8 мг на 1 кг массы тела. Длительность внутривенной капельной инфузии – 1,5 часа. Поддерживающую дозу вводят спустя 3 недели после нагрузочной. Она составляет 6 мг на 1 кг массы тела раз в 3 недели. Если нагрузочная доза переносилась нормально, Герцептин можно вводить в течение получаса.

Терапия средством должна проводиться до прогрессирования болезни. На ранних стадиях рака молочной железы лечение препаратом длится на протяжении года либо до рецидива болезни.

Побочные действия

Применение Герцептина чаще всего вызывает побочные эффекты в виде инфузионных реакций, нарушений со стороны легких, кардиотоксичности и гематотоксичности.

Со стороны психики и нервной системы препарат может приводить к следующим реакциям:

• Бессонница;
• Сонливость;
• Тревога;
• Нарушение мышления;
• Депрессия;
• Головные боли;
• Головокружения;
• Парестезии;
• Тремор;
• Периферическая невропатия;
• Искажение вкусовых восприятий;
• Парез;
• Мышечный гипертонус;
• Атаксия.

Сердечно-сосудистая система может реагировать на Герцептин следующими побочными эффектами:

• Повышение и снижение артериального давления;
• Сердцебиение;
• Сердечная недостаточность;
• Нарушение сердечного ритма;
• Перикардиальный выпот;
• Суправентрикулярная тахиаритмия;
• Вазодилатация;
• Кардиомиопатия.

Со стороны органов грудной клетки и дыхательной системы Герцептин может вызывать следующие побочные реакции:

• Одышка;
• Бронхиальная астма;
• Кашель;
• Фарингит;
• Пневмонит;
• Ринорея;
• Нарушение функции легких.

Желудочно-кишечный тракт может реагировать на Герцептин тошнотой и рвотой, болями в животе, диареей, геморроем, сухостью во рту, панкреатитом, запором.

Со стороны кожи и подкожных тканей нередко наблюдаются следующие побочные эффекты:

• Сыпь;
• Эритема;
• Отек лица;
• Алопеция;
• Нарушение структуры ногтей;
• Гипергидроз;
• Акне.

Особые указания

С осторожностью следует принимать средство при наличии следующих состояний:

• Сердечная недостаточность;
• Предшествующая терапия кардиотоксическими препаратами (включая циклофосфамид);
• Артериальная гипертензия;
• Метастазы в легкие или сопутствующие болезни легких;

Терапия препаратом Герцептин должна проводиться исключительно под наблюдением онколога.

Аналоги

Аналогами Герцептина являются следующие препараты:

• Вектибикс;
• Ритуксимаб;
• Бейодайм набор;
• Эрбитукс;
• Мабтера;
• Ацеллбия;
• Кадсила;
• Перьета;
• Авастин;
• Арзерра.

Сроки и условия хранения

По инструкции, Герцептин необходимо хранить в месте, недоступном для детей. Температура хранения – 2-8 °C.

Срок годности составляет 4 года.

Герцептин (Herceptin)

Состав

1 флакон препарата Герцептин 150 мг содержит трастузумаба 0,15 г. Вспомогательные компоненты: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорид, полисорбат 20, α,α-трегалозы дигидрат.
1 флакон препарата Герцептин 440 мг содержит трастузумаба 0,44 г. Вспомогательные компоненты: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорид, полисорбат 20, α,α-трегалозы дигидрат.
Растворитель представляет собой водный раствор бензилового спирта с концентрацией 1,1%.

Фармакологическое действие

Герцептин – препарат гуманизированных рекомбинантных ДНК-производных моноклонеальных тел (IgG1). Трастузумаб взаимодействует с рецепторным аппаратом эпидермального фактора роста (тип 2) и снижает гиперэкспрессию HER2. Активное вещество препарата Герцептин угнетает пролиферацию клеток опухоли с гиперэкспрессией HER2. Цитотоксичность в отношении опухолевых клеток практически избирательная. Именно с гиперэкспрессией HER2 связывают большой процент случаев развития первичного рака молочных желез (РМЖ), распространенного рака желудка (РРЖ).

Показания к применению

Препарат Герцептин показан при:
- метастатическом РМЖ с гиперэкспрессией HER2 опухолевыми клетками (как в качестве монотерапевтического средства, а также в сочетании к паклитакселом, доцетакселом при отсутствии химиотерапии; в сочетании с ингибиторами ароматазы у пациенток в постменопаузу);
- ранних стадиях РМЖ с гиперэкспрессией HER2 опухолевыми клетками (как адъювантное терапевтическое средство в постоперационный период, постхимиотерапевтический период и в период после лучевой терапии; в сочетании с паклитакселом, доцетакселом после терапии доксорубицином, циклофосфамидом; при местно-распространенной форме и при размере опухоли более 20 мм – в комбинированной терапии с неадъювантной химиотерапией);
- распространенной аденокарциноме желудка с гиперэкспрессией HER2 (с капецитабином, фторурацилом, препаратом платины при отсутствии предшествующего лечения метастатической болезни);
- распространенной аденокарциноме пищеводно-желудочного перехода с гиперэкспрессией HER2 (с капецитабином, фторурацилом, препаратом платины при отсутствии предшествующего лечения метастатической болезни).

