Состав конъюгированных менингококковых вакцин .

В настоящее время в развитых странах лицензирован ряд вакцин, конъюгированных с нетоксичным дериватом дифтерийного токсина CRM197 или столбнячным анатоксином. Вакцины выпускаются в однодозовых формах, консервантов не содержат.

Иммуногенность конъюгированных менингококковых вакцин . Через 7-10 сут после введения одной дозы конъюгированной С-вакцины у подростков и взрослых бактерицидная активность антител возрастает, достигает максимума через 2-4 нед и сохраняется в течение 5 лет более чем у 90% вакцинированных. Принципиальный вопрос - иммуногенность у детей первого года жизни и у детей 1-2 лет, т. е. в группах, где обычная полисахаридная вакцина неэффективна. В Великобритании оценили иммуногенность конъюгированных вакцин, выпускаемых фирмами «Wyeth», «Baxter», «Novartis», которые вводили детям троекратно на 2, 3 и 4-м месяце жизни. Изучение среднегеометрической величины титров показало, что уже после введения 2-й дозы она мало отличается от уровня, полученного при вакцинации взрослых одной дозой полисахаридной вакцины. Одна доза вакцин, изготовляемых фирмами «Wyeth», «Baxter», «Novartis», которые вводили детям в возрасте 12-18 мес, вызывала формирование защитных титров антител у 90-100% детей.

При испытаниях бивалентной конъюгированной вакцины А+С фирмы «Chiron Vaccines» выявлен такой же высокий ответ и к менингококку группы А. Напротив, одновременное введение детям менингококковой С-вакцины и пневмококковой вакцины, конъюгированной с одним и тем же носителем CRM197, вызывает резко сниженный ответ на менингококковый полисахарид. Однако это затруднение можно обойти, используя вакцину «NeisVac-C(TM)», в которой полисахарид С конъюгирован со столбнячным анатоксином. После вакцинации детей младше 6 мес (тремя дозами) или 12-18-месячных детей (одной дозой) менингококковой С-вакциной титры антител, достигнув максимального уровня через 1 мес после введения последней дозы, постепенно снижаются; через 1-4 года после курса вакцинации защитные титры антител выявляют у 10-60% детей.

Формирование иммунологической памяти под действием конъюгированных вакцин должно обеспечить повышенную защиту при инфекции менингококками группы С. Наличие такой памяти было принято выявлять по увеличению антителообразования в ответ на введение бустерной дозы неконъюгированной полисахаридной вакцины. Однако в последние годы возникли опасения, что такой бустер может нарушить механизмы памяти и индукции гипореактивности. Именно поэтому в настоящее время исследуют альтернативные методы стимуляции и оценки иммунологической памяти, например, введение бустерной дозы конъюгированной вакцины.

Снижение антигенной нагрузки в дозе или уменьшение числа введений, сопровождаясь снижением титра сывороточных антител, индуцируемых первичной вакцинацией, вызывает, как ни странно, усиление ответа на бустерную дозу. Именно поэтому дискутируется вопрос, что более существенно для защиты от менингококковой инфекции - формирование иммунологической памяти или высокий титр сывороточных антител. От решения этого вопроса зависят состав новых вакцин и графики прививок. Снижение антигенной нагрузки в конъюгированной вакцине в 5-10 раз, не уменьшая, возможно, эффективности, резко снижает ее стоимость. Это должно способствовать ее применению в развивающихся странах, в том числе в странах «менингитного пояса». Не исключено, что может возникнуть необходимость ревакцинации лиц, ранее привитых полисахаридной С-вакциной. Есть данные, что у таких лиц ответ на конъюгированную С-вакцину снижен и менее длителен, а иммунологическая память формируется слабее. Тем не менее полагают, что выраженность ответа у таких пациентов достаточна для выработки протективного иммунитета, т. е. ревакцинация оправдана. 

Эпидемиологическая эффективность конъюгированных менингококковых вакцин . Эпидемиологическая эффективность наиболее хорошо изучена в Великобритании, где в 1999 г. в Календарь прививок была включена вакцинация 2-, 3- и 4-месячных детей конъюгированными вакцинами против менингококка группы С. К концу 2000 г. была закончена однократная вакцинация детей и подростков в возрасте 1-17 лет. Эпидемиологический надзор, осуществленный в последующие 3 года, показал существенное снижение заболеваемости менингококковой инфекцией группы С при сохранении уровня заболеваемости, вызванной менингококком группы В. Протективная эффективность в течение 1-го года после вакцинации была выше 90% во всех возрастных группах, затем она снижалась, но с разной скоростью: по прошествии 1-4 лет в группе детей, вакцинированных в возрасте 12-23 мес, эффективность составила около 60% и отсутствовала в группе детей, вакцинированных в возрасте 2-4 мес. Позже аналогичные оценки были получены по мере введения вакцинации конъюгированной С-вакциной в Нидерландах, Испании и Канаде. За 2000-2003 гг. в Англии и Уэльсе было выявлено 53 случая заболевания ГФМИ серогруппы С среди вакцинированных; причины этого неясны, но они не сводятся к отсутствию бактерицидных антител в крови этих лиц или иным иммунодефицитам.

