Введение

Генетика человека и такие фундаментальные дисциплины, как анатомия, физиология, биохимия, составляют основу современной медицины. Место генетики среди биологических наук и особый интерес к ней определяются тем, что она изучает основные свойства организмов, а именно наследственность и изменчивость.

Наследственность и изменчивость у человека являются предметом изучения генетики человека на всех уровнях его организации: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном. Генетика человека своими успехами в значительной мере обязана медицинской генетике - науке, изучающей роль наследственности в патологии человека. Прикладной раздел медицинской генетики - это клиническая генетика, которая использует достижения медицинской генетики, генетики человека и общей генетики в решении клинических проблем, возникающих у людей.

Генетика представляет собой одну из наиболее сложных дисциплин современного естествознания. Чтобы разобраться в ней глубоко, в своей работе я рассмотрю основные этапы развития генетики, виды генетики, достижения генетики в современной медицине и т.д.

1. История развития генетики

Генетика – это наука, изучающая закономерности наследственности и изменчивости, а также обеспечивающие их биологические механизмы.

Первый научный шаг в изучении наследственности был сделан австрийским монахом Грегором Менделем, который в 1866 г. опубликовал статью «Опыты над растительными гибридами», заложившую основы современной генетики.

До открытий Менделя признавалась теория так называемой слитной наследственности. Суть этой теории состояла в том, что при оплодотворении мужское и женское «начало» перемешивались, «как краски в стакане воды», давая начало новому организму. Мендель показал, что наследственные задатки не смешиваются, а передаются от родителей потомкам в виде дискретных (обособленных) единиц. Эти единицы, представленные у особей парами (аллелями), остаются дискретными и передаются последующим поколениям в мужских и женских гаметах, каждая из которых содержит по одной единице из каждой пары. В 1909 г. датский ботаник-селекционер В. Иогансен назвал их «генами», а в 1912 г. американский генетик Т. Г. Морган показал, что они находятся в хромосомах.

Официальной датой рождения генетики считают 1900 год. Тогда были опубликованы данные Г. де Фриза, К. Корренса и К.Чермака, переоткрывших закономерности наследования признаков, установленные Г.Менделем. Первые десятилетия 20-го века оказались плодотворными в развитии основных положений и направлений генетики. Было сформулировано представление о мутациях, популяциях и чистых линиях организмов, хромосомная теория наследственности, открыт закон гомологических рядов, получены данные о возникновении наследственных изменений под действием рентгеновских лучей, была начата разработка основ генетики популяций организмов.

В 1953 году в международном научном журнале была напечатана статья биологов Джеймса Уотсона и Френсиса Крика о строении дезоксирибонуклеиновой кислоты – ДНК.

Структура ДНК оказалась совершенно необычной: её молекулы имеют огромную по молекулярным масштабам длину и состоят из двух нитей, сплетённых между собой в двойную спираль. Каждую из нитей можно сравнить с длинной нитью бус. У белков "бусинами" являются аминокислоты двадцати различных типов. У ДНК – всего четыре типа "бусин", и зовутся они нуклеотидами. "Бусины" двух нитей двойной спирали ДНК связаны между собой и строго друг другу соответствуют. В ДНК напротив нуклеотида аденина находится тимин, напротив цитозина – гуанин. При таком построении двойной спирали каждая из цепей содержит сведения о строении другой. Зная строение одной цепи, всегда можно восстановить другую.

Получаются две двойные спирали – точные копии их предшественницы. Это свойство точно копировать себя имеет ключевое значение для жизни на Земле.

2. Генетика и медицина

2.1 Методы исследования

В генетике основным методом исследования является генетический анализ, который проводится на всех уровнях организации живого (от молекулярного до популяционного). В зависимости от цели исследования "видоизменяется" в частные методы - гибридологический, популяционный, мутационный, рекомбинационный, цитогенетический и др.

Гибридологический метод позволяет установить закономерности наследования отдельных признаков и свойств организма путем проведения серии прямых или возвратных скрещиваний в ряде поколений. Закономерности наследования признаков и свойств у человека устанавливают, используя генеалогический метод (анализ родословных). Законы наследования признака в популяциях определяют с помощью популяционного метода, или популяционного анализа.

Цитогенетический метод, объединивший принципы цитологического и генетического анализа, применяют при изучении закономерностей материальной преемственности в поколениях отдельных клеток и организмов и "анатомии" материальных носителей наследственности.

Феногенетический анализ позволяет изучать действие гена и проявления генов в индивидуальном развитии организма. Для этого используют такие приемы, как пересадка генетически различных тканей, клеточных ядер или отдельных генов из одной клетки в другую, а также исследование так химер - экспериментально полученных многоклеточных организмов, состоящих из генетически различных клеток, исходно принадлежащих разным индивидуумам.

Мутационный и рекомбинационный анализ используют при изучении тонкой организации и функции генетического материала, структуры различных ДНК, их изменений, механизмов функционирования и обмена генами при скрещивании. Интенсивно развивается метод молекулярного генетического анализа.

2.2 Интерес медицины

С развитием генетики стало возможным применение её методов в исследовании неизлечимых ранее болезней, патологий и т.д. Что начало привлекать немалый интерес со стороны ученых, работающих в области медицины. Известно несколько тысяч генетических заболеваний, которые почти на 100% зависят от генотипа особи. К наиболее страшным из них относятся: кислотный фиброз поджелудочной железы, фенилкетонурия, галактоземия, различные формы кретинизма, гемоглобинопатии, а также синдромы Дауна, Тернера, Кляйнфельтера. Кроме того, существуют заболевания, которые зависят и от генотипа, и от среды: ишемическая болезнь, сахарный диабет, ревматоидные заболевания, язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, многие онкологические заболевания, шизофрения и другие заболевания психики.

Исторически интерес медицины к генетике формировался первоначально в связи с наблюдениями за наследуемыми патологическими (болезненными) признаками. Во второй половине 19-го века английский биолог Ф.Гальтон выделил как самостоятельный предмет исследования «наследственность человека». Он же предложил ряд специальных методов генетического анализа: генеалогический, близнецовый, статистический. Изучение закономерностей наследования нормальных и патологических признаков и сейчас занимает ведущее место в генетике человека.

2.3 Генетика человека

Генетика человека (human genetics) – это особый раздел генетики, который изучает особенности наследования признаков у человека, наследственные заболевания (медицинская генетика), генетическую структуру популяций человека. Из направлений генетики человека наиболее интенсивно развиваются цитогенетика, биохимическая генетика, иммуногенетика, генетика высшей нервной деятельности, физиологическая генетика.

Генетика человека является теоретической основой современной медицины и современного здравоохранения. Её подразделяют на антропогенетику, изучающую закономерности наследственности и изменчивости нормальных признаков человеческого организма, демографическую генетику (генетика народонаселения), экологическая генетику (учение о генетических аспектах взаимоотношений человека с окружающей средой) и генетику медицинскую, которая изучает наследственные патологии (болезни, дефекты, уродства и др.).

Наиболее важной областью генетики человека является медицинская генетика. Медицинская генетика помогает понять взаимодействие биологических и факторов среды в патологии человека. Иногда ее рассматривают не как раздел генетики человека, а как самостоятельную область общей генетики.

2.4 Медицинская генетика

Медицинская генетика изучает явления наследственности и изменчивости в различных популяциях людей, особенности проявления и развития нормальных (физических, творческих, интеллектуальных способностей) и патологических признаков, зависимость заболеваний от генетической предопределенности и условий окружающей среды, в том числе от социальных условий жизни. А также разрабатывает системы диагностики, лечения, профилактики и реабилитации, больных наследственными болезнями и диспансеризации их семей, изучает роль и механизмы наследственной предрасположенности при заболеваниях человека.

Формирование медицинской генетики началось в 30-е гг. XX века, когда стали появляться факты, подтверждающие, что наследование признаков у человека подчиняется тем же закономерностям, что и у других живых организмов.

Задачей медицинской генетики является выявление, изучение, профилактика и лечение наследственных болезней, а также разработка путей предотвращения воздействия факторов среды на наследственность человека.

Основным разделом медицинской генетики является клиническая генетика, которая изучает этиологию и патогенез наследственных болезней, изменчивость клинических проявлений и течения наследственной патологии и болезней, характеризующихся наследственным предрасположением, в зависимости от влияния генетических факторов и факторов окружающей среды, а также разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики этих болезней. Клиническая генетика включает в себя нейрогенетику, дерматогенетику (изучающую наследственные заболевания кожи - генодерматозы), офтальмогенетику, фармакогенетику (изучающую наследственно обусловленные реакции организма на лекарственные средства). Медицинская генетика связана со всеми разделами современной клинической медицины и другими областями медицины и здравоохранения, в том числе, с биохимией, физиологией, морфологией, общей патологией, иммунологией.

Генетика наряду с морфологией, физиологией и биохимией является теоретической базой медицины, дает ключ к пониманию молекулярно-генетических процессов, приводящих к развитию заболеваний.