Способ применения

Перед началом терапии должно проводиться тестирование на экспрессию HER2 опухолью.

Введение проводят капельно внутривенно. Струйное, болюсное введение недопустимо.
Раствор может совмещаться с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ, полипропилена, полиэтилена.

Приготовление раствора Герцептина проводят в условиях асептики. Алгоритм приготовления следующий:
- забор растворителя в шприц;
- растворение содержимого флакона данным объемом воды (струя должна быть направлена на лиофилизат);
- покачивание флакона для интенсификации процесса растворения.

Интенсивного взбалтывания допускать нельзя из-за риска вспенивания и усложнения процесса забора необходимой дозы. Можно дать постоять раствору 5 минут для спадания пены. Допустимые окраски раствора: бесцветный, бледно-желтый. Раствор должен быть прозрачным. Флакон используется однократно (150 мг), флакон с концентратом (440 мг) может использоваться в течение 4 недель. Возможно хранение готового раствора Герцептина в течение суток при температуре 2-8 Градусов Цельсия. Замораживание недопустимо.

Определение объема раствора для обеспечения нагрузочной дозировки: объем, который необходимо набрать (мл) = масса тела пациента (кг) × 4 (мг/кг)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора). При необходимости обеспечения нагрузочной дозировки в 8 мг/кг используют следующую формулу для определения необходимого объема раствора: объем, который необходимо набрать (мл) = масса тела пациента (кг) × 8 (мг/кг)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора).

Определение объема раствора для обеспечения поддерживающей дозировки: объем, который необходимо набрать (мл) = масса тела пациента (кг) × 2 (мг/кг)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора). При необходимости обеспечения поддерживающей дозировки в 6 мг/кг используют следующую формулу для определения необходимого объема раствора: объем, который необходимо набрать (мл) = масса тела пациента (кг) × 6 (мг/кг)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора).

После приготовления раствора из флакона забирают определенный путем вычислений необходимый объем лекарственного препарата. Затем его вводят в инфузионный пакет с физ. раствором (250 мл). Пакет немного переворачивают и покачивают для равномерного перемешивания. Необходим визуальный контроль отсутствия механических включений, изменений окраски раствора. Введение проводят сразу после помещения в инфузионный пакет и аккуратного перемешивания с физ. раствором. Во время инфузии и через 2 часа (6 часов после первой инфузии) после нее необходим контроль над состоянием больного для своевременного предотвращения развития инфузионных реакций. При появлении инфузионных реакций инфузия прекращается. Она может быть возобновлена после исчезновения симптоматики. При появлении жизнеугрожающих реакций принимается решение о прекращении терапии.

Для утилизации использовать специальные утилизационные системы.

Стандартные схемы дозирования представлены в таблице.

Патология, состояние	Нагрузочная дозировка трастузумаба (мг/кг)	Поддерживающая дозировка трастузумаба (мг/кг)	Кратность проведения инфузий с поддерживающей дозировкой	Примечания
Метастатический РМЖ	4	2	Раз в неделю
Метастатический РМЖ в комбинации с паклитакселом (либо доцетакселом)	4	2	Раз в неделю	Введение паклитаксела либо доцетаксела проводят на следующий день после введения дозы Герцептина. Можно вводить в тот же день, что и Герцептин, но лишь при условии хорошей переносимости предыдущих инфузий
В комбинации с анастрезолом	4	2	Раз в неделю	Введение проводят в день введения Герцептина
Ранние стадии РМЖ	4	2	Раз в неделю	Инфузия с нагрузочной дозировкой проводится в течение 1,5 часов. Инфузия с поддерживающей дозировкой может проводиться в течение получаса, если была хорошая переносимость инфузии с нагрузочной дозировкой
Метастатический РМЖ (альтернативная схема)	8	6	Раз в 21 день
Ранние стадии РМЖ (альтернативная схема)	8	6	Раз в 21 день	Поддерживающая доза вводится через 21 день после нагрузочной
Ранние стадии РМЖ. Комбинированная терапия паклитакселом либо доцетакселом, следующая после применения доксирубицина, циклофосфамида	4	2	Раз в неделю	Паклитаксел применяют для длительных инфузий по 80 мг/м 2 . Длительность терапии – 1 раз в неделю, 12 недель (или по 175 мг/м 2 раз в 21 день с проведением четырех циклов терапии). Доцетаксел применяется по 100 мг/м 2 каждые 21 день, проводится 4 цикла). После окончания комбинированной терапии начинается монотерапия Герцептином по схеме введения доз каждые 21 день. Длительность терапии препаратом Герцептин –1 год.
После оперативного вмешательства	8	6	Раз в 21 день	Длительность курса монотерапии – 1 год
РРЖ	8	6	Раз в три недели	Инфузия с нагрузочной дозировкой проводится в течение 1,5 часов. Инфузия с поддерживающей дозировкой может проводиться в течение получаса, если была хорошая переносимость инфузии с нагрузочной дозировкой

При метастатическом РМЖ, РРЖ препарат применяется до прогрессирования патологии. При ранних стадиях РМЖ курс – 24 месяца или до рецидива.

