Встречается у 1 из приблизительно 4000 мужчин (мальчиков) и у 1 из 6000 - 8000 девочек вне зависимости от расового и этнического происхождения. От поколения к поколению происходит накопление генетических мутаций и это, очевидно, становиться проблемой человечества.

Признаки и симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы.

Дети и взрослые с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют ряд умственных и физических признаков и симптомов от легкой степени выраженности до тяжелой. У мужского пола изменения выражены в большей степени. Общие психические симптомы включают в себя:

Некоторую степень интеллектуальных нарушений или проблемы в образовательном обучении (школа), в частности с математикой; нарушение внимания; задержка речи; беспокойство, депрессия, застенчивость; ограниченные социальные навыки. Поведенческие проблемы, такие как трудности с концентрацией внимания и частые истерики; Аутистическое поведение, например, повторяющиеся движения, действия или слова; Задержки в поведенческом обучении – долго не научится сидеть, ходить и говорить; Проблемы с речью; Тревожность и неустойчивость настроения; Чувствительность к свету, звукам, прикосновениям и обстановке; В тяжелых случаях клиника шизофрении.

У пациентов с ломкой Х-хромосомой могут иметь место физические признаки нарушения развития, которые с возрастом становятся очевиднее: Большая голова; Длинное, узкое лицо; Большие уши; Выпуклый лоб и подбородок; Чрезмерно гибкие суставы (особенно пальцы); У мальчиков увеличенные яички, которые ещё больше увеличиваются после полового созревания. У девочек физические признаки синдрома ломкой Х-хромосомы меньше выражены. Интеллектуальные способности у них страдают в 1/3-1/2 случаев наличия данной патологии.

Другие проблемы со здоровьем обусловленные синдромом Мартина - Белл.

Большинство детей с синдромом ломкой Х-хромосомы не имеют серьезных медицинских проблем и, как правило, проживают обычную по продолжительности жизнь. Приблизительно у 15 процентов мальчиков и около 5 процентов девочек с синдромом ломкой X- хромосомы бывают судороги, которые достаточно легко купируются противосудорожными препаратами. У детей с синдромом ломкой X-хромосомы часто бывают хронические инфекционные заболевания внутреннего уха. Так же возможно выявление шумов в сердце, которые зачастую вызваны пролапсом митрального клапана. Этот порок сердца не опасен для жизни и, в большинстве случаев, не требует лечения.

Причины генетической патологии - синдрома ломкой Х-хромосомы.

Синдром ломкой Х связан с аномалией в одном гене - сайт Xq27.3. В 1991 году обнаружено, что ген под названием FMR-1 расположен в Х-хромосоме. Каждый человек имеет 23 пары хромосом, или 46 отдельных хромосом. Пара половых хромосом (X и Y) определяют пол человека, женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины имеют одну Х-хромосому и одну Y-хромосому. Именно из-за того, что у женщин 2 аналогичные хромосомы выраженность заболевания у них меньше, недостающую функцию одной замещает вторая. Исключение может составить вариант наличия 2х дефектных Х хромосом, но такая вероятность стремиться к нулю. У мужчин единственная Х-хромосома с мутировавшим геном и вызывает синдром хрупкой Х. Подобные мутации называются генетическим "заиканием". Это означает, что небольшой участок генетического материала (а именно последовательность 3 нуклеиновых кислот ЦГГ) повторяется слишком много раз. У здоровых людей этот участок повторяется от 5 до 40 раз, у пациентов с синдромом Ма́ртина - Белл до 200 и более повторений. Более 200 повторов называется полной мутацией. Полные мутации полностью отключают ген и белок, за синтез которого отвечает данный локус, перестает синтезироваться. Белок, контролируемый данным геном, встречается во многих типах клеток, но главным образом в нервных клетках. Ученые считают, что белок помогает развитию мозга и отвечает за связь нервных клеток между собой. Название синдром получил от внешнего вида хромосомы. Локус содержащий мутированный ген выглядит истонченным и концевой фрагмент как бы болтается на волоске.

Диагностика синдрома фрагментированной Х хромосомы и вероятность передачи по наследству.