Представления о передаваемых по наследству различиях между людьми существовали уже в античные времена (см. гл. 1). Уже в трудах древнегреческих философов ставится проблема врождённого и приобретённого (Гиппократ, Анаксагор, Аристотель, Платон). Некоторые из них даже предлагали «евгенические» меры. Так, Платон в своём труде «Политика» подробно объясняет как следует подбирать супругов, чтобы рождались дети, которые в будущем станут выдающимися личностями и в физическом, и в нравственном отношениях.

Английский врач Адамс (1756-1818) в своём труде «Трактат о предполагаемых наследственных свойствах болезней» сделал ряд замечательных выводов. Вот некоторые из них.

1. Существуют семейные и наследуемые факторы.

2. При семейных заболеваниях родители чаще состоят в родстве.

3. Наследственные заболевания могут проявляться в разном возрасте.

4. Существует предрасположенность к заболеваниям, которая приводит к заболеванию при воздействии внешних факторов.

5. Репродуктивная способность у многих больных с наследственными заболеваниями снижена.

Адамс критически относился к негативным евгеническим программам.

В 1820 г. немецкий профессор медицины Нассе правильно определил наиболее важные закономерности наследования гемофилии.

В работах большинства исследователей XIX века истинные факторы и ошибочные представления были перемешаны, а критериев для установления истины в то время еще не существовало. Генетика человека не имела основных теоретических положений. Как наука она сформировалась в 1865 г., когда появились биометрия и менделизм.

Большое влияние на развитие генетики человека оказали работы Ф. Гальтона. В 1865 г. он опубликовал статью «Наследование таланта и характера», в которой он писал: «…у нас есть все основания считать, что способности или особенности характера зависят от множества неизвестных причин». На основании своих исследований Гальтон сделал вывод о том, что большие способности и достижение известности сильно зависят от наследственности. Начиная с работ Гальтона, исследования в области генетики человека приобрели сильную евгеническую направленность. Позднее, в период нацизма в Германии (1933-1945), стало ясно, к каким ужасным последствиям может привести искажённое толкование утопической идеи об улучшении человеческого рода.

Вклад в генетику человека внесли работы английского врача А.Е.Гэррода по исследованию врожденных нарушений метаболизма при алкаптонурии, альбинизме и цистинурии. В 1908 г. Гэррод опубликовал свой классический труд, посвященный этой теме. В нем он назвал эти заболевания как «врожденные ошибки метаболизма», которые наследуются рецессивно и проявляются чаще в семьях, где родители близкие родственники. Он высказал также предположение, что различная реакция на лекарства и инфекционные агенты может быть обусловлена индивидуальными химическими различиями. Он писал: «…как среди представителей данного вида нет двух особей с идентичным строением тела, так не могут быть идентичными и химические процессы в их организмах». Гэррода по праву считают основателем биохимической генетики человека .

Как уже говорилось ранее, к концу XIX века были обнаружены хромосомы и изучены митоз и мейоз. На первых порах излюбленными объектами генетиков были растения и насекомые. Цитогенетика человека начала бурно развиваться с 1956 г., когда было установлено, что в клетках человека содержится 46 хромосом. Обнаружение трисомии по 21 хромосоме при синдроме Дауна и аномалии половых хромосом при нарушениях полового развития определило важность цитогенетики в медицине.

Открытие групп крови системы АВО К. Ландштейном в 1900 г. (Нобелевская премия 1930г.) и законов их наследования Дунгерном и Гиршфельдом в 1911 г. стало доказательством применимости законов Менделя к наследованию признаков у человека. В 1924 г. Бернштейн установил, что группы крови у человека контролируются серией множественных аллелей. Спустя 25-30 лет Винером, Левиным и Ландштейном был обнаружен резус-фактор (Rh) и показано, что гемолитическая желтуха новорожденных возникает вследствие иммунологической несовместимости матери и плода.

С периода своего зарождения генетика человека развивалась не только как теоретическая, но и как клиническая дисциплина. С одной стороны, изучение общих закономерностей наследования признаков в ряду поколений, развитие хромосомной теории наследственности стимулировало сбор родословных и их генетический анализ; с другой стороны, изучение патологических вариантов признаков (предмет врачебной профессии) служило основой для познания наследственности человека. На основе использования законов классической генетики формировалось понимание общих закономерностей наследственной патологии, причин клинического полиморфизма, признание роли внешней среды в развитии болезней с наследственной предрасположенностью.

Основателем медицинской генетики в России по праву считается С.Н.Давиденков , одновременно и генетик, и невропатолог. Он первым поставил вопрос о создании каталога генов (1925 г.) и организовал первую в мире медико-генетическую консультацию (1929г.). По генетике наследственных болезней нервной системы опубликовал несколько книг: «Наследственные болезни нервной системы» (1932г.), «Проблемы полиморфизма наследственных болезней нервной системы» (1934г.), «Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии» (1947 г.).

Наиболее яркий этап взаимодействия генетики человека и медицины начинается с конца 50-х гг., после открытия в 1959 г. хромосомной природы наследственных болезней и введения в медицинскую практику цитогенетического метода исследований. На основе взаимодействия трех ветвей генетики человека – цитогенетики, менделевской и биохимической генетики – формируются современная медицинская и клиническая генетика , основными задачами которых являются:

1. изучение наследственных механизмов поддержания гомеостаза организма, обеспечивающих здоровье индивида;

2. изучение значения наследственных факторов в этиологии болезней;

3. изучение роли наследственных факторов в определении клинической картины болезней;

4. диагностика, лечение и профилактика наследственных болезней и т.д.

Непосредственная связь и взаимовлияние генетики человека и медицины стали в последние 40 лет определяющими факторами активного изучения наследственности человека и реализации их достижений в практике.

Значение генетики для медицины огромно. В человеческих популяциях насчитывается свыше 4000 форм наследственных болезней. Около 5% детей рождаются с наследственными или врожденными болезнями. Вклад наследственных и врожденных болезней в младенческую и детскую смертность в развитых странах (по материалам ВОЗ) составляет 30%. Прогресс в развитии медицины и общества (улучшение медицинского обслуживания, повышение уровня жизни) приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности и инвалидизации. В то же время, человек сталкивается с новыми факторами среды, ранее не встречавшимися на протяжении всей его эволюции, испытывает большие нагрузки социального и экологического характера (избыток информации, стрессы, загрязнения атмосферы, в том числе мутагенными и канцерогенными факторами химической и физической природы). Новая среда может привести к повышению уровня мутационного процесса и, как следствие этого, появлению новой наследственной патологии.

Доказан и существенный вклад генетических факторов в развитие онкозаболеваний, а также таких широко распространенных мультифакториальных болезней, как сердечно-сосудистые, язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, психические заболевания и т.д. Для лечения и профилактики наследственных и, в частности, мультифакториальных болезней, встречающихся в практике врачей всех специальностей, необходимо знать механизмы взаимодействия средовых и наследственных факторов в их возникновении и развитии, интегрально понимать все стадии индивидуального развития под углом реализации наследственной информации.

Таким образом, генетическое образование врача – одно из необходимых условий для диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней

Генетика предоставляет клинической медицине:

1. Методы ранней диагностики наследственных болезней;

2. Методы пренатальной (дородовой) диагностики наследственных болезней; интенсивно развиваются и методы преимплантационной (до имплантации зародыша) диагностики наследственных болезней;

3. Просеивающие программы диагностики наследственных болезней обмена веществ у новорожденных, что позволяет вовремя вмешаться в течение болезни и предотвратить аномальное развитие или гибель новорожденных;

4. Молекулярно-генетические и цитогенетические методы дифференциальной диагностики онкозаболеваний;

5. Методы диагностики наследственной предрасположенности к развитию болезней;

6. Комплексную систему профилактики наследственных болезней, внедрение которой обеспечило снижение частоты рождения детей с наследственной патологией на 60%. Ведущую роль в профилактике наследственных болезней играет медико-генетическое консультирование – специализированный вид медицинской помощи, заключающийся в определении прогноза рождения ребенка с патологией на основе уточненного диагноза, в объяснении вероятности этого события консультирующимся и помощи семье в принятии решения о деторождении.

Успехи молекулярной генетики в области первичных продуктов мутантных генов и в понимании патогенеза наследственных болезней позволили улучшить методы лечения многих заболеваний (фенилкетонурия, галактоземия, гипотиреоз, гемофилия и т.д.).

Важнейшей частью генетики человека сегодня являются экогенетика и фармакогенетика, изучающие значение генетических факторов в индивидуальных реакциях организма на факторы окружающей среды (химические, биологические и физические) и на лекарственные препараты, соответственно. В последнее время многочисленные исследования роли генетических факторов, влияющих на токсичность фармацевтических препаратов, в сочетании со стремительным ростом объема информации о структуре и функциях генома человека привели к возникновению качественно нового направления – фармакогеномики . Задача фармакогеномики – проанализировать на уровне целого генома биохимические и генетические механизмы, лежащие в основе индивидуальных различий реакции на лекарственные препараты, и разработать на этой основе индивидуальную терапию, т.е. терапию, адаптированную к индивидуальному пациенту.