При пропуске плановой дозы на срок менее недели поддерживающая доза вводится как только появится возможность. Следующего планового введения не ожидают. Далее продолжают терапию по установленному графику. При перерыве более 7 дней вводят нагрузочную дозировку снова и продолжают в соответствии с графиком введения поддерживающих доз.

Побочные действия

Применение препарата Герцептин может сопровождаться:
- пневмониями;
- нейтропеническим сепсисом;
- циститом;
- герпетической инфекцией;
- гриппоподобными состояниями;
- головокружениями;
- назофарингитом;
- синуситом;
- тромбоцитопенией;
- тревожностью;
- инфекциями кожи;
- анафилаксией;
- ринитом;
- запором;
- гипопротромбинемией;
- лейкопенией;
- сухостью во рту;
- фебрильной нейтропенией;
- бронхитами;
- трахеитами;
- гипертензией;
- ангионевротическим отеком;
- инфекциями мочевыводящих путей;
- рожей;
- кардиогенным шоком;
- флегмоной;
- тремором;
- сепсисом;
- конъюнктивитом;
- эпигастральными болями;
- снижением массы тела;
- анемией;
- мышечным гипертонусом;
- прогрессией новообразований;
- кожными реакциями гиперчувствительности;
- прогрессией злокачественных новообразований;
- панкреатитом;
- анорексией;
- бессонницей;
- гиперкалиемией;
- печеночной недостаточностью;
- перикардиальным выпотом;
- периферической невропатией;
- депрессией;
- головными болями;
- усиленным слезоотделением;
- нарушением мышления;
- парестезиями;
- перикардитом;
- дисгевзией;
- болями в печени;
- сердечной недостаточностью;
- сонливостью;
- парезами;
- суправентрикулярной тахиаритмией;
- отеком мозга;
- нарушениями сердечного ритма;
- кровоизлиянием в сетчатку;
- отеком зрительного нерва;
- желтухой;
- глухотой;
- отеком губ;
- фибрилляцией желудочков;
- кардиомиопатией;
- гипотензией;
- тахикардией
- одышкой;
- легочным фиброзом;
- снижением сердечного выброса;
- дыхательной недостаточностью;
- инфильтрацией легких;
- бронхоспазмом;
- гипоксией;
- гломерулонефропатией;
- рвотой;
- отеком гортани;
- тошнотой;
- ортопноэ;
- болью в груди;
- гепатоцеллюлярным повреждением;
- диспепсией;
- гепатитом;
- эритемой;
- акне ;
- болью в шее;
- алопецией;
- набором веса;
- артритом;
- ригидностью мышц;
- экхимозом;
- гломелуронефритом;
- гипергидрозом;
- артралгией;
- нарушением структуры ногтей;
- зудом;
- ознобом;
- почечной недостаточностью;
- оссалгией;
- тератогенностью;
- маститом;
- астенией;
- периферическими отеками;
- летаргией;
- мукозитом;
- стоматитом;
- лимфедемой;
- локальным ушибом;
- дизурией.

Противопоказания

Препарат Герцептин не назначают при:
- тяжелой одышке, ассоциированной легочными метастазами;
- показаниях у детей;
- лактации;
- беременности;
- тяжелой одышке, требующей терапии кислородом;
- гиперчувствительности к трастузумабу, вспомогательным компонентам.

С осторожностью Герцептин назначают при:
- стенокардии;
- сопутствующих патологиях легких;
- артериальной гипертензии;
- миокардиальной недостаточности;
- предшествующем лечении кардиотоксическими препаратами.

Беременность

Категорически противопоказан препарат Герцептин к назначению беременным. Требуется контрацепция в период терапии и еще полгода после нее для женщин детородного возраста. Препарат может спровоцировать олигогидрамнион, гипоплазию почек и фатальную гипоплазию легких у плода.

Лекарственное взаимодействие

Смешивания препарата Герцептин с другими лекарственными средствами допускать нельзя. Контролируемых исследований взаимодействий не проводилось. Герцептин имеет химическую несовместимость с раствором декстрозы. При назначении с антрациклинами усиливается риск кардиотоксичности.

Передозировка

Случаев случайной передозировки трастузумабом не зафиксировано. При клинической проверке применения доз более 8 мг/кг препарат переносился нормально, без особенностей.

Форма выпуска

Препарат выпускается в виде лиофилизата. Фасовка и дозировки:
- лиофилизат (150 мг трастузумаба) / 1 флакон + 20 мл растворителя / 1 флакон / упаковка;
- лиофилизат (440 мг трастузумаба) / 1 флакон + 20 мл растворителя / 1 флакон / упаковка.

Условия хранения

Температурный режим хранения флаконов Герцептин – 2-8 градусов Цельсия. Неразведенный препарат годен 3 года. Разведенный лиофилизат во флаконе (440 мг) годен в течение 4 недель при условии применения правил асептики во время приготовления и забора препарата. Для хранения в течение 4 недель годен только раствор концентрата, который приготовлен на растворителе, входящем в комплект.

Синонимы

Трастумаб.

Действующее вещество:

Трастузумаб

Дополнительно

Лечение Герцептином проводят под контролем онколога.
Препарат будет иметь эффективность только при наличии гиперэкспресии HER2 опухоли. Установка гиперэкспрессии должна проводиться с применением валидированных методик определения.