Синдром ломкой Х диагностируется забором крови на анализ. Образец крови отправляют в генетическую лабораторию, тест достаточно доступен. Анализ можно производить сразу после рождения ребенка. Наиболее часто, при наличии соответствующей клиники, у мальчиков генетическое подтверждение диагноза наблюдается к 3м годам, у девочек к 4-5 годам. Диагностику у ребенка следует проводить если имеются отклонения в умственном развитии, задержка развития или аутизм, физические или поведенческие признаки и симптомы синдрома ломкой Х-хромосомы, семейная история синдрома ломкой Х-хромосомы или другими умственными нарушениями неизвестной причины. Женщинам при планировании беременности следует провести тест на носительство, если есть следующие факторы: семейный анамнез синдрома ломкой Х-хромосомы или расстройств, связанных с синдромом ломкой Х-хромосомы; семейная история умственных нарушений неизвестной причины; личный или семейный анамнез задержки развития или аутизма; личный анамнез репродуктивных нарушений и раннего климакса. Выявленные генетические нарушения следует обсудить с врачом-генетиком.

Диагностика генетических нарушений у ребенка возможна во время беременности, до его рождения. Пренатальные (амниотический и хорионический) генетические тесты помогут установить вероятность наследования мутации или премутации.

Наследование происходит сложно, наблюдается накопление количества повторов мутировавшего гена. При нормальном количестве повторов локуса у родителей (5-40) число повторов у ребенка не меняется и вероятность возникновения патологии у новорожденного практически отсутствует. При промежуточном количестве повторов (41-58) у родителей детям передается аналогичное или несколько большее количество, вероятность возникновения заболевания у ребенка также не велика, но накопление может прогрессировать от поколения к поколению (парадокс Шермана), количество повторов может достигать 4000.

Премутацией считается количество повторов гена от 59 до 200, примерно у 1 из 250 женщин и у 1 в 800 мужчин в геноме имеется предмутация. Из них только у женщин возможно рождение ребенка с синдромом ломкой Х-хромосомы. Вероятность перехода аномального гена к ребенку при каждой беременности составляет 50%. У части детей, унаследовавших аномальный ген, если количество повторов не увеличится более 200, то симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы не возникает. Если же происходит увеличение количества повторов и предмутация переходит в полную мутацию (более 200 повторов) тогда дети страдают синдромом фрагментированной Х хромосомы. Отец с премутацией передает её только всем своим дочерям. Мальчикам от отца передается Y. Дочери таких отцов обычно не имеют симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы, но являются носителями премутации.

Полная мутация: Женщина с полной мутацией приблизительно с 50-процентной вероятностью передадут её своему ребенку в каждой беременности. Мужчины с полной мутацией, как правило, бесплодны.

Риски и проблемы со здоровьем у лиц с премутацией

У таких детей ярких проявлений синдрома ломкой X хромосомы, как правило, не наблюдается, но определенные проблемы все-таки присутствуют.

Учебные и поведенческие проблемы: интеллект нормальный, но имеются слабо выраженные поведенческие и образовательные нарушения;

Неврологические расстройства: тремор рук и атаксия (несогласованность движений) приблизительно у 30 % мужчин возникают в возрасте старше 50 лет. У женщин так же возможны нарушения у 4-8 %, но в более старшем возрасте и менее выражены;

Нарушение фертильности – постепенное угасание функций яичников и как следствие снижение возможности забеременеть наблюдается у 20% женщин с премутацией. Ранний климакс у них наблюдается к 40 годам.

Лечение синдрома ломкой (фрагментированной, хрупкой) Х хромосомы

Специфического лечения не существует. Лечение осуществляется по индивидуальному плану, начиная с дошкольного возраста. Лечение осуществляется специалистами здравоохранения и педагогами. Последовательная и своевременна коррекция нарушений и стимуляция отстающий функций позволяет реализовать детям свой потенциал. Акцентировать внимание следует на развитии речи, социальной адаптации и профессиональной ориентации, развитии физического здоровья. Лекарственные препараты применяются симптоматически и улучшают прогноз. Назначают антидепрессанты, противосудорожные вещества, стимуляторы и нейролептики. Исследователи разрабатывают препараты заместители недостающего белка и препараты улучшающие межклеточные связи.