Итогом развития генной инженерии конца ХХ века явилось создание целого ряда генетических технологий, позволяющих решать задачи генетико-гигиенического нормирования факторов окружающей среды (предупреждение их мутагенных, тератогенных и канцерогенных эффектов), производства лекарственных препаратов, создания новых вакцин и сывороток для лечения целого ряда заболеваний.

Методами генной инженерии получены клоны клеток кишечной палочки, способные продуцировать соматотропин, инсулин, интерферон, интерлейкины, брадикинин и другие лекарственные препараты в промышленных масштабах.

Разработаны методы внесения генов патогенных вирусов в бактериальные клетки и приготовления из синтезируемых ими белков противовирусных сывороток. Таким образом, например, получена сыворотка против одной из форм гепатита.

К числу важных практических достижений генной инженерии следует также отнести создание диагностических препаратов. На сегодняшний день в медицинскую практику введено более 200 новых диагностикумов. Они используются для ранней генодиагностики злокачественных новообразований разной локализации, инфекционных заболеваний (урогенитальных и внутриутробных инфекций, вирусных заболеваний кожи, гепатитов).

Одним из главных итогов изучения генома человека является появление и быстрое развитие качественно нового этапа медицины – молекулярной медицины . Идентификация тысяч генов человека, выяснение генной природы и молекулярных механизмов многих наследственных и мультифакториальных заболеваний, роли генетических факторов в этиологии и патогенезе различных патологических состояний составляют научную основу молекулярной медицины. Они же определяют и ее две характерные особенности:

1. Индивидуальный подход к больному (профилактика, лечение и диагностика любого заболевания основываются на генетических особенностях каждого индивидуума);

2. Предиктивный (предупредительный) характер - профилактику и лечение можно начинать заранее, до появления реальной картины патологического процесса.

Практические достижения молекулярной медицины основаны, прежде всего, на широком внедрении молекулярных методов для решения медицинских задач:

1. Разработаны универсальные методы диагностики наследственных болезней на любой стадии онтогенеза;

2. Разработаны молекулярные подходы для точной идентификации личности (геномная дактилоскопия), для генотипирования органов и тканей, предназначенных для трансплантации;

3. Заложены экспериментальные и клинические основы генотерапии наследственных и онкозаболеваний .

Генная терапия является принципиально новым направлением в лечении болезней. С теоретической точки зрения ее преимущества перед другими методами лечения очевидны. С их помощью можно осуществлять коррекцию генетических дефектов соматических клеток организма. Клетками человека, которые можно использовать для переноса генов, являются клетки костного мозга и фибробласты. Их можно извлечь из организма, вырастить в культуре, с помощью вектора перенести в них нужный ген и снова ввести пациенту.

Первая успешная попытка применить генотерапию в клинической практике была предпринята в США в 1990 г. Ребенку, страдающему тяжелым комбинированным иммунодефицитом, связанным с дефектом гена, кодирующего аденозиндезаминазу, была введена неповрежденная копия гена. Извлеченные у больной клетки (Т-лимфоциты) крови культивировали в пробирке, при помощи ретровирусного вектора вводили в них неповрежденный ген аденозиндезаминазы и возвращали клетки больной. После нескольких курсов генной терапии состояние девочки настолько улучшилось, что она могла вести нормальный образ жизни и не бояться случайных инфекций.

В настоящее время ведется кропотливая работа по созданию векторов, выбору болезней и клеток-мишеней, способам введения генов. Исследования продолжаются широким фронтом, особенно в области лечения злокачественных заболеваний (более 60% всех проводимых клинических испытаний). Большинство клинических протоколов относится к 1-й и 2-й фазам исследования – созданию векторов, проверке безопасности генных конструкций и эффективности переноса генов. В настоящее время уже одобрено более 400 протоколов клинических испытаний различных генных конструкций с целью лечения многих наследственных, мультифакториальных и даже инфекционных заболеваний (СПИД). К сожалению, смерть одного из пациентов с наследственным дефицитом фермента пароксаназы после введения аденовирусной конструкции в 1999 году, несколько затормозила прогресс генной терапии. Этот случай продемонстрировал потенциальную опасность этого направления, в особенности при использовании вирусных векторов. В целом результаты первых 10 лет клинических испытаний генной терапии позволяют сделать заключение о том, что этот способ лечения оказался очень дорогостоящим и технически более сложным, чем ожидалось. Главной причиной, с точки зрения науки, тормозяшей внедрение генотерапии в клинику, является недостаточная для проявления терапевтического действия эффективность переноса генных конструкций в клетки пациента in vivo. Сегодня эволюция способов доставки ДНК развивается по пути дальнейших структурных модификаций вирусных и синтетических невирусных носителей (липосом и полимеров). Тем не менее, нет сомнений в том, что со временем генная терапия будет успешно применяться для лечения наследственных и злокачественных болезней и займет одно из ведущих мест в борьбе с наиболее страшными человеческими недугами.

Расшифровка первичной структуры генома человека уже позволила получить информацию, принципиально важную для всех разделов медицины. И, в свою очередь, дала начало новым направлениям медицинской науки, одним из которых является предиктивная (предсказательная) медицина.

Концептуальную основу предиктивной медицины составляют представления о генетическом полиморфизме. В молекулярном отношении генетический полиморфизм означает наличие на молекулярном уровне (в первичной структуре ДНК) небольших отклонений в нуклеотидных последовательностях, которые позволяют выживать особи, т.е. совместимы с нормальной функцией ее генома в онтогенезе, но приводят к определенным вариациям в структуре белков, и таким образом формируют биохимическую индивидуальность каждой личности . В отличие от мутаций, приводящих к патологическим изменениям и снижающим жизнеспособность, генетические полиморфизмы проявляются в фенотипе менее отчетливо, в большинстве случаев приводя к появлению белковых продуктов с несколько измененными свойствами и параметрами функциональной активности. В определенных условиях некоторые генетические полиморфизмы могут предрасполагать, либо препятствовать появлению различных заболеваний. Гены, аллельные варианты которых при наличии определенных условий предрасполагают к определенным заболеваниям, получили название «генов предрасположенности». Именно аллельные варианты этих генов и лежат в основе таких частых заболеваний, как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, диабет, бронхиальная астма, опухоли. Их сочетание для каждой конкретной патологии получило название «генных сетей». В каждой из таких сетей выделяют главные (центральные) гены, ответственные за начало болезни, и дополнительные (гены-модификаторы), эффект которых во многом определяется средовыми факторами.

Составление генной сети для каждого мультифакториального заболевания, идентификация в нем центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации их полиморфизма с конкретным заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента и составляет основу предиктивной медицины.

В настоящее время, как показывает анализ мировой литературы, уже доступны для клинического применения 150-200 генетических тестов для многих мультифакториальных болезней. Идентификация всех генов человека, открытие новых генных сетей неизмеримо увеличат возможности генетического тестирования наследственной предрасположенности и значение медико-генетического консультирования в своевременной коррекции потенциально возможной патологии.

Заключение

Современная генетика устремлена вперед. Проблемы, которые предстоит ей решать уже в недалеком будущем, намного сложнее тех, которые она решала до сих пор. Если ХХ век был веком физики, подарившим человечеству массу ценнейших изобретений и открытий, то ХХ1 будет веком биологии, а точнее, веком генетики, поскольку уже в ближайшее время есть все основания ожидать самых удивительных открытий в науке о наследственности и изменчивости живых организмов, начиная от самых примитивных (вирусы и бактерии) и кончая наиболее сложными (млекопитающие). Последние годы ХХ века ознаменовались огромными успехами в расшифровке геномов разных организмов: в 1996 году был полностью расшифрован геном дрожжей, в 1998 – геном аскариды, в 2000 – геном дрозофилы и более 600 геномов разных бактерий. На рубеже ХХ - ХХ1 веков мы стали свидетелями эпохального события – расшифровки тонкой структуры генома человека. Впервые человеческий разум проник в святая святых Живой Природы – в структуру наследственного аппарата, в котором закодирована не только вся программа индивидуального развития человека, но и вся история человека как биологического вида (его филогенез), а также история самого человечества как совокупности рас и этнических групп (его этногенез). Проект «Геном человека» явился наиболее ярким достижением науки ХХ века, имеющим огромное фундаментальное и практическое значение. В рамках этого проекта и как его продолжение возникли новые направления фундаментальной науки, в том числе сравнительная геномика и функциональная геномика , достижения которых позволяют решать важнейшие теоретические и практические задачи.