Пациенты с одышкой покоя могут быть подвержены риску летального исхода при применении препарата Герцептин.
Инфузионные реакции на препарат могут быть отсроченными. Могут наблюдаться тяжелые повреждения легких с летальным исходом.

Авторы

Ссылки

• Официальная инструкция для препарата Герцептин.

Внимание!
Описание препарата "Герцептин " на данной странице является упрощённой и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

Рецепт (международный)

Rp.: Trastuzumabi 0,44
D.t.d.: № 1
S.: Вводить внутривенно капельно.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Антитела принадлежат к подклассу IgG1, которые специфически связываются с HER2. Протоонкоген HER2, или c-erB2, кодирует одиночный трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25-30% больных. Следствием амплификации гена HER2 является усиление экспрессии белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к постоянной активации рецептора HER2. В клинических исследованиях показано, что гиперэкспрессия HER2 независимо связана с меньшей безрецидивной и общей выживаемостью по сравнению с опухолями без повышения экспрессии HER2. Доказано, что трастузумаб подавляет пролиферацию опухолевых клеток человека, которые характеризуются гиперэкспрессией HER2.

Способ применения

Для взрослых: Перед началом лечения обязательно надо провести исследование опухоли на HER2-статус. Не вводить в виде в/в инъекции или болюса.Метастатический рак молочной железы, еженедельная схема. Для монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом рекомендуются следующие нагрузочная и поддерживающая дозы:
Нагрузочная доза. При первой инфузии раствор Герцептина вводят в/в, из расчета 4 мг/кг массы тела, в течение 90 мин. За больной наблюдают на предмет возникновения инфузионных осложнений, таких как озноб и лихорадка. Для купирования симптомов можно приостановить инфузию. По мере исчезновения симптомов инфузию можно возобновить.
Поддерживающая доза. При повторных введениях еженедельная доза Герцептина составляет 2 мг/кг массы тела. Если предыдущая доза переносилась хорошо, последующие инфузии можно вводить в течение 30 мин. Больным также требуется наблюдение для выявления инфузионных осложнений. В клинических исследованиях больных лечили Герцептином до прогрессирования основного заболевания. Ранний рак молочной железы, 3-недельная схема
Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела, затем через каждые 3 недели введение Герцептина повторяют в поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии.
Лечение Герцептином больных РРМЖ продолжают в течение 1 года или до прогрессирования основного заболевания.
Распространенный рак желудка, 3-недельная схема
Нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела, затем через каждые 3 недели введение Герцептина повторяют в поддерживающей дозе 6 мг/кг массы тела в виде 90-минутной инфузии. Лечение продолжается до прогрессирования основного заболевания. Если пропуск в плановом введении Герцептина составил 7 дней или менее, следует, как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 недели в соответствии с установленным графиком. Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу препарата 8 мг/кг и затем продолжить введение в дозе 6 мг/кг каждые 3 недели.
Снижение дозы. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. Необходимо соблюдать инструкции по снижению дозы цитостатиков. Снижение дозы пациентам старческого возраста не требуется.
Правила приготовления раствора Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Содержимое одного флакона с 440 мг Герцептина разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1.1% бензиловый спирт, которая поставляется вместе с препаратом. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл с рН=6. Применения других растворителей следует избегать.
Инструкция по приготовлению концентрата Стерильным шприцом медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Флакон с концентратом раствора Герцептина, приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре от 2° до 8°С. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать. Допускается использование в качестве растворителя Герцептина 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта). Приготовление аналогично приведенной инструкции. В этом случае концентрат желательно использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.
Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата
- объем раствора (мл), необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле: Объем (мл) = масса тела (кг) ? необходимая доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл) (концентрация приготовленного раствора).
- объем раствора (мл), необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг, определяется по следующей формуле: Объем (мл) = масса тела (кг) ? необходимая доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл) (концентрация приготовленного раствора). Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем раствора и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствором хлорида натрия. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора без пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить сразу после его приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор для инфузий в пакете можно хранить при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч.
Готовый раствор нельзя замораживать

Показания

Метастазирующий рак молочной железы (МРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде монотерапии после одного или более курсов химиотерапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом для лечения пациентов, не получавших ранее химиотерапию;
- в комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациенток с положительными гормональными рецепторами. Ранний рак молочной железы (РРМЖ) с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- после хирургической операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо);
- после адъювантной химиотерапии с использованием доксорубицина и циклофосфамида в комбинации с доцетакселом или паклитакселом;
- в составе адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином;
- в составе неоадъювантной химиотерапии, после которой следует адъювантное назначение Герцептина, для местно-распространенного (включая воспалительную форму) рака молочной железы или опухолей размером более 2 см. Распространенный рак желудка у пациентов с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и препаратами платины для лечения пациентов с распространенным раком желудка или гастроэзофагеального соединения, не получавших ранее противоопухолевую терапию по поводу основного заболевания. Опухолевая гиперэкспрессия HER2 должна быть установлена на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 2+ и FISH положительного результата, или на основании результатов иммуногистохимического исследования ИГХ 3+.