Q99.2 Ломкая Х-хромосома

Эпидемиология

Синдром Мартина-Белла довольно частое заболевание: на 1000 мужчин приходится 0,3-1,0 страдающих этим недугом, а на 1000 женщин - 0,2-0,6. Причём дети с синдромом Мартина-Белла рождаются на всех континентах с одинаковой периодичностью. Очевидно, национальность, цвет кожи, разрез глаз, условия проживания, благосостояние людей не влияют на возникновение недуга. Частота его возникновения сопоставима разве что с частотой синдрома Дауна (на 600-800 новорождённых 1 заболевание). Пятая часть мужчин-носителей изменённого гена здоровы, не имеют клинических и генных отклонений, остальные с признаки умственной отсталости от лёгкой до тяжёлых форм. Среди женщин-носителей больных чуть больше трети.

Синдром ломкой Х хромосомы затрагивает приблизительно 1 на 2500-4000 мужчин и 1 на 7000-8000 женщин. Распространенность носителей заболевания среди женского носеления, по оценкам, может достигать 1 на 130-250 человек; распространенность носителей среди мужского пола, по оценкам, 1 на 250-800.

Причины синдрома Мартина-Белла

Синдром Мартина-Белла развивается по причине полного либо частичного прекращения выработки организмом специфического белка. Происходит это из-за отсутствия реакции от гена типа FMR1, локализующегося в Х-хромосоме. Мутация возникает в результате перестройки структуры гена из нестабильных структурных вариантов состояний гена (аллелей), а не с самого начала. Заболевание передаётся только по мужской линии, при чём мужчина не обязательно может быть болен. Мужчины-носители, передают ген своим дочерям в неизменённом виде, поэтому у них умственная отсталость не очевидна. При дальнейшей передаче гена от матери её детям ген мутирует, тут и проявляются все признаки, свойственные этому заболеванию.

Факторы риска

Патогенез

В основе патогенеза синдрома Мартина-Белла лежат мутации генного аппарата, которые приводят к блокированию выработки FMR-протеина, белка, жизненно необходимого организму, особенно в нейронах, и присутствует в различных тканях. Исследования показывают, что FMR-протеины принимают непосредственное участие в процессах регуляции трансляций, которые происходят в тканях мозга. Отсутствие этого белка или ограниченная его выработка организмом и приводит к умственной отсталости.

В патогенезе заболевания ключевым нарушением считается гиперметилирование гена, но окончательно выявить механизм развития данного расстройства пока не удалось.

Вместе с этим также обнаружена локусная гетерогенность патологии, которая связана с полиаллелизмом, а также полилокусностью. Определено наличие аллельных вариантов развития болезни, которые обуславливаются существованием точечных мутаций, а также уничтожением гена типа FMRL.

Также у пациентов выявляют 2 чувствительных к фолиевой кислоте фрагильных триплетов, расположенных в З00 т.п.н., а также 1,5-2 млн.п.н. от фрагильного триплета, в котором содержится ген FMR1. Механизм происходящих в генах FRAXE, а также FRAXF (они идентифицированы в вышеуказанных фрагильных триплетах) мутаций соотносится с механизмом нарушений при синдроме Мартина Белла. Обуславливается данный механизм распространением GCC-, а также CGG-повторов, при которых происходит метилирование так называемых CpG-островков. Помимо классической формы патологии существует также 2 редких типа, которые отличаются вследствие экспансии тринуклеотидных повторов (в мужском и в женском мейозе).

Выявлено, что при классической форме синдрома у больного отсутствует особый нуклеоцитоплазматический белок типа FMR1, который выполняет функцию связывания разнообразных мРНК. Помимо этого данный белок способствует образованию комплекса, помогающего осуществлять трансляционные процессы внутри рибосом.