Было показано, что через год после вакцинации 15-19-летних студентов носительство менингококков группы С среди них снизилось на 61%; через 2 года носительство снизилось в среднем в 5 раз, а носительство гипервирулентного (отчасти за счет повышенного синтеза капсульного полисахарида) клона ST-11 менингококков группы С снизилось в 16 раз. Снижение носительства в популяции в целом, вероятно, способствовало снижению заболеваемости ГФМИ серогруппы С среди непривитых.

До начала массовой вакцинации в Великобритании существовали опасения «переключения капсулы» высокопатогенных штаммов серогруппы С под давлением антител, индуцированных в популяции конъюгированной С-вакциной. Чаще всего в результате горизонтального переноса гена siaD, участвующего в синтезе капсульного полисахарида, штамм серогруппы С превращается в штамм серогруппы В, получая тем самым эволюционное преимущество в популяции вакцинированных людей. В Великобритании результаты подобного процесса выявлены не были, хотя обнаружены определенные признаки его активизации во Франции после введения там вакцинации.

Переносимость конъюгированных менингококковых с-вакцин . Предлицензионные исследования, проведенные в Великобритании, охватили 3000 детей в восьми школах. В первые 3 сут у 12% были выявлены преходящие головные боли слабой и средней степени выраженности. На головные боли чаще жаловались дети более старшего возраста; девочки предъявляли жалобы чаще мальчиков. Отмечали также местные реакции в виде красноты, припухлости и болезненности в месте введения препарата, возникавшие чаще к 3-м суткам и проходившие в течение 1 сут. Постлицензионное наблюдение за нежелательными явлениями методом спонтанных сообщений выявило один случай на 2875 доз в течение 10 мес мониторинга. Эти нежелательные явления не были серьезными и проявлялись в виде транзиторных головных болей, местных реакций, лихорадки и недомогания. Частота анафилаксии составила 1:500 000 доз. Выявлены были также некоторые редкие побочные явления, не типичные для полисахаридных вакцин: рвота, боли в животе, пурпура и петехии, проявляющиеся в первые дни после вакцинации. В целом все исследователи пришли к заключению о высокой безопасности конъюгированных менингококковых С-вакцин. 

Иммуногенность и переносимость конъюгированных тетравалентных менингококковых вакцин . Вакцинация подростков и взрослых тетравалентной вакциной «Menactra» вызывает нехудший иммунный ответ на все четыре полисахарида по сравнению с введением тетравалентной полисахаридной вакцины. У 97-100% вакцинированных вырабатываются бактерицидные антитела в титрах, предположительно, обеспечивающих защиту. В группе детей 2-11 лет ответ на «Menactra» лучше, чем ответ на тетравалентную полисахаридную вакцину, в частности, антитела к полисахаридам С и W135 обладают большей авидностью. У детей в возрасте 12-24 мес ответ на «Menactra» слабее, а у детей, получивших по 3 дозы «Menactra» в возрасте 2,4 и 6 мес, бактерицидные антитела практически исчезли уже через 1 мес после иммунизации (их уровень был в 50 раз ниже, чем после иммунизации конъюгированной С-вакциной).

У 75-95% подростков и взрослых, иммунизированных «Menactra», протективные антитела сохраняются в течение 3 лет. В группе детей, вакцинированных в возрасте 2-11 лет, уровень антител снижается быстрее: через 2 года протективный уровень сохраняется только у 15-45% детей. Тем не менее этот показатель лучше, чем у детей, вакцинированных полисахаридной вакциной, или в контрольной группе непривитых детей. Способность «Menactra» индуцировать иммунологическую память предполагается, но изучена недостаточно. При ревакцинации вакциной «Menactra» лиц, ранее привитых полисахаридной тетравалентной вакциной, характерна гипореактивность, но протективный уровень антител достигается у 100% взрослых. Эпидемиологическая эффективность «Menactra» пока не доказана, так как ее применяют в странах, где эндемическая заболеваемость ГФМИ весьма низкая.