Противопоказания

Беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные действия

Очень часто (> 10%): астения, озноб, лихорадка, головная боль, летаргия, гриппоподобный синдром, кожная сыпь, алопеция, эритема, нарушение роста ногтевых пластинок, периферические отеки, лимфатический отек, артралгии, миалгии, боль в грудной клетке, кашель, одышка, боль в глотке и гортани, носовые кровотечения, назофарингит, фарингит, синусит, ринит, боли в животе, тошнота, рвота, стоматит, снижение аппетита, диспепсия, диарея, запор, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия, бессонница, головокружение, повышенное слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек (мукозит), инфузионные реакции, боль в месте инфузии препарата, утомляемость, снижение/повышение массы тела, астения, анемия, тромбоцитопения.
Часто(>1%, Инфузионные реакции В ходе первой инфузии часто - озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, артериальная гипертензия, кожная сыпь и слабость; редко - артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром. Эти симптомы обычно выражены слабо или умеренно и возникают реже при последующих инфузиях Герцептина. Они купируются с помощью анальгетиков или жаропонижающих
средств типа: меперидина, парацетамола или антигистаминных препаратов, например, дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина, которые проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и приводить к потенциально неблагоприятному исходу.
Реакции гиперчувствительности В единичных случаях - анафилактоидные реакции.
Кардиотоксичность
В ходе терапии Герцептином могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (галоп), снижение фракции выброса левого желудочка. В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составила 9-12% по сравнению с монотерапией паклитакселом – 1-4%, монотерапией Герцептином – 6-9%. Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию Герцептином и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом. У пациентов, получавших Герцептин в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев хронической сердечной недостаточности III–IV функционального класса по NYHA составила 0.6%. Т.к. средний период полувыведения составляет 3 недели, трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 15 недель. Назначение антрациклина в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому, наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы, необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии. У пациентов, получавших Герцептин для лечения распространенного рака желудка, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка протекало бессимптомно.
Гематологическая токсичность
При монотерапии Герцептином проявления гематологической токсичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3 степени по классификации ВОЗ отмечаются менее чем у 1% больных. Признаков гематологической токсичности 4 степени не отмечалось. У больных, получавших Герцептин в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34% и 21%, соответственно). Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин и доцетаксел, по сравнению с монотерпией доцетакселом (32% и 22%) 3 и 4 степени тяжести нейтропении, соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, лечившихся Герцептином в комбинации с доцетакселом (23% и 17%, соответственно).
Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ), получавших Герцептин составила 0.4%.
Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести токсичности NCI-CTC у пациентов с распространенным раком желудка при терапии Герцептин + фторпиримидин + цисплатин составила 40%, а у пациентов, получавших только фторпиримидин + цисплатин, - 38%. Гепатотоксичность и нефротоксичность
При монотерапии Герцептином гепатотоксичность 3 или 4 степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим раком молочной железы. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин и паклитаксел, гепатотоксичность 3 и 4 степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7% и 15%, соответственно). Нефротоксичность 3 и 4 степени не развивалась. У пациентов с распространенным раком желудка, получавших Герцептин, фторпиримидин и цисплатин частота нефро- и гепатотоксичности не превышала аналогичных показателей у пациентов, не получавших Герцептин. Диарея
При монотерапии Герцептином диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим раком молочной железы. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию Герцептина с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.
У пациентов с ранними стадиями РМЖ диарея встречалась с частотой 7%.
У пациентов с распространенным раком желудка при назначении Герцептина диарея наблюдалась в 37% случаях по сравнению с 28% - у пациентов, получавших только химиотерапию. Диарея 3 и более степени тяжести наблюдалась у 9% пациентов, получавших Герцептин + фторпиримидин + цисплатин.
Инфекции
У пациентов, получавших Герцептин, отмечено повышение частоты инфекций верхних дыхательных путей или места введения катетера, в основном, легкой степени и клинически не значимых.
Постмаркетинговый опыт
Зарегистрированы следующие побочные эффекты у больных, получавших Герцептин, в виде монотерапии или в комбинации со стандартной химиотрапией: кожная сыпь, дерматит, крапивница, анафилактоидные реакции, бронхоспазм, свистящее дыхание, острый респираторный дистресс-синдром, снижение сатурации кислорода, интерстициальная болезнь легких, пневмония, пневмонит, отек гортани, дыхательная недостаточность, фиброз легких, тахикардия, кардиогенный шок, панкреатит, повреждение паренхимы печени, желтуха, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, маловодие при беременности, коматозные состояния, выпадение ресниц, снижение слуха, глухота, гипопротромбинемия, гипоплазия легких у плода, гипоплазия почек у плода. Сообщалось о развитии указанных ниже побочных эффектов, однако причинно-следственной связи между применением Герцептина и их возникновением не установлено: атаксия, парезы, цереброваскулярные нарушения, отек головного мозга, нарушения мышления, повышенная ломкость ногтей, боли в конечностях, мышечные боли, икота, одышка, чувство дискомфорта в грудной клетке, перикардиальный выпот, брадикардия, перикардит, гастрит, печеночная недостаточность, дизурия, болезненность в молочных железах, головокружение, инфекционные осложнения (целлюлит, эризепилоид, сепсис, менингит, бронхит, Нerpes zoster), анафилаксия, анафилактический шок, лейкемия.