В рамках первого направления уже получены принципиально новые данные о происхождении человека, его эволюции, возникновении рас и их этногенезе. Генетический анализ разных существующих популяций и этносов, сравнение полученных данных с результатами анализа ДНК останков первобытных людей, позволили по-новому взглянуть на эволюцию человека. В частности, практически доказано, что неандертальцы представляют собой тупиковую ветвь эволюции и не являются прародителями современного человека. Первые следы Человека Разумного обнаружены в Африке и имеют возраст около 500 000 лет. Любопытно, что анализ митохондриальной ДНК, позволяющий проследить филогенез материнской линии, позволил доказать реальное существование прародительницы Евы, жившей в Африке около 200 000 лет назад.

Особый интерес вызывает сравнение геномов разных классов и таксономических групп с целью создания новой системы классификации живых организмов на основе знания ДНК. Ранние находки молекулярной генетики (наличие ДНК практически у всех живых организмов, универсальность генетического кода, общие свойства записи и передачи наследственной информации) заложили серьезную основу для признания глубокого внутреннего единства жизни на всех ее эволюционных уровнях. Человек, хотя и не без основания претендующий на вершину эволюционной иерархии благодаря удивительным свойствам своего мозга, в действительности, на уровне ДНК, РНК и белков мало отличается от других организмов, особенно от млекопитающих. Примерно 2300 белков дрожжей аналогичны или близки по структуре белкам человека, у аскариды известно 6000 общих с человеком белков, а у дрозофилы – 7000. Более 20% мышиного генома близко по структуре геному человека, несмотря на то, что человека и мышь разделяют примерно 75 млн. лет. Другие примеры эволюционной «консервации» генов еще более впечатляют. Так, первичная нуклеотидная последовательность гена SRY – главного детерминирующего пол гена на Y-хромосоме всех млекопитающих и человека, очень напоминает ген фактора, определяющего пол у бактерий! Высококонсервативные ДНК-связывающие домены генов – регуляторов (так называемых факторов транскрипции), направляющих ранние стадии эмбриогенеза человека, у всех млекопитающих практически идентичны и во многом напоминают таковые у представителей других классов (насекомых, рыб, амфибий и т.д.). Таким образом, исследования геномов показывают, что жизнь действительно очень рациональна и экономична: все новые гены возникают из старых и что эволюция – это не столько процесс эволюции генов, сколько эволюция регуляторных систем работы генома.

Основной задачей функциональной геномики является выяснение функций и расшифровка генных продуктов, прежде всего, белков (протеомика ). Существующие и активно разрабатываемые методы протеомики позволяют изучать экспрессионные профили многих тысяч генов и использовать полученную информацию в молекулярной медицине. Диагностика болезней по функциональному дефекту профилей многих белков или по конкретному продукту конкретного гена и составит основу молекулярной медицины. Помимо исследования функционального состояния генов и отдельных генных сетей для целей предиктивной медицины, в том числе для предупреждения и терапии опухолей, применение методов функциональной геномики крайне важно. Это важно для решения фундаментальных задач биологии развития, прежде всего для изучения механизмов реализации наследственной информации в процессе индивидуального развития (каким образом, под контролем каких генов и генных сетей разворачивается генетическая информация в процессе онтогенеза?). Наконец, именно с помощью функциональной геномики можно добиться направленного получения трансгенных животных, несущих в своем геноме гены человека и являющихся высокоэффективными продуцентами особенно важных для человека биоактивных препаратов, незаменимых при лечении многих тяжелых болезней. Зная генные сети и факторы транскрипции морфогенетических процессов, станет реальным управлять процессами дифференцировки эмбриональных стволовых клеток in vitro и таким способом получать в нужных количествах клетки – предшественники, необходимые для восстановления утраченных тканей и органов.

Синтез современных представлений о геноме человека и функциях его генов получил дальнейшее развитие в биоинформатике , позволяющей осуществлять компьютерный анализ генома, формировать и анализировать функции генных сетей, ответственных как за нормальные процессы морфогенеза, так и вовлеченных в различные патологические процессы. Принципиально новые подходы к решению практических задач, разработанные на основе программы «Геном человека», уже привели к созданию молекулярной медицины и ее основных разделов: молекулярной диагностики, предиктивной медицины и генной терапии.

Абсолютно идеального генома, наверное, нет ни у одного человека на планете. У всех нас имеются поврежденные или мутированные гены, которые в определенной комбинации способны спровоцировать заболевание. Именно по этой причине у здоровых родителей может родиться больной ребенок. Оценить степень риска помогают достижения молекулярной генетики. Ученые пророчат науке о наследственности большое будущее. Руководители международной программы «Геном человека» прогнозируют, каких высот достигнет генетика к 2010-2040 годам. По их мнению, в 2010 году будет возможно генное лечение 25 наследственных заболеваний. Появятся генные лекарства от диабета, гипертонии и других недугов. Со временем станет реальностью генная терапия онкологических заболеваний. Ученые выявят гены устойчивости и чувствительности ко многим лекарствам. К 2030 году, согласно все тем же прогнозам, расшифровка всего генома станет обычным делом, и процедура эта будет стоить меньше тысячи долларов (для сравнения: сегодня на прочтение генома нужно потратить ни много, ни мало -500 миллионов долларов). Примерно тогда же генетики выявят гены старения – будут проводиться клинические испытания по увеличению продолжительности жизни. К 2040 году все общепринятые меры здравоохранения – даже привычный общий анализ крови – будут основаны исключительно на геномике. А главное – станет доступной эффективная профилактическая медицина, учитывающая индивидуальный генетический портрет. С трудом верится, что через какие-то 30-40 лет в медицине произойдет переворот. Однако генетика идет вперед семимильными шагами, так что, возможно, «научно-фантастические» прогнозы в недалеком будущем станут для человечества обыденной реальностью.

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном, биохорологическом, биогеохимическом.

Клиническая генетика в строгом смысле слова - прикладной раздел медицинской генетики, т.е. применение ее достижений к клиническим проблемам у пациентов или в их семьях: какая болезнь у пациента (диагноз), как ему помочь (лечение), как предупредить рождение больного потомства (прогноз и профилактика). В настоящее время клиническая генетика основывается на геномике, цитогенетике, биохимической генетике, иммуногенетике, формальной генетике, включая популяционную и эпидемиологическую, генетике соматических клеток и молекулярной генетике.

Медицинская генетика изучает роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи от поколения к поколению наследственных болезней, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии, включая болезни с наследственной предрасположенностью. Это направление синтезирует медицинские и генетические открытия и достижения, направляя их на борьбу с болезнями и улучшение здоровья людей.

Значение генетики для медицины

изучение наследственных механизмов поддержания гомеостаза организма, обеспечивающих здоровье индивида;

изучение значения наследственных факторов в этиологии болезней;

изучение роли наследственных факторов в определении клинической картины болезней;

диагностика, лечение и профилактика наследственных болезней и т.д.

Профилактика наследственной патологии

Вся наследственная патология определяется грузом мутаций, вновь возникающих и унаследованных из предыдущих поколений.

С профилактической точки зрения всю наследственную патологию целесообразно подразделить на 3 категории: вновь возникающие мутации (в первую очередь это анеуплоидии и тяжелые формы доминантных мутаций); унаследованные от предыдущих поколений (как генные, так и хромосомные); болезни с наследственной предрасположенностью.

Различают 3 вида профилактики наследственной патологии.

Первичная профилактика

Под первичной профилактикой понимают действия, которые должны предупредить зачатие больного ребенка; это планирование деторождения и улучшение среды обитания человека.

Планирование деторождения включает 3 основные позиции:

Оптимальный репродуктивный возраст, который для женщин составляет 21-35 лет (более ранние или поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией и хромосомными болезнями) (см. рис. 5.28);

Отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных);

Отказ от деторождения в браках с кровными родственниками и между двумя гетерозиготными носителями патологического гена.

Улучшение среды обитания человека должно быть направлено главным образом на предупреждение вновь возникающих мутаций путем жесткого контроля содержания мутагенов и тератогенов в окружающей среде. Это особенно важно для профилактики всей группы соматических генетических болезней (врожденные пороки развития, злокачественные новообразования, иммунодефициты и т.п.).

Вторичная профилактика

Вторичная профилактика состоит в прерывании беременности

при высокой вероятности заболевания плода или пренатально диагностированной болезни. Прервать беременность можно только в установленные сроки и с согласия женщины. Основанием для элиминации эмбриона или плода является наследственная болезнь.

Прерывание беременности - не самое лучшее решение, но пока это единственный практически пригодный метод при большинстве тяжелых и смертельных генетических дефектов.

Третичная профилактика

Под третичной профилактикой наследственной патологии понимают коррекцию проявления патологических генотипов. Это можно назвать и нормокопированием, поскольку при патологическом генотипе стремятся получить нормальный фенотип.

Третичная профилактика проводится как при наследственных болезнях, так и (особенно часто) при болезнях с наследственной предрасположенностью. С ее помощью можно добиться полной нормализации функций или снижения выраженности патологического процесса. Для некоторых форм наследственной патологии она может совпадать с лечебными мероприятиями в общемедицинском смысле.