Предлицензионные испытания показали безопасность и хорошую переносимость вакцины. Побочные реакции были в целом те же, что и при использовании тетравалентной полисахаридной вакцины, но возникали несколько чаще. Так, например, на болезненность в месте введения препарата жаловались 17 и 4% привитых конъюгированной и неконъюгированной вакциной соответственно. Местные реакции у взрослых возникали реже, чем у подростков. Большую настороженность вызвали сообщения о возникших в течение 6 нед после вакцинации случаях синдрома Гийена-Барре приблизительно из 5 400 000 человек, иммунизированных «Menactra». Вопрос о том, является ли эта частота синдрома Гийена-Барре повышенной по сравнению с частотой эпизодов в невак- цинированной популяции, остается дискуссионным. Тем не менее Центр по контролю заболеваний США подтвердил свои рекомендации по использованию «Menactra». Введена система контроля в реальном времени, предусматривающая еженедельный сбор и анализ данных о поствакцинальных побочных явлениях и осложнениях.

Опыт и перспективы создания вакцин против инфекции, вызываемой менингококками серогруппы В, другие разрабатываемые вакцины нового поколения . Кроме уже лицензированных конъюгированных вакцин создаются конъюгированные вакцины, включающие иные комбинации полисахаридов (только группы А, групп С и Y, групп А и С, групп А, С и W135, полисахарид Haemophilus influenzae типа b (Hib) и групп С и Y и др.), а также новые вакцины A+C+W135+Y (в частности, конъюгированные с CRM197). Они показали лучшую по сравнению с «Menactra» иммуногенность в группе детей до 1 года. В испытаниях, проведенных в Гане и на Филиппинах, была продемонстрирована хорошая переносимость и иммуногенность комбинированной семивалентной вакцины DTPw-HBV/Hib-MenAC (против дифтерии, столбняка, коклюша, гепатита В, Hib, менингококков групп А и С) после ее троекратного введения детям на 6, 10 и 14-й неделе жизни. Ответ на компоненты вакцины, входящие в обычный Календарь прививок, был не хуже, чем в контрольной группе, привитой АКДС + гепатит В-вакциной; формировалась иммунологическая память по отношению к полисахаридам Hib и менингококков групп А и С.

Основные направления разработок этого типа:
создание вакцин, необходимых в условиях реальной эпидемической обстановки в конкретных странах и регионах;
создание комбинированных педиатрических вакцин, уменьшающих инъекционную нагрузку на ребенка.

Менингококки серогруппы В - главная причина ГФМИ в большинстве развитых стран с 1970-х гг. Попытки создать вакцину против ГФМИ группы В, активно предпринимаемые последние 30 лет, оказались безуспешными. Дело в том, что нативный полисахарид группы В подобен олигосахаридным структурам гликопротеинов нервных клеток человека и, вследствие этого, неиммуногенен. Химически модифицированный полисахарид группы В способен индуцировать образование антител, однако они могут провоцировать развитие аутоиммунных реакций. Работы в этом направлении продолжаются. Теоретически вакцину можно изготовить и на основе антигенов менингококков серогруппы В иной природы, например детоксицированного липоолигосахарида. Много усилий было потрачено на разработку вакцин на основе комплекса антигенов, который содержит белки наружной мембраны, включенные в состав приготовленных из менингококков везикул (Outer Membrane Vesicle - OMV). В конце 1980-х гг. в Норвежском национальном институте здоровья была создана OMV-вакцина на основе штамма 44/76 (B:15:P1.7,16:F3-3). Тогда же на Кубе в Институте им. Карлоса Финлея приступили к выпуску везикулярной вакцины на основе штамма CU385 (B:4:P1.19,15:F5-1). Эта вакцина входит в Национальный календарь прививок Кубы до сих пор (вакцинируют детей в воз-расте 3 и 5 мес).

Полевые испытания OMV-вакцин проведены на Кубе, в Бразилии, Чили и Норвегии. Сравнительное испытание этих вакцин под эгидой ВОЗ проведено в Исландии. В Норвегии при наблюдении в течение 10 мес после вакцинации взрослых двумя дозами вакцины с интервалом 6 нед эффективность составляла 87%, однако через 29 мес она снизилась до 57%. У детей младшего возраста иммуногенность была значительно ниже, чем у взрослых. Основная проблема в том, что бактерицидные антитела, стимулированные OMV-вакциной, весьма специфичны и в основном взаимодействуют с крайне вариабельным белком наружной мембраны РогА. Так, например, в Норвегии 98% детей до 1 года, 98% детей старшего возраста и 96% взрослых после троекратной вакцинации с интервалом 2 мес имели четырехкратный прирост антител к штамму менингококка В, использованному для приготовления норвежской вакцины. Однако рост уровня антител к штамму менингококка В, примененному в кубинской вакцине, был отмечен лишь у 2% детей до 1 года, у 24% детей старшего возраста и 46% взрослых. Эти и аналогичные данные показали, что OMV-вакцины синтеза перекрестных антител к гетерологичным штаммам менингококка В, имеющим иной серосубтип (антигенный вариант РогА), не вызывают.