Форма выпуска

Порошок лиофилизированный для приготовления концентрата для инфузионного раствора от белого до бледно-желтого цвета; приложенный растворитель - бесцветная или почти бесцветная, прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость без видимых частиц; восстановленный раствор - прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета. 1 фл. трастузумаб 440 мг. Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, ?,?-трегалозы дигидрат, полисорбат 20. Растворитель: бензиловый спирт, вода д/и. Флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела

ВНИМАНИЕ!

Информация на просматриваемой вами странице создана исключительно в ознакомительных целях и никак не пропагандирует самолечение. Ресурс предназначен для ознакомления сотрудников здравоохранения с дополнительными сведениями о тех или иных медикаментах, повысив тем самым уровень их профессионализма. Использование препарата "" в обязательном порядке предусматривает консультацию со специалистом, а также его рекомендации по способу применения и дозировке выбранного вами лекарства.

Регистрационный номер
ЛП-002743-041017

Торговое наименование
Герцептин®

Международное непатентованное наименование
Трастузумаб

Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения

Состав
1 флакон содержит:
действующее вещество: трастузумаб – 600 мг;
вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20) – 10000 ЕД, L-гистидин – 1.95 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат – 18.35 мг, α,α-трегалозы дигидрат – 397.25 мг, L-метионин – 7.45 мг, полисорбат 20 – 2.0 мг, вода для инъекций до 5.0 мл.

Описание
Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство – моноклональные антитела.

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.
Прото-онкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных.
Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови.
Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Иммуногенность
При неоадъювантной и адъювантной терапии препаратом Герцептин® у 14.9% пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для подкожного введения, образовывались антитела к трастузумабу (включая пациентов, у которых антитела к трастузумабу обнаруживались до лечения). Нейтрализующие антитела к трастузумабу обнаруживались у 4 из 44 пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для подкожного введения, после первоначального забора проб.
Клиническая значимость наличия антител к трастузумабу неизвестна. При этом не отмечено нежелательного влияния данных антител на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность (определяемую по частоте реакций, связанных с введением) препарата Герцептин®.
Фармакокинетика
Фармакокинетика трастузумаба, вводимого подкожно (п/к) в фиксированной дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой при внутривенном введении (в/в) в дозе, скорректированной по массе тела (8 мг/кг нагрузочная доза, затем введение поддерживающей дозы 6 мг/кг каждые 3 недели). Показатели минимальной концентрации трастузумаба (Ctrough, совместная первичная фармакокинетическая конечная точка) перед введением следующей дозы 8 цикла свидетельствуют о достижении не меньшей экспозиции трастузумаба при п/к введении фиксированной дозы препарата Герцептин® 600 мг каждые 3 недели при сравнении с таковой при в/в введении препарата Герцептин® в дозе, скорректированной по массе тела, каждые 3 недели. Анализ значений Ctrough трастузумаба в сыворотке крови в цикле 1 подтвердил отсутствие необходимости использования нагрузочной дозы при п/к введении фиксированной дозы препарата Герцептин® 600 мг в отличие от применения препарата Герцептин® в/в в дозе, скорректированной по массе тела.
В течение периода неоадъювантной терапии среднее значение Ctrough перед введением следующей дозы 8 цикла было выше при п/к введении трастузумаба (78.7 мкг/мл) по сравнению с таковой при в/в введении (57.8 мкг/мл). Во время адъювантной терапии средние значения Ctrough перед введением следующей дозы 13 цикла составили 90.4 мкг/мл при п/к введении и 62.1 мкг/мл при в/в введении трастузумаба. В то время как равновесная концентрация при внутривенном введении достигается после 8 цикла, при подкожном введении Ctrough имеют тенденцию к нарастанию вплоть до 13 цикла. Среднее значение Ctrough перед п/к введением следующей дозы в цикле 18 составило 90.7 мкг/мл, что соответствовало таковому показателю в цикле 13, свидетельствуя об отсутствии нарастания концентрации после цикла 13.
Медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) после подкожного введения препарата Герцептин® составила приблизительно 3 дня с высокой индивидуальной вариабельностью (в диапазоне 1-14 дней). Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) было, как и ожидалось, более низким при введении препарата Герцептин® подкожно (149 мкг/мл), чем при внутривенном введении препарата Герцептин® (значение на момент окончания инфузии 221 мкг/мл).
Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-21 дней) после 7 цикла было приблизительно на 10% выше при подкожном введении препарата Герцептин® по сравнению с внутривенным введением препарата (AUC 2268 мкг/мл х день и 2056 мкг/мл х день, соответственно).
В связи с выраженным влиянием массы тела на клиренс трастузумаба и с использованием фиксированной дозы для подкожного введения, разница в экспозициях между подкожной и внутривенной лекарственной формой зависит от массы тела: у пациентов с массой тела <51 кг (10й перцентиль) среднее равновесное значение AUC трастузумаба примерно на 80% выше при внутривенном введении, чем при подкожном введении, тогда как при массе тела >90 кг значение AUC на 20% ниже после подкожного введения по сравнению с внутривенным.
В подгруппах пациентов с различной массой тела, получавших препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения, наблюдались сравнимые или повышенные показатели концентрации трастузумаба перед следующим введением и AUC0-21 дней по сравнению с пациентами, получавшими препарат Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения. Анализ множественной логистической регрессии показал отсутствие корреляции между фармакокинетическими показателями трастузумаба и показателями эффективности (полный патологический ответ) или безопасности (нежелательные явления); коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется.
По данным популяционного фармакокинетического анализа (модель с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры) расчетная биодоступность при подкожном введении составила 77.1%, константа скорости всасывания первого порядка – 0.4 день-1, линейный клиренс (CL) – 0.111 л/день и объем распределения в центральной камере (Vс) – 2.91 л. Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментена составили 11.9 мг/день для максимальной скорости (Vmax) и 33.9 мг/л для константы (Km).
Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции (5й – 95й перцентили) для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в дозе 600 мг каждые 3 недели у пациентов с ранними стадиями РМЖ представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей экспозиции (5й – 95й перцентили) для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в дозе 600 мг каждые 3 недели у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