Симптомы синдрома Мартина-Белла

Как распознать заболевание у детей? Какие первые признаки? В первые месяцы жизни ребёнка распознать симптом Мартина-Белла нельзя, разве что иногда наблюдается снижение мышечного тонуса. После года клиника заболевания более очевидна: ребёнок начинает поздно ходить и говорить, иногда речь полностью отсутствует. Он гиперактивен, беспорядочно размахивает руками, боится толпы и шума, упрям, наблюдаются резкие вспышки гнева, эмоциональная нестабильность, случаются эпилептические припадки, не идёт на глазной контакт. У больных синдромом Мартина-Белла заболевание выдаёт и внешность: уши, оттопыренные и большие, лоб тяжёлый, лицо вытянутое, подбородок выступающий, косоглазие, широкие кисти и стопы. Им свойственны и эндокринные нарушения: часто большой вес, ожирение, у мужчин большие яички, раннее половое созревание.

Среди больных синдромом Мартина-Белла уровень интеллекта сильно отличается: от небольшой умственной отсталости до её тяжёлых случаев. Если у нормального человека коэффициент интеллекта (IQ) в среднем равен 100, а у гения - 130, то у людей, подверженных недугу - 35-70.

Все клинические симптомы патологии можно охарактеризовать триадой основных проявлений:

• олигофрения (показатель IQ равен 35-50);
• дисморфофобия (наблюдаются оттопыренные уши, а также прогнатизм);
• макроорхидизм, который проявляется после наступления половой зрелости.

Примерно у 80% больных выявляют также пролапс двустворчатого клапана.

Но при этом полная форма синдрома проявляется лишь у 60% всех больных. У 10% обнаруживают лишь умственную отсталость, а у остальных заболевание развивается с разной комбинацией признаков.

Среди первых признаков болезни, проявляющихся уже в раннем возрасте:

• у больного ребёнка наблюдается значительная умственная отсталость в сравнении с развитием других сверстников;
• расстройства внимания и сосредоточенности;
• сильное упрямство;
• дети довольно поздно начинают ходить и разговаривать;
• наблюдаются гиперактивность и нарушения в развитии речи;
• очень сильные и неконтролируемые приступы гнева;
• может развиваться мутизм – это полное отсутствие у ребёнка речи;
• малыш ощущает социальное беспокойство, способен паниковать из-за громкого шума либо любых других сильных звуков;
• ребёнок неконтролируемо и хаотично размахивает руками;
• наблюдается робость, ребёнок боится пребывания в местах большого скопления народа;
• возникновение различных навязчивых идей, нестабильное эмоциональное состояние;
• у малыша может наблюдаться нежелание устанавливать зрительный контакт с людьми.

У взрослых наблюдаются следующие симптомы патологии:

• специфическая внешность: вытянутое лицо с тяжёлым лбом, большие оттопыренные уши, сильно выступающий вперёд подбородок;
• плоскостопие, отит и косоглазие;
• половое созревание наступает довольно рано;
• может развиваться ожирение;
• довольно часто при синдроме Мартина Белла наблюдаются пороки в развитии сердца;
• у мужчин наблюдается увеличение яичек;
• сочленения суставов становятся очень подвижными;
• резко увеличивается вес, а также рост.

Диагностика синдрома Мартина-Белла

Для диагностики синдрома Мартина Белла нужно обращаться к квалифицированному генетику. Диагноз ставится после проведения специфических генетических тестов, которые позволяют определить дефектную хромосому.

Анализы

На ранней стадии развития заболевания используется цитогенетический метод, при котором у пациента берут фрагмент клеточного материала, к которому потом добавляют фолиевую кислоту, чтобы спровоцировать в хромосомах изменения. По прошествии некоторого периода времени выявляется область хромосомы, на которой наблюдается заметное истончение – это и является признаком наличия синдрома фрагильной Х-хромосомы.

Но данный анализ не подходит для диагностики на поздних этапах болезни, потому как его точность снижается вследствие широкого применения поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту.

Интегрированной диагностикой синдрома Мартина-Белла является молекулярно-генетическая экспертиза, заключающаяся в определении количества так называемых тринуклеотидных повторов в гене.