Предотвратить развитие наследственного заболевания (нормокопирование) можно внутриутробно или после рождения.

Для некоторых наследственных заболеваний возможно внутриутробное лечение (например, при резус-несовместимости, некоторых ацидуриях, галактоземии).

Развитие заболевания в настоящее время можно предотвратить путем коррекции (лечения) после рождения больного. Типичными примерами третичной профилактики могут быть галактоземия, фенилкетонурия, гипотиреоз (см. ниже) и др. Например, целиакия проявляется с началом прикорма ребенка манной кашей. В основе болезни лежит аллергия на злаковый белок глютен. Исключение глютена из пищи полностью гарантирует избавление от тяжелейшей патологии ЖКТ.

В генетическом плане можно выделить 5 подходов к профилактике наследственной патологии

Управление экспрессией генов

В середине 20-х годов XX века в экспериментах были обнаружены явления пенетрантности и экспрессивности, которые вскоре стали предметом изучения медицинской генетики. Выше отмечалось, что Н.К. Кольцов сформулировал понятие «евфеника», под которым он понимал формирование хороших качеств или исправление болезненных проявлений наследственности у человека путем создания соответствующих условий (лекарства, диета, воспитание и др.). Эти идеи стали реализовываться только в 60-х годах XX века, когда накопились сведения о первичных продуктах патологического гена и молекулярных механизмах патогенеза наследственных болезней. Зная механизмы действия патологических генов, можно разрабатывать методы их фенотипической коррекции, другими словами, управлять пенетрантностью ( частота проявления гена, определяемая по числу особей (в пределах родственной группы организмов), у которых проявляется признак, контролируемый данным геном.) и экспрессивностью ( степень выраженности признака, определяемого данным геном. Может меняться в зависимости от генотипа, в который входит данный ген, и от условий внешней среды) .

По мере прогресса науки накапливаются сведения о методах профилактики наследственной патологии на разных стадиях онтогенеза - о лечебных или диетических воздействиях. Клиническим примером управления экспрессией генов, уже прошедшим длительную проверку практикой, является предупреждение последствий фенилкетонурии, галактоземии и врожденного гипотиреоза. Клиническая картина этих болезней формируется в раннем постнатальном периоде, в связи с чем принцип третичной профилактики сравнительно простой. Болезнь должна быть диагностирована в течение нескольких дней после рождения, чтобы сразу применить профилактическое лечение, предупреждающее развитие патологического фенотипа (клинической картины). Нормокопирование может достигаться диетическими (при фенилкетонурии, галактоземии) или лекарственными (при гипотиреозе) методами.

Коррекция проявления патологических генов может начинаться с эмбриональной стадии развития. Закладываются основы так называемой преконцепционной и пренатальной профилактики наследственных болезней (в течение нескольких месяцев до зачатия и до родов). Так, например, гипофенилаланиновая диета для матери во время беременности уменьшает проявления фенилкетонурии в постнатальном периоде у ребенка. Отмечено, что врожденные аномалии нервной трубки (полигенный характер наследования) реже встречаются у детей женщин, получающих достаточное количество витаминов. Дальнейшая проверка показала, что если провести лечение женщин в течение 3-6 мес до зачатия и на протяжении первых месяцев беременности гипервитаминной (витамины С, Е, фолиевая кислота) диетой, то вероятность развития у ребенка аномалий нервной трубки существенно уменьшается. Это важно для семей, в которых уже есть больные дети, а также для популяций с высокой частотой патологических генов (например, по врожденным аномалиям нервной трубки - население Ирландии).

В перспективе могут быть разработаны новые методы внутриутробной коррекции патологического проявления генов, что особенно важно для семей, в которых по религиозным соображениям неприемлемо прерывание беременности.

Опыт пренатальной терапии плодов женского пола с дефицитом 21-гидроксилазы может служить отправной точкой для разработки методов лечения других наследственных болезней. Лечение проводится по следующему плану.

Беременным, имеющим риск рождения ребенка с врожденной гиперплазией коры надпочечников, до 10-й недели беременности назначают дексаметазон (20 мкг/кг) независимо от состояния и

пола плода. Дексаметазон подавляет секрецию андрогенов эмбриональными надпочечниками. Одновременно необходимо провести пренатальную диагностику пола плода и ДНК-диагностику мутаций в гене (путем либо биопсии хориона, либо амниоцентеза). Если обнаруживается, что плод мужского пола или что плод женского пола не поражен, то пренатальную терапию прекращают, а если у плода женского пола находят мутации в гомозиготном состоянии, то лечение продолжают до родов.

Пренатальное лечение низкими дозами дексаметазона вряд ли дает побочные эффекты. При наблюдении за детьми до 10-летнего возраста не обнаружено никаких отклонений. У женщин, получающих дексаметазон, наблюдаются небольшие побочные эффекты (колебания настроения, прибавка массы тела, повышение артериального давления, общий дискомфорт), но они согласны переносить эти неудобства ради здоровья дочерей. Положительные результаты лечения женских плодов с дефицитом 21-гидроксилазы существенно перевешивают отрицательные моменты.

Третичная профилактика на основе управления экспрессией генов особенно важна и эффективна для предупреждения болезней с наследственной предрасположенностью. Исключение из среды факторов, способствующих развитию патологического фенотипа, а иногда и обусловливающих его, - прямой путь к профилактике таких болезней.

Профилактике поддаются все моногенные формы наследственной предрасположенности. Это исключение из среды обитания проявляющих факторов, в первую очередь фармакологических средств у носителей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, аномальной псевдохолинэстеразы, мутантной ацетилтрансферазы. Это первичная (врожденная) непереносимость лекарств, а не приобретенная лекарственная болезнь.

Для работы в производственных условиях, провоцирующих болезненные состояния у лиц с мутантными аллелями (например, контакты со свинцом, пестицидами, окислителями), необходимо проводить отбор рабочих в соответствии с установленными принципами.

Хотя профилактика мультифакториальных состояний более сложная, поскольку они вызываются взаимодействием нескольких факторов среды и полигенных комплексов, все же при правильном семейном анализе можно добиться заметного замедления развития болезни и уменьшения ее клинических проявлений в результате исключения действия проявляющих средовых факторов. На этом принципе основана профилактика гипертонической болезни, атеросклероза, рака легких.

Элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией

Механизмы элиминации нежизнеспособных эмбрионов и плодов отрабатывались эволюционно. У человека это спонтанные аборты и преждевременные роды. Конечно, не все они происходят по причине неполноценности эмбриона или плода; часть из них связана с условиями вынашивания, т.е. с состоянием женского организма. Однако определенно не менее чем в 50% случаев прерванных беременностей у плодов имеются либо врожденные пороки развития, либо наследственные болезни.

Таким образом, элиминация эмбрионов и плодов с наследственной патологией заменяет спонтанный аборт как природное явление. Методы пренатальной диагностики быстро развиваются, поэтому этот профилактический подход получает все большее значение. Установление диагноза наследственного заболевания у плода служит показанием для прерывания беременности.

Процедура пренатальной диагностики и особенно прерывание беременности должны проводиться с согласия женщины. Как указывалось выше, в некоторых семьях по религиозным соображениям беременность не может быть прервана.

Естественный отбор у человека в течение внутриутробного периода позволил американскому эмбриологу Дж. Уоркани в 1978 г. сформулировать концепцию тератаназии. Под термином «тератаназия» понимается естественный процесс просеивания (или отсеивания) плодов с врожденной патологией. Тератаназия может осуществляться путем создания непереносимых условий для плода с патологией, хотя такие условия вполне приемлемы для нормального плода. Эти факторы как бы выявляют патологическое состояние и одновременно вызывают гибель плода. Некоторые экспериментальные доказательства в пользу такой точки зрения уже имеются. Научные разработки могут быть направлены на поиск методов индуцированной селективной гибели плода с патологическим генотипом. Методы должны быть физиологичными для матери и абсолютно безопасными для нормального плода.

Генная инженерия на уровне зародышевых клеток

Профилактика наследственных болезней может быть наиболее полной и эффективной, если в зиготу будет встроен ген, по функции заменяющий мутантный ген. Устранение причины наследственной болезни (а именно это и есть наиболее фундаментальный аспект профилактики) означает достаточно серьезное маневрирование с генетической информацией в зиготе. Это могут быть введение нормального аллеля в геном путем трансфекции (Процесс искусственного введения в бактериальные клетки изолированных молекул фаговой ДНК, приводящий к образованию зрелого фагового потомства; также Т . - процесс искусственного переноса генетической информации в эукариотические клетки с помощью очищенной ДНК.) , обратная мутация патологического аллеля, включение нормального гена в работу, если он блокирован, выключение мутантного гена. Сложности этих задач очевидны, но интенсивные экспериментальные разработки в области генной инженерии свидетельствуют о принципиальной возможности их решения. Генно-инженерная профилактика наследственных болезней стала уже не утопией, а перспективой, хотя и неблизкой.