Тип первичной опухоли и режим введения Цикл N Cmin (мкг/мл) Cmax (мкг/мл) AUC (мкг х день/мл)
Ранняя стадия РМЖ Герцептин® п/к в дозе 600 мг каждые 3 недели Цикл 1 297 28.2 (14.8-40.9) 79.3 (56.1-109) 1065 (718-1504)
Цикл 7 (равновесное состояние) 297 75.0 (35.1-123) 149 (86.1-214) 2337 (1258-3478)

Отмывочный период (washout time period) трастузумаба после введения препарата Герцептин® подкожно оценивался с помощью популяционного фармакокинетического моделирования. По крайней мере, у 95% пациентов концентрация трастузумаба в крови достигает значения Фармакокинетика у особых групп пациентов
Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.
Пожилой возраст
Возраст не влияет на распределение трастузумаба.
Почечная недостаточность
По данным популяционного фармакокинетического анализа почечная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры (клиренс) трастузумаба.

Показания к применению

Применяется у пациентов по следующим показаниям, в том числе у пациентов с затрудненным венозным доступом.
Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
- в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.
Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
- в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;
- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин®, при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу, белку мыши или любому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом.
Больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность применения препарата у данных групп пациентов не изучены); одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

С осторожностью

Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, пожилой возраст.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин® и в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает терапию препаратом Герцептин® или забеременеет во время лечения или в течение 7 месяцев после последней дозы препарата, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Герцептин® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных при применении препарата Герцептин® внутривенно не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин®.

Способ применения и дозы

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин® является обязательным.
Лечение препаратом Герцептин® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии.
Препарат должен вводиться медицинским персоналом, соблюдая асептические условия.
Перед введением препарата важно проверить его маркировку и убедиться, что лекарственная форма препарата соответствует назначению - для подкожного введения.
Герцептин® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для внутривенного введения и должен применяться только подкожно в виде инъекции!
Переход с лекарственной формы для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения и наоборот при режиме введения один раз в 3 недели изучался в клиническом исследовании.
Чтобы не допустить ошибочного введения препарата Кадсила® (трастузумаб эмтанзин) вместо препарата Герцептин® (трастузумаб), перед введением препарата пациенту необходимо проверить этикетку на флаконе.
Препарат Герцептин® в лекарственной форме «для подкожного введения» является готовым к использованию раствором для инъекции, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.
Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.
Правила хранения раствора для подкожного введения после забора в шприц
Так как раствор препарата Герцептин® для подкожного введения не содержит антимикробного консерванта, с микробиологической точки зрения препарат должен быть использован сразу после вскрытия флакона и забора в шприц.
После забора в шприц лекарственный препарат сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 48 часов при температуре 2-8°C и в течение 6 часов при комнатной температуре (максимально 30°C) при рассеянном дневном освещении, при условии, что набор препарата в шприц проводится в контролируемых, валидированных асептических условиях. Если препарат во флаконе уже хранился какое-то время при комнатной температуре, то хранить препарат, набранный в шприц, при комнатной температуре нельзя.
После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу-переходник на закрывающий колпачок шприца во избежание высыхания раствора в игле и снижения качества лекарственного препарата. Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением с корректировкой объема раствора до 5 мл.
Флакон с препаратом используется только однократно.
Стандартный режим дозирования
Подкожно (п/к), в фиксированной дозе 600 мг/ (независимо от массы тела пациента), в течение 2-5 минут, каждые 3 недели.
Нагрузочная доза не требуется.
Инъекции следует производить попеременно в левое и правое бедро. Место новой инъекции должно отстоять от предыдущего минимум на 2.5 см, располагаться на здоровом участке кожи и не затрагивать участки покраснения, синяков, болезненности и уплотнений. Для подкожного введения других препаратов следует использовать другие места введения.
Продолжительность терапии
Лечение препаратом Герцептин® у пациентов с метастатическим РМЖ проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Лечение препаратом Герцептин® пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется.
Коррекция дозы
В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ, в %) на ≥10 единиц от исходной И ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или появления симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Пропуск в плановом введении
При пропуске фиксированной дозы препарата Герцептин® для подкожного введения следует как можно быстрее ввести следующую (т.е. пропущенную) дозу 600 мг. Интервал между следующими подряд инъекциями препарата Герцептин® для подкожного введения не должен быть менее 3 недель.
Особые указания по дозированию
Пациенты пожилого возраста
Снижение дозы препарата Герцептин® у больных пожилого возраста не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Изменение дозы препарата Герцептин® у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не представляется возможным.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В связи с отсутствием данных дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени не представляется возможным.