Инструментальная диагностика

Высокоспецифичным методом инструментальной диагностики является ПЦР (полимеразная цепная реакция), позволяющая изучить структуру содержащихся в Х-хромосоме остатков аминокислот и тем самым определить наличие синдрома Мартина Белла.

Существует также отдельный, даже более специфичный, метод диагностики патологии – сочетание ПЦР и детекции при помощи капиллярного электрофореза. Данный метод является высокоточным и обнаруживает хромосомную патологию у больных, имеющих первичную форму яичниковой недостаточности, а также атаксический синдром.

Определить наличие дефекта можно после осуществления диагностики на ЭЭГ. У пациентов с этим заболеванием отмечается похожая биоэлектрическая мозговая активность.

Дифференциальная диагностика

К дифференцированным методам, помогающим заподозрить синдром относятся:

• клинический - 97,5% больных имеют очевидные признаки умственной отсталости (умеренной или глубокой) ; у 62% - оттопыренные большие уши; у 68,4% - крупный выдающийся вперёд подбородок и лоб; у 68,4% мальчиков - увеличены яички, у 41,4% - особенности речи (темп речи неравномерен, громкость неуправляемая и др.);
• цитогенический - исследуются кровь на культуру лимфоцитов, определяют количество клеток с ломкой Х-хромосомой на 100 изученных клеток;
• электроэнцефалография - регистрируются специфические для синдрома Мартина-Белла изменения электрических импульсов работы головного мозга.

Лечение синдрома Мартина-Белла

При лечении взрослых пациентов применяются антидепрессанты с психостимуляторыми. Процесс медикаментозной терапии постоянно контролируется психологом и психиатром. Помимо этого в частных клиниках выполняются процедуры микроинъекций такими лекарствами, как Церебролизин (либо его дериваты), а также цитомедины (такие, как Солкосерил или Лидаза).

При развитии атаксического синдрома применяют ЛС, разжижающие кровь, а также ноотропы. Помимо этого назначаются аминокислотные смеси и ангиопротекторы. Женщинам с первичной формой недостаточности яичников назначают корректирующее лечение с использованием фитолекарств и эстрогенов.

Также при лечении применяются антагонисты глутаминовых рецепторов.

Традиционным для лечения синдрома Мартина-Белла является применение медикаментозных препаратов, которые воздействуют на симптомы заболевания, но не на его причину. Данная терапия заключается в назначении антидепрессантов, нейролептиков, психостимуляторов. Не все препараты показаны к применению детям, поэтому список лекарственных средств довольно ограничен. К нейролептикам, которые можно применять после 3-х лет (самый ранний возраст их назначения) относится галоперидол в каплях и таблетках, хлорпромазин в растворе, перициазин в каплях. Так, доза приёма галоперидола для детей рассчитывается в зависимости от массы тела. Для взрослых доза назначается индивидуально. Принимают внутрь, начинают с 0,5–5 мг 2–3 раза в сутки, потом дозу постепенно увеличивают до 10–15 мг. Когда наступает улучшение, переходят к более низкой дозе, для поддержания достигнутого состояния. При психомоторном возбуждении назначают 5-10мг внутримышечно или внутривенно, возможны несколько повторов через 30-40 мин. Суточная доза не должна превышать 100мг. Возможны побочные явления в виде тошноты, рвоты, спазмированных мышц, повышения давления, аритмии и т.д. Особые меры предосторожности должны соблюдать пожилые люди, т.к. зарегистрированы случаи внезапной остановки сердца, возможно появление поздней дискенезии (возникновение непроизвольных движений).

Антидепрессанты повышают деятельность структур головного мозга, снимают угнетённое настроение, напряжённость, поднимают настроение. К данным препаратам, рекомендуемым к приёму с 5-8 лет при синдроме Мартина-Белла, относятся кломипромин, сертралин, флюоксегин, флювоксамин. Так, флюоксетин принимается во время еды внутрь 1-2 (желательно в первой половине дня), начинают с 20мг в сутки, увеличивая до 80мг при необходимости. Людям пожилого возраста не рекомендуют дозу выше 60мг. Курс лечения определяет врач, но не более 5 недель.