Предпосылки для коррекции генов человека в зародышевых клетках уже созданы. Их можно обобщить в виде следующих положений:

1. Первичная расшифровка генома человека завершена, особенно на уровне секвенирования нормальных и патологических аллелей. Можно надеяться, что для большинства наследственных болезней мутации будут секвенированы (определение последовательности нуклеотидов в гене .) в ближайшие годы. Интенсивно развивается функциональная геномика(раздел генетики, изучающий структуру и функционирование генома разл. организмов с помощью биол., физ.-хим. и компьютерных методов.) , благодаря которой будут известны межгенные взаимодействия.

2. Любые гены человека нетрудно получать в чистом виде на основе химического или биологического синтеза. Интересно, что ген глобина человека был одним из первых искусственно полученных генов.

3. Разработаны методы включения генов в геном человека с разными векторами или в чистом виде путем трансфекции.

4. Методы направленного химического мутагенеза позволяют индуцировать специфические мутации в строго определенном локусе (получение обратных мутаций - от патологического аллеля к нормальному).

5. В экспериментах на разных животных получены доказательства трансфекции отдельных генов на стадии зигот (дрозофила, мышь, коза, свинья и др.). Введенные гены функционируют в организме-реципиенте и передаются по наследству, хотя и не всегда по законам Менделя. Например, ген гормона роста крыс, введенный в геном зигот мышей, функционирует у родившихся мышей. Такие трансгенные мыши значительно больше по размерам и массе тела, чем обычные.

Генно-инженерная профилактика наследственных болезней на уровне зигот разработана пока слабо, хотя выбор способов синтеза генов и способов их доставки в клетки уже достаточно широк. Решение вопросов трансгеноза у человека сегодня упирается не только в генно-инженерные трудности, но и в этические проблемы. Ведь речь идет о композиции новых геномов, которые создаются не эволюцией, а человеком. Эти геномы вольются в генофонд человечества. Какова будет их судьба с генетической и социальной точек зрения, будут ли они функционировать как нормальные геномы, готово ли общество принять на себя последствия неудачных исходов? Сегодня ответить на эти вопросы трудно, а без ответа на них нельзя начинать клинические испытания, поскольку произойдет безвозвратное вмешательство в геном человека. Без объективной оценки эволюционных последствий генной инженерии нельзя применять эти методы у человека (даже с медицинскими целями на стадии зигот). Генетика человека еще далека от полного понимания всех особенностей функционирования генома. Неясно, как геном будет работать после введения в него дополнительной генетической информации, как он будет вести себя после мейоза, редукции числа хромосом, в сочетании с новой зародышевой клеткой и т.п.

Все сказанное выше дало основание специалистам в области биомедицинской этики на международном уровне (ВОЗ, ЮНЕСКО,Совет Европы) временно воздержаться от проведения экспериментов, а тем более от клинических испытаний с трансгенозом зародышевых клеток.

Генетика человека и ее значение для медицины

Методы исследования наследственности человека

Все люди принадлежат к одному виду Homo sapiens – человек разумный. Этот вид генетически неоднороден: не существует двух людей с одинаковыми геномами (за исключением однояйцевых близнецов). В 30-е гг. XX в. стало ясно, что наследование признаков у человека подчиняется тем же закономерностям, что и у животных и растений. Это стало основанием для развития медицинской генетики.

В настоящее время известно около 4 тыс. различных наследственных аномалий человека, из них 1/3 считается серьезными заболеваниями. К наследственным относятся, например, психические нарушения (разные виды слабоумия, шизофрении, эпилепсии), а также нарушения обмена веществ (диабет, фенилкетонурия и др.). Каждый из нас является носителем 4–8 наследственных аномалий.

Развитие современной цивилизации приводит к появлению в окружающей среде факторов, увеличивающих частоту мутаций как в соматических клетках, так и в гаметах. По мере развития медицины действие естественного отбора в отношении человека ослабевает, поэтому возникающие вредные мутации не исчезают, а сохраняются, отрицательно сказываясь на наследственности. Перед медицинской генетикой стоит неотложная задача: в ближайшее время научиться бороться с проявлением в фенотипе человека вредных мутаций. Решение этой задачи основано на достижениях молекулярной генетики.

Изучение наследственности человека затруднено, т.к. на человеке невозможно ставить эксперименты, он относительно медленно размножается, имеет большое количество хромосом. Несмотря на это, к настоящему времени накоплены обширные знания о наследственности человека, полученные с применением таких методов исследования, как генеалогический, близнецовый, цитогенетический, популяционный, биохимический, дерматоглифический и др.

Генеалогический метод основан на изучении родословной человека, в семье которого были обнаружены различные наследственные заболевания. Метод родословных позволяет установить доминантность или рецессивность признака, сцепленность его с другими признаками или с полом. В настоящее время изучено наследование многих нормальных и патологических признаков у человека, некоторые из них приведены в таблице.

Доминантные	Рецессивные
Курчавые волосы	Прямые волосы
Раннее облысение	Нормальное выпадение волос
Карие глаза	Голубые или серые
Веснушки	Отсутствие веснушек
Полидактилия	Нормальное число пальцев
Отсутствие зубов	Наличие зубов
Нормальная свертываемость крови	Гемофилия
Отсутствие ногтей	Наличие ногтей
Близорукость	Нормальное зрение
Ресницы длинные	Ресницы короткие
Куриная слепота	Нормальное зрение
Нормальное цветовое зрение	Цветовая слепота

Из истории известен случай так называемой королевской гемофилии. Английская королева Виктория была гетерозиготной по гену гемофилии в результате мутации, произошедшей у одного из ее родителей. Виктория не подозревала о том, что является носительницей гемофилии до тех пор, пока не родила восьмого ребенка – сына Леопольда. Ген этого признака был широко распространен среди королевских семейств Европы благодаря близкородственным бракам. Русский царевич Алексей болел гемофилией, а два сына испанского короля Адольфа XIII, Гонсало и Альфонс, умерли от этой болезни, унаследованной от гетерозиготных дочерей Виктории, которые занесли ген в царствовавшие тогда семьи в Испании и России. Британская же линия продолжалась ее здоровым сыном Эдуардом VII.

Дети от близкородственного брака не обязательно отягощены наследственными заболеваниями. Они могут быть вполне здоровыми. В таких браках были рождены, например, Ч.Дарвин, А.Линкольн, А.С. Пушкин. Легендарная Клеопатра родилась от союза родных брата и сестры. В древние времена во многих царских домах заключались только внутрисемейные, или, как говорят, инцестные браки.

Так члены правящих династий стремились поддержать «чистоту крови». Увы, как оказалось, она не гарантировала рождение мудрого, сильного духом и телом потомства.

Довольно часто в таких семьях появлялись дети, пораженные душевными и телесными недугами.

Исследуя мумию египетского фараона Тутанхамона, мать которого одновременно была его сводной сестрой, ученые пришли к выводу, что причиной его ранней смерти послужило тяжкое наследственное заболевание. Генетики считают, что и вырождение династии Птолемеев обусловлено единокровными браками.

Чем же опасен близкородственный брак? Есть такое понятие, как коэффициент инбридинга. У родных дяди и племянницы он составляет 1/8, у двоюродных братьев и сестер – 1/16, у троюродных – 1/32, у четвероюродных – 1/64, и т.д. Чем дальше родство, тем меньше одинаковых генов в генетическом аппарате каждого родственника.

При кровнородственном браке вероятность появления больного потомства напрямую зависит от степени родства супругов. Среди наследственных заболеваний есть группа, обусловленная действием доминантных генов, а другая – рецессивных. Доминантный ген даже в единственном числе обязательно приводит к развитию болезни. Есть, например, такое редкое, но тяжелое заболевание – хорея Гентингтона. Оно вызывается единственным аномальным геном. Смертоносный ген, словно мина замедленного действия, начинает проявлять активность, когда его носитель достигает возраста 30–35 лет. Абсолютно здоровый человек за короткое время превращается буквально в развалину: перестает двигаться, теряет память, речь и погибает в мучениях. Медицина пока способна лишь облегчить физические страдания больного, но не исцелить его.

Рецессивный ген – один в поле не воин. Его носитель может быть абсолютно здоровым человеком, благополучно прожить жизнь и передать дефектный ген детям по наследству. До тех пор, пока действие «вредного» рецессивного гена будет подавляться нормальным геном, полученным от другого родителя, болезнь не проявится. Если же по воле случая родители окажутся носителями одного и того же «вредного» рецессивного гена, угроза рождения больного потомства становится реальной. Вероятность такого исхода повышается в десятки раз, если в брак вступают родственники, которые могли унаследовать дефектный ген от своего общего предка. Именно так наследуются многие недуги: глухонемота, альбинизм, болезни нервной системы и т.д. В потомстве супругов, связанных кровным родством, увеличивается риск не только возникновения наследственных заболеваний, но и мертворождений, выкидышей, врожденных пороков развития.