Побочное действие

Передозировка

Введение препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в разовых дозах до 960 мг не сопровождалось нежелательными явлениями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин® не проводились.
В клинических исследованиях клинически значимых взаимодействий между препаратом Герцептин® и одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.
При применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетические параметры данных препаратов, включая трастузумаб, не изменялись.
Концентрации паклитаксела и доксорубицина и их основных метаболитов (6-альфа-гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) не изменяются в присутствии трастузумаба. Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны.
В присутствии паклитаксела и доксорубицина изменений в концентрации трастузумаба не наблюдалось.
Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.
Препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения является готовым к использованию раствором, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.
Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин® для подкожного введения и шприцами из полипропилена не наблюдалось.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.
При отсутствии данных о результатах перевода пациентов с препарата Герцептин® на подобный биологический препарат, подтверждающих взаимозаменяемость, следует соблюдать осторожность при замене препарата Герцептин® на подобный биологический препарат.
Информация, представленная в данной инструкции, относится исключительно к препарату Герцептин®.
HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.
Герцептин® должен использоваться у пациентов с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.
В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах, получавших Герцептин® повторно после применения в адъювантной терапии.
Дисфункция сердца
Пациенты, получающие Герцептин® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%.
Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию (ЭКГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.
До начала лечения препаратом Герцептин® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.
По данным, полученным в результате популяционного фармакокинетического моделирования, препарат Герцептин® может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин®, возможно повышение риска дисфункции сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии препаратом Герцептин®. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания.
У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель).
В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.
У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует. Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась.
При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ, в %) на ≥10 единиц от исходной И ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Если на фоне терапии препаратом Герцептин® развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН. У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы. При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин® большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.
Метастатический рак молочной железы
Не рекомендуется применять препарат Герцептин® совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.
Риск развития дисфункции сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин®.
Ранние стадии рака молочной железы
Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин® в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин® или далее, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.
Лечение препаратом Герцептин® не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией, требующей лечения; ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; ФВЛЖ ниже 55%; другими кардиомиопатиями; аритмиями, требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены.
Адъювантная терапия
Не рекомендуется применять препарат Герцептин® совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин® (в/в) после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного применения препарата Герцептин® и таксанов, чем при последовательном использовании.
Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. Продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), наблюдается у 2.37% пациентов, получавших Герцептин® совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин®).
Идентифицированными факторами риска развития нежелательных явлений со стороны сердца при адъювантной терапии препаратом Герцептин® являются: возраст >50 лет, низкая исходная ФВЛЖ (<55%) перед и после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 единиц, предшествующий или сопутствующий прием антигипертензивных препаратов.
Риск нарушения сердечной функции у пациентов, получавших Герцептин® после завершения адъювантной химиотерапии, ассоциировался с более высокой суммарной дозой антрациклинов перед началом лечения препаратом Герцептин® и с индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м 2 .
Неоадъювантная-адъювантная терапия
Для пациентов с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин® совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м 2 или эпирубицина 360 мг/м 2).
У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и Герцептин® в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов.
Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями.
При применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (суммарная доза 180 мг/м 2), частота симптоматического нарушения функции сердца составила 1.7%.
В базовом исследовании при применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения совместно с неоадъювантной терапией, включавшей 4 цикла эпирубицина (суммарная доза 300 мг/м 2) частота хронической сердечной недостаточности составила 0.7% при медиане наблюдения в 40 месяцев.
У пациентов с более низкой массой тела (<59 кг, наименьший квартиль массы тела) использование фиксированной дозы препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения не ассоциировалось с повышенным риском кардиальных явлений или значительного снижения показателя фракции выброса левого желудочка.
Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.
Реакции, связанные с введением
Для снижения риска возникновения реакций на введение может использоваться премедикация.
Несмотря на то, что серьезных реакций (включающих одышку, артериальную гипотензию, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения гемоглобина кислородом и респираторный дистресс-синдром), связанных с введением, для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения не зарегистрировано, необходимо соблюдать осторожность, поскольку данные явления наблюдались при введении внутривенной лекарственной формы препарата Герцептин®.
Рекомендуется наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления реакций, связанных с введением препарата.
Возможен прием анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Серьезные реакции, связанные с внутривенным введением препарата Герцептин®, успешно поддавались лечению, заключавшемуся в применении бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов, ингаляции кислорода. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных реакций, связанных с введением, выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин®.
Нарушения со стороны легких
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения, т.к. при использовании препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Данные явления могут возникнуть как при введении препарата, так и отсрочено. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое, поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин®. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за возможности развития пневмонита.

Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию препарата Герцептин® и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения реакций, связанных с введением препарата, пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.