Возможны побочные реакции: головокружение, тревожность, шум в ушах, понижение аппетита, тахикардия, отёки и т.д. Необходимо проявлять осторожность при назначении пожилым людям, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом.

Психостимуляторы - психотропные препараты, применяют с целью усилить восприятие внешних раздражителей: обостряют слух, ответные реакции, зрение.

В качестве седативного препарата при неврозах, тревожных состояниях, эпилептических припадках, судорогах назначают диазепам. Принимается внутрь, внутривенно, внутримышечно, ректально (в прямую кишку). Назначается индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания, с самых маленьких доз 5-10мг, суточная - 5-20мг. Продолжительность лечения 2-3 месяца. Для детей дозу рассчитывают с учётом массы тела и индивидуальных особенностей. К побочным явлениям относится вялость, апатия, сонливость, тошнота, запор. Опасно сочетать с алкоголем, возможно привыкание к препарату.

При лечении синдрома Мартина-Белла зафиксированы случаи улучшения состояния и при введении препаратов, изготовленных на основе материала животного происхождения (мозга): церебролизата, церебролизина, церебролизат-М. Основными компонентами этих препаратов есть пептиды, которые способствуют выработке белка в нейронах, таким образом пополняется недостающий белок. Церебролизин вводят струйно по 5-10мл, курс лечения состоит из 20-30 инъекций. Детям препарат назначают с года жизни, вводят внутримышечно каждый день по1-2мл в течение месяца. Возможны повторные сеансы приёма. Побочные явления в виде жара, противопоказан беременным женщинам.

Были попытки лечить недуг фолиевой кислотой, но улучшался лишь поведенческий аспект (снижался уровень агрессии, гиперактивности, улучшалась речь) а на интеллектуальном уровне ничего не менялось. Для улучшения состояний при заболевании назначают фолиевую кислоту, методы физиотерапии, показана логопедическая, педагогическая и социальная коррекция.

Эффективными также считаются препараты лития, которые помогают улучшить адаптацию больного в социальной среде, а также когнитивную деятельность. Помимо этого они ещё регулируют его поведение в обществе.

Применение трав при синдроме Мартина-Белла возможно в качестве антидепрессантов. К травам, помогающим снять напряжение, тревожность, улучшить сон относятся валериана, мята перечная, чабрец, зверобой, ромашка. Настои готовят так: на 1 чайную ложку сухих трав понадобится стакан кипятка, отвары настаивают не менее 20мин, принимают преимущественно на ночь перед сном или же во второй половине дня. Неплохой добавкой к ним будет ложка мёда.

Физиотерапевтическое лечение

Чтобы устранить неврологические проявления, проводятся специальные физиотерапевтические процедуры – такие, как упражнения в бассейне, релаксация мышц и иглоукалывание.

Оперативное лечение

Важным этапом лечения также считаются методы пластической хирургии – операции, помогающие улучшить внешность больного. Проводится пластика конечностей и ушных раковин, а помимо этого половых органов. Выполняется также коррекция гинекомастии с эписпадией, а вместе с этим прочих недостатков внешнего вида.

Профилактика

Единственный метод профилактики заболевания – это пренатальный скрининг беременных. Существуют специальные обследования, которые позволяют ещё на раннем этапе определить наличие патологии, после чего рекомендуется прервать беременность. Как альтернативу используют ЭКО, способное помочь тому, чтобы ребёнок смог унаследовать здоровую хромосому Х.

], [

Синдром ломкой Х-хромосомы - это наследственная генетическая патология, вторая по частоте причина задержки умственного развития после синдрома Дауна. Является результатом повреждения половой Х-хромосомы.

Синдром ломкой Х-хромосомы встречается в среднем у одного из 1250 мальчиков и у одной из 2500 девочек, хотя последние исследования указывают, что эти цифры, вероятно, завышены. Синдром получил свое название благодаря локализации генетической патологии в Х-хромосоме (одна из двух половых хромосом). Заболевание проявляется различной степени задержкой умственного развития. Больные мальчики обычно имеют коэффициент интеллекта (IQ) около 35-50, по мере взросления он падает до 20-40, в то время как у нормального взрослого это значение в среднем 100.