Разная форма ушной раковины: при генетических нарушениях – а, б; норма – в

Близнецовый метод , введенный в генетику английским антропологом и психологом Ф.Гальтоном, основан на сравнении близнецов. Этот метод позволяет определить роль генотипа, а также оценить влияние внешних факторов, таких, например, как обучение, воспитание и т.п., в наследовании признаков.

Близнецы бывают однояйцевые и разнояйцевые. Однояйцевые близнецы развиваются из одной яйцеклетки. Они всегда одного пола, поразительно похожие, у них одинаковая группа крови, одинаковые отпечатки пальцев, их путают даже родители, а собаки не различают по запаху. Только у них пересадки органов проходят всегда успешно. На долю однояйцевых у человека приходится около 40% от общего числа близнецов. Изучение однояйцевых близнецов в течение всей их жизни, в особенности если они живут в разных социально-экономических и природноклиматических условиях, интересно тем, что психические и физические различия между ними обусловлены не разными генотипами, а влиянием условий окружающей среды. Наиболее известными однояйцевыми близнецами, которые остались живы и достигли взрослого возраста, были пять сестер Дион, родившиеся в Канаде в 1934 г.

Однажды в небольшом канадском городке Калландер в редакции местной газеты раздался телефонный звонок. Мужской голос неуверенно спросил: «Извините, сколько будет стоить объявление в газете о рождении пятерых детей?» Редактор сначала не понял, о чем идет речь. Он задал несколько вопросов и онемел у трубки. Обретя снова дар речи, переспросил: «Что вы говорите? Действительно родилось сразу пять детишек?» Человек по другую сторону провода грустно подтвердил это. Это была сенсация! «Если вы говорите правду, – выкрикнул редактор, – то вам это не будет стоить ни гроша. Как ваша фамилия?» – «Оливер Дион», – ответил человек.

Началась удивительная история пятерых маленьких сестер. Их ножки были тонки, как пальцы, тельце свободно умещалось на ладони. Вес каждой был чуть больше 600 г. Врач при помощи пипетки влил им в ротики несколько капель воды с примесью рома. Повивальная бабка была уверена, что новорожденные не проживут и часа. Поэтому она в спешке опустила их в таз с водой, окрестив именами: Эмили, Мари, Сесиль, Аннет, Ивонн. Повивальная бабка была права: новорожденные не имели шанса выжить. Они появились на свет в доме бедного фермера, где не было ни электричества, ни водопровода, а в душном помещении уже жили пятеро других членов семьи.

Когда близнецам исполнилось пять месяцев, все были потрясены сообщением о том, что их родной отец собирается выставить их на Всемирной выставке в Чикаго. Вот тогда-то сестрами Дион серьезно занялись государственные власти Канады: был выстроен специальный павильон, в который были помещены пятеро сестер. Этот павильон имел десять огромных окон и галерею, с которой можно было их увидеть. Девочки стали жить как бы в вольере. С 1935 по 1943 г. по галерее прошло свыше 3 млн человек! Здесь были зрители не только из Канады, США, но и из других стран мира. Просмотр был платный, сборы шли на специально открытый счет на имя пятерых детей Дион. Из-за наплыва туристов богател город, родители же чувствовали себя обделенными. «Все богатеют на наших дочках, – жаловался отец, – а нам оставили только право продавать открытки с их изображениями...»

Дети оказались золотоносной жилой: фирмы, производящие молоко, пеленки, детскую одежду, детские присыпки, зубную пасту, платили огромные суммы за использование фотографий сестер Дион на рекламах своих товаров. Голливуд снял три фильма о них. И лишь немногие врачи и психологи предостерегали: из-за того, что девочки содержатся, как зверюшки, в клетке, они вырастут несчастливыми, некоммуникабельными.

Когда Эмили, Мари, Сесиль, Аннет, Ивонн исполнилось девять лет, власти решили выстроить в Калландере еще один большой дом и поместить туда всю семью Дион. Идея совместной жизни всей семьи оказалась неудачной. Девочки были совершенно к этому не приспособлены. Отец относился к ним раздраженно, даже сурово: он считал себя несправедливо обделенным в дележе доходов. Когда девочкам минуло шестнадцать, их отдали в интернат. Появились они там робкие, несмелые, не способные находить контакт со сверстниками и другими детьми. Три года спустя Эмили ушла в монастырь, но и там она пробыла недолго. Уже несколько лет спустя у нее стали появляться эпилептические припадки. Однажды ночью, во время очередного приступа, Эмили, лишенная врачебной помощи, умерла. Для других сестер это был страшный удар. Сразу же после смерти Эмили они начали писать книгу «Нас было пятеро», которая стала обвинительным актом не только против семьи, но, прежде всего, против властей.

Начали сбываться мрачные предсказания прозорливых людей. Сестры не были приспособлены к нормальной жизни: ни у кого из них не было профессии, они не могли найти контакта с другими людьми. Выросшие вместе, они умели дружить только друг с другом. В тридцать лет умерла Мари. После неудачного замужества она одиноко жила в Монреале, где и умерла внезапно. Аннет и Сесиль также не имели счастья в замужестве. Сильно привязанные друг к другу, они проводили много времени в разговорах по телефону или во взаимных визитах, во время которых с тоской вспоминали о том времени, когда их было пятеро.

У Сесиль родились близнецы, но один из двойняшек вскоре умер. Через три года она овдовела. У Аннет было четверо детей. Ивонн пыталась стать монахиней, но не ужилась в монастыре и жила совсем одна. Такова печальная судьба сестер Дион.

Замечательное исследование было проведено в польском городе Гданьске, где 12 мая 1971 г. в клинике Гданьской медицинской академии появились на свет пять близнецов. С момента рождения заботу о них взял на себя Педиатрический институт. Лишь спустя два с половиной месяца малыши отправились домой. В три года Адам, Петр, Роман, Агнешка и Эва пошли в детский сад, а в мае 1978 г. близнецы стали учениками гданьской средней школы № 15. В школе все пятеро быстро вошли в коллектив, у них было много друзей. Они доброжелательны не только по отношению друг к другу, но и ко всем одноклассникам. Дети выросли коммуникабельными, здоровыми, добрыми. Вот такие разные судьбы у канадских и польских близнецов.

Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении структуры и числа хромосом. Делящиеся лейкоциты фиксируют, окрашивают и рассматривают под микроскопом. При этом можно определить отклонения от нормы как по числу хромосом, так и в структуре каждой хромосомы.

Первые полные сведения о числе и структуре хромосом были получены в 1956 г. шведскими учеными Дж.Тийо и А.Леваном. Они установили, что нормальный кариотип человека включает 46 хромосом, из них 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом.

Цитогенетический контроль применяют при диагностике ряда наследственных заболеваний. При отсутствии одной Х-хромосомы у женщин развивается синдром Шерешевского–Тернера (генотип: 44 + Х0 = 45). Эта болезнь впервые была описана советским эндокринологом Н.А. Шерешевским в 1925 г., а затем более детально изучена Тернером в 1938 г. При рождении ребенок внешне выглядит как девочка, при этом часто у него имеются бросающиеся в глаза отечности на тыльной стороне рук и ног. На первом году жизни отечность постепенно исчезает. Взрослые женщины обычно низкорослы, менее 140 см, и имеют крыловидные складки на шее. Яичники недоразвиты и представляют полоску соединительной ткани. Бесплодны.

Теперь хорошо известно, что в 45–60 случаев из 100 самопроизвольных абортов мы имеем дело с хромосомными аномалиями. По причинам, еще не выясненным, наиболее распространенной аномалией (примерно 20% всех самопроизвольных абортов) является синдром Шерешевского–Тернера.

Наличие лишней Ххромосомы у мужчин (генотип: 44 + ХХY = 47) приводит к болезни Кляйнфельтера. В 1942 г. американский врач Кляйнфельтер описал группу из девяти мужчин с ненормально развитыми молочными железами, очень маленькими семенниками и отсутствием сперматозоидов. Мужчины, страдающие этой болезнью, как правило, бывают ростом выше нормального, отстают в интеллектуальном отношении. Нередко они способны на преступления и половые извращения, и многие из них, в конце концов, оказываются в психиатрических больницах или тюрьмах. Почти все они страдают бесплодием. Синдром Кляйнфельтера проявляется и у мужчин с генотипами 44 + ХХХY = 48 и 44 +
+ ХХХХY = 49. Такие мужчины способны на жестокие поступки, очень агрессивны.

Наличие лишней 21-й хромосомы можно наблюдать под микроскопом. Впервые эту аномалию обнаружил французский врач Лежен с коллегами в 1959 г. Связанная с ней болезнь была описана в XIX в. английским врачом Л.Дауном и получила название синдрома Дауна. Она характеризуется слабоумием, уродливым телосложением, монголоидным разрезом глаз. Мутацию, приводящую к синдрому Дауна, вызывают мутагены, проникающие в организм с пищей или воздухом. Наиболее широко распространенными мутагенами являются химические соединения, которые входят в состав табачного дыма. Поэтому у курильщиков чаще рождаются дети с синдромом Дауна. Возраст матери небезразличен для здоровья ребенка, и чем он больше, тем чаще возникают врожденные аномалии развития.