Существуют два пути, по которым пытаются обойти это затруднение.
Первый - создание генно-инженерных вакцин, например шестивалентной OMV-вакцины Нидерландского института национального здоровья. Она приготовлена на основе двух штаммов менингококка группы В, каждый из которых экспрессирует по три различных белка РогА. Вакцина прошла 1-ю и 2-ю фазы клинических испытаний и продемонстрировала безопасность и достаточную иммуногенность у взрослых и детей старше 1 года. Новый девятивалентный вариант вакцины готовят на основе трех штаммов. Однако довольно часто спектр серосубтипов менингококков, циркулирующих на определенной территории, значительно шире и не совпадает с субтипами, включенными в OMV-вакцину. Более того, применение OMV-вакцины может легко привести к смене субтипов и распространению в той же популяции новых штаммов менингококков группы В.
Другой путь - изготовление вакцины «на заказ» для борьбы с конкретной эпидемией или вспышкой. Поскольку эпидемия менингокок- ковой инфекции, начавшаяся в 1991 г. в Новой Зеландии, была вызвана единственным клоном менингококка B:P1.7-2,4:Fl-5 комплекса ST-41/44, компания «Novartis Vaccines» разработала OMV-вакцину MeNZB из этого штамма. Для детей была выбрана схема с вакцинацией в возрасте 6 нед, 3 и 5 мес и с ревакцинацией в 10 мес; для детей старше 1 года - введение трех доз вакцины с интервалом 6 нед. Вакцинация хорошо переносилась. Образование бактерицидных антител к штамму В:4:Р1.7-2,4 индуцировалось как минимум у 75% лиц. В 2004 г. была начата массовая вакцинация лиц от 6-недельного до 20-летнего возраста. К июлю 2006 г. было использовано более 3 000 000 доз MeNZB. Эпидемиологическая эффективность этой вакцины оценивают в 75-85% в течение 2 лет после вакцинации. Заболеваемость ГФМИ в Новой Зеландии снизилась соответственно. Последние данные показывают, что одновременная вакцинация студентов вакциной MeNZB и конъюгированной С-вакциной переносится хорошо, индуцирует образование бактерицидных антител как к штамму группы С, так и к штамму группы В и снижает носительство менингококков с 40 до 21%. Это открывает дополнительные перспективы вакцинопрофилактики ГФМИ.

Поскольку считают, что носительство комменсала N. lactamica индуцирует развитие частичного иммунитета против ГФМИ, была высказана гипотеза, что OMV-вакцина, приготовленная из N. lactamica, может быть эффективной. N. lactamica не имеет иммунодоминантного, но высоковариабельного белка РогА, однако несет ряд других консервативных антигенов, индуцирующих образование перекрестнореагирующих антител к N. meningitidis. Несмотря на положительный результат некоторых модельных экспериментов, это направление пока развивается медленно и без особых успехов.

Развитие геномики и протеомики создало принципиально новые подходы к поиску белков - кандидатов на включение в менингококковую вакцину. Комплекс этих подходов был назван обратной вакцинологией (Reverse Vaccinology). На основе компьютеризированного анализа полного генома менингококков были отобраны и продуцированы в Е. coli несколько десятков белков-кандидатов. После изучения из них отобрали пять наиболее перспективных: fHBP, NadA, GNA2132, GNA1030 и GNA2091. В настоящий момент создаются вакцинные штаммы менингококков с повышенной экспрессией данных белков, изучаются индуцируемые ими бактерицидные антитела и антитела, стимулирующие опсонизацию и фагоцитоз, выясняется распространенность этих белков у штаммов группы В и других менингококков, циркулирующих в природе и вызывающих ГФМИ. Предполагается, что подобные OMV-вакцины могут обеспечить защиту против более 75% штаммов глобальной популяции менингококков группы В, а также против некоторых штаммов других серогрупп за счет наличия в них белков, аналогичных fHBP, NadA, GNA2132, GNA1030 и GNA2091.