Клинические проявления

Типичные внешние проявления - уд линенное лицо, оттопыренные уши и выступающая нижняя челюсть - довольно редко видны у детей, однако становятся явными с возрастом. Больные люди обычно отличаются невысоким ростом, а приблизительно 20% из них страдают эпилептическими припадками.

У мужчин отмечается увеличение яичек (макроорхизм), а у женщин - увеличение яичников с их кистозным перерождением. У больных обоих полов наблюдается высокое дугообразное небо, а также различные аномалии суставов.

Специфическая диагностика синдрома ломкой Х-хромосомы достаточно сложна, поскольку многие клинические признаки встречаются и при других расстройствах. Однако при возникновении проблем в поведении ребенка, например, гиперактивности или дефицита внимания наряду с симптомами задержки умственного развития именно этот синдром следует заподозрить в первую очередь.

При подозрении на синдром ломкой Х-хромосомы вся семья направляется на генетические анализы и консультирование.

Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы - это наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена задержки умственного развития при ломкой Х-хромосоме (FMR1), расположенного в женской половой хромосоме. Генетический дефект в Х-хромосоме, ответственной за развитие этого синдрома, был впервые обнаружен в 1969 году при хромосомном анализе крови, взятой от больных людей. При цитогенетическом исследовании было обнаружено, что длинное плечо Х-хромосомы на конце сужается и хромосома выглядит так, как будто она в любой момент может переломиться. Отсюда и название.

Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы отличается от характерной модели наследования состояний, связанных с патологией Х-хромосомы. Эти заболевания обычно наследуются по определенной схеме. Женщины с одной нормальной и одной мутантной Х-хромосомой не болеют, т.к. «здоровая» хромосома может компенсировать функцию «больной». Тем не менее, они являются носителями заболевания с 50%-ой вероятностью передачи мутантного гена потомству. Сыновья, получившие от матери-носителя мутантную хромосому, будут болеть, а дочери будут носителями.

Механизм наследования синдрома ломкой Х-хромосомы другой. Появление сыновей с умственной отсталостью у здоровой матери-носителя редко соответствует 50%-ой вероятности, которая предполагается у заболеваний,связанных с патологией Х-хромосомы. Кроме того, различной степени задержка умственного развития может наблюдаться и у женщин - носителей мутантного гена.

Также встречаются и мужчины-носители. Хотя у них самих заболевание не развивается, они передают дефектный ген своим дочерям, что в итоге может привести к болезни его внуков. Такой необычный механизм наследования и проявления болезни был впервые описан американским врачом Шерманом и поэтому получил название «парадокс Шермана».

Ген ломкой Х-хромосомы

Ген задержки умственного развития при ломкой Х-хромосоме (FMR1) отвечает за продукцию FMR1-белка, который в наибольшем количестве обнаруживается в ткани мозга и в яичках. Функция этого белка неизвестна.

Ломкий участок на X-хромосоме может быть обнаружен только у больных мужчин и у женщин-носителей с клиническими проявлениями болезни. Очевидное отсутствие таких участков хромосом у мужчин-носителей и здоровых женщин, а также парадоксальный механизм наследования синдрома получили объяснение после идентификации гена FMR1 в 1991 году.

Ген FMR1 - это последовательность ДНК, которая кодирует производство клеткой белка FMR1 (его количество у больных резко снижено), однако его функция до сих пор неизвестна. Ген также содержит важный участок, который определяет, когда и в каких тканях начинается синтез белка FMR1. Эта регуляторная зона включает в себя короткие последовательности ДНК, которые могут изменяться в размере при передаче из поколения в поколение.

Последовательность состоит из трех одинаковых повторяющихся нуклеотидов (участки молекулы ДНК). Ген FMR1 вместе с регуляторной зоной подвергается репликации (размножению), когда клетка создает копию своей ДНК в процессе деления. Чем длиннее повторяющаяся последовательность нуклеотидов, тем больше вероятность ошибок при репликации.