Гораздо реже, чем синдром Дауна, встречается синдром Эдвардса. У таких больных имеется лишняя хромосома в 18-й паре. Лишняя 18я хромосома вызывает умственную отсталость, дефекты ушей, глаз, рук, головы.

Наличие лишней 13-й хромосомы приводит к синдрому Патау, который был описан в 1960 г. Заболевание сопровождается умственной отсталостью, маленькой головой, аномалиями развития ушей и глаз, волчьей пастью, заячьей губой, наличием лишнего пальца на каждой руке, а также другими аномалиями. Такие дети, как правило, погибают в возрасте до одного года.

Нарушение целостности хотя бы одной хромосомы приводит также к тяжелым последствиям. Синдром «кошачьего крика», связанный с делецией короткого плеча 5й хромосомы, описан в 1963 г. Плач новорожденных похож на крик кошки, что связано с аномалиями гортани и голосовых связок. Дети плохо растут, отстают в психическом развитии. Внешний вид больных имеет особенности: поперечная складка у внутреннего угла глаза, уши неправильной формы и низко расположены, короткая шея, часты пороки развития сердца. Большинство детей умирают в раннем возрасте, однако описаны больные старших возрастов, в частности 55-летняя женщина.

Укорочение одной хромосомы из 22-й пары приводит к заболеванию крови – злокачественному миелолейкозу (белокровие).

Биохимический метод основан на изучении наследственно обусловленного обмена веществ. Причиной нарушения обмена веществ является изменение активности определенных ферментов. Примером нарушения аминокислотного обмена является альбинизм, обусловленный дефектом фермента тирозиназы, изза которого блокируется превращение тирозина в меланин. У альбиносов молочный цвет кожи, очень светлые волосы и отсутствует пигмент в радужной оболочке глаз. Они имеют повышенную чувствительность к солнечному свету, который вызывает у них воспалительные заболевания кожи.

Фенилкетонурия (нарушение аминокислотного обмена) – наследственное заболевание, связанное с накоплением фенилаланина изза отсутствия фермента, переводящего его в тирозин. Фенилаланин окисляется в фенилпировиноградную кислоту, которая выделяется с мочой. Частота этого заболевания составляет 1: 5600. У больного ребенка развиваются судороги, дерматиты, от него исходит неприятный запах («мышиный», «волчий», «затхлый»). Для диагностики заболевания используют пробу Феллинга: к 2–5 мл свежей мочи добавляют 10 капель 10% раствора FeCl 3 . Появление синезеленого окрашивания свидетельствует о наличии заболевания. Лечение состоит в соблюдении специально подобранной диеты.

При галактоземии (нарушении углеводного обмена) в крови накапливается галактоза, что тормозит всасывание глюкозы. Если из пищи исключают молоко, являющееся источником галактозы, ребенок выживает. У больных отсутствует фермент галактозидаза, что можно определить при химическом анализе крови. Начало заболевания может проявляться с первых дней жизни расстройством пищеварения, печень увеличивается, обнаруживается помутнение хрусталика. При тяжелом течении и без лечения дети погибают на первом году жизни, а при вскрытии обнаруживают цирроз печени.

Болезнь Ниманна–Пика связана с накоплением сфингомиелина в мозге, печени. Заболевание развивается в раннем детском возрасте и проявляется в отказе от еды, появлении рвоты, увеличении живота, печени, селезенки. У больных отмечаются мышечная слабость, судороги, снижается слух и зрение. Дети погибают в раннем возрасте.

Из описанных к настоящему времени 4 тыс. наследственных заболеваний достаточно хорошо изучены около 600. Использование различных методов позволяет выявить закономерности наследования признаков у человека в норме и при различных патологиях. Благодаря этому в последние годы стало возможным предупреждение появления на свет детей с врожденными дефектами с помощью дородовой диагностики. Во многих странах мира, в том числе и в России, существует сеть учреждений, обеспечивающих медикогенетическое консультирование населения. В первую очередь их услугами должны пользоваться молодожены, у которых имеются генетически неблагополучные родтвенники. Генетическая консультация обязательна при вступлении в брак родственников, лиц старше 30 лет, а также работающих на производстве с вредными условиями труда. Врачи и генетики смогут обеспечить снижение риска рождения генетически неполноценного потомства.

Прогресс в развитии медицины и общества приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности, социальной дизадаптации (инвалидизации).

Известно более 4000 нозологических форм наследственных болезней. Около 5-5,5% детей рождаются с наследственными или врождёнными болезнями.

Тип и распространённость наследственной патологии у детей

Тип патологии	Распространённость, %
Генные болезни	1 (среди новорождённых)
Хромосомные болезни	0,5 (среди новорождённых)
Болезни с существенным компонентом наследственной предрасположенности	3-3,5 (среди детей до 5 лет)
Генетические соматические нарушения	Неизвестна
Несовместимость матери и плода	0,4 (среди новорождённых)

С возрастом меняется «профиль» наследственной патологии, но «груз» патологии не уменьшается. Хотя частота тяжёлых форм наследственных болезней снижается за счёт летальности в детском возрасте, в пубертатном периоде и позже проявляются новые болезни. После 20-30 лет начинают проявляться болезни с наследственной предрасположенностью.

Половина спонтанных абортов обусловлена генетическими причинами.

Не менее 30% перинатальной и неонатальной смертности обусловлено врождёнными пороками развития и наследственными болезнями с другими проявлениями. Анализ причин детской смертности в целом также показывает существенное значение генетических факторов.

Вклад наследственных и врождённых болезней в младенческую и детскую смертность в развитых странах (по материалам ВОЗ)

Главные причины смерти в возрасте до 1 года	Доля среди умерших, %	Главные причины смерти в возрасте от 1 года до 4 лет	Доля среди умерших, %
Перинатальные факторы		Несчастные случаи
		Врождённые и наследственные болезни
Синдром внезапной смерти ребёнка
Инфекции		Инфекции

Не менее 25% всех больничных коек занято пациентами, страдающими болезнями с наследственной предрасположенностью.

Как известно, значительная доля социальных расходов в развитых странах идёт на обеспечение инвалидов с детского возраста. Огромна роль генетических факторов в этиологии и патогенезе инвалидизирующих состояний в детском возрасте.

Доказана существенная роль наследственной предрасположенности в возникновении широко распространённых болезней (ишемическая болезнь сердца, эссенциальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, псориаз, бронхиальная астма и др.). Следовательно, для лечения и профилактики этой группы болезней, встречающихся в практике врачей всех специальностей, необходимо знать механизмы взаимодействия средовых и наследственных факторов в их возникновении и развитии.

Медицинская генетика помогает понять взаимодействие биологических и средовых факторов (включая специфические) в патологии человека.

Человек сталкивается с новыми факторами среды, ранее никогда не встречавшимися на протяжении всей его эволюции, испытывает большие нагрузки социального и экологического характера (избыток информации, стрессы, загрязнение атмосферы и др.). В то же время в развитых странах улучшается медицинское обслуживание, повышается уровень жизни, что меняет направленность и интенсивность отбора. Новая среда может повысить уровень мутационного процесса или изменить проявляемость генов. И то и другое приведёт к дополнительному появлению наследственной патологии.

Знание основ медицинской генетики позволяет врачу понимать механизмы индивидуального течения болезни и выбирать соответствующие методы лечения. На основе медико-генетических знаний приобретаются навыки диагностики наследственных болезней, а также появляется умение направлять пациентов и членов их семей на медико-генетическое консультирование для первичной и вторичной профилактики наследственной патологии.

Приобретение медико-генетических знаний способствует формированию чётких ориентиров в восприятии новых медико-биологических открытий, что для врачебной профессии необходимо в полной мере, поскольку прогресс науки быстро и глубоко изменяет клиническую практику.

Наследственные болезни длительное время не поддавались лечению, а единственным методом профилактики была рекомендация воздержаться от деторождения. Эти времена прошли.

Современная медицинская генетика вооружила клиницистов методами ранней, досимптомной (доклинической) и даже пренатальной диагностики наследственных болезней. Интенсивно развиваются и в некоторых центрах уже применяются методы преимплантационной (до имплантации зародыша) диагностики.

Понимание молекулярных механизмов патогенеза наследственных болезней и высокие медицинские технологии обеспечили успешное лечение многих форм патологии

Сложилась стройная система профилактики наследственных болезней: медико-генетическое консультирование, преконцепционная профилактика, пренатальная диагностика, массовая диагностика у новорождённых наследственных болезней обмена, поддающихся диетической и лекарственной коррекции, диспансеризация больных и членов их семей. Внедрение этой системы обеспечивает снижение частоты рождения детей с врождёнными пороками развития и наследственными болезнями на 60-70%. Врачи и организаторы здравоохранения могут активно участвовать в реализации достижений медицинской генетики.