Формы гена FMR1

Известны три формы гена в зависимости от длины последовательности.

• Нормальный ген содержит 2-55 повторений.
• Премутантный ген состоит из 55-200 повторений.
• Мутантный ген имеет более 200 повторений.

Только наличие мутантной формы гена может сопровождаться клиническими симптомами.

Наличие трех форм гена обусловливает специфический механизм наследования данного синдрома. Нормальный ген переходит от родителей к потомству в стабильном виде и редко превышает 55 повторений. Премутантная форма гена относительно стабильна в клетках организма-носителя, однако при его передаче потомству ошибки репликации могут вызвать удлинение последовательности. Если число повторений последовательности превышает границу 200, то в этом случае унаследованный ген приведет к развитию у потомства синдрома ломкой Х-хромосомы.

Парадокс Шермана

Если мужчина является носителем премутантного гена синдрома ломкой Х-хромосомы, то и его дочь получит этот ген. Считается, что благодаря некоему механизму отбора сперматозоиды, несущие мутантный генетический материал, менее способны к оплодотворению яйцеклетки, и поэтому мутантные гены никогда не передаются дочерям. Другие исследователи объясняют парадокс Шермана присутствием как премутантных, так и мутантных генов одновременно и особенностями наследования у мужчин и женщин.

У женщин - носителей премутантного гена наблюдается тенденция к передаче именно удлиненного мутировавшего гена потомству. Сыновья в таком случае будут больными, а у дочерей будут проявляться различной степени выраженности клинические симптомы в зависимости от количества мозговых клеток с нормальной активной Х-хромосомой.

Мужчины - носители премутантного гена передадут видоизмененный ген дочерям, которые будут здоровы, но его передача следующему поколению приведет к появлению больных внуков, как изображено на картинке вверху.

Тело человека. Снаружи и внутри. №27 2009

Синоним: синдром Мартина-Белл.

Ранее эту болезнь называли синдромом олигофрении с маркерной Х-хромосомой. Синдром Мартина-Белл - одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. Популяционная частота заболевания составляет 1:2000-5000 живорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, мальчики болеют тяжелее. Частота носительства от 1:165 до 1:1540.

Внешность больных неспецифична, но определенное диагностическое значение имеют удлиненное лицо, высокий выступающий лоб, макро- и долихоцефалия (длинноголовость), гипоплазированная средняя часть лица (особенно в сравнении с выступающими и часто увеличенными щеками), выступающий подбородок (рис. 4.33). Нёбо обычно дугообразное, губы толстые, нижняя губа часто вывернута. Отмечаются также увеличенные оттопыренные ушные раковины, большие кисти и стопы. Одно из типичных проявлений синдрома - макроорхидизм. При рождении у детей яички нормальных размеров, но с наступлением пубертатного периода они существенно увеличиваются в результате избыточного роста соединительной

Рис. 4.33. Лицо подростка с синдромом Мартина-Белл

ткани и накопления жидкости. Однако половая активность таких больных минимальна, к половой жизни способны единицы.

Возможны повышенная растяжимость кожных покровов, слабость связочного аппарата суставов (что приводит к самопроизвольным вывихам, обычно пальцев кисти), плоскостопие. У многих больных формируется пролапс митрального клапана. Все эти симптомы обусловлены врожденной дисплазией соединительной ткани.

Умственная отсталость, типичная для синдрома Мартина-Белл, как правило, умеренная или выраженная, хотя у 10-15% больных обнаруживаются глубокая олигофрения и еще у такого же процента больных - мягкая умственная отсталость. Большинство пациентов социально адаптированы, выполняют несложную физическую работу. Психологи оценивают их как контактных и доброжелательных. Лишь в тяжелых случаях таких больных приходится помещать в специализированные интернаты. Неврологические симптомы включают мышечную гипотонию и в отдельных случаях судороги.

Пороки развития и нарушения других органов сравнительно редки; это расщелины нёба, нистагм, страбизм (косоглазие), птоз, катаракта, кривошея в сочетании со сколиозом, кифоз, дефект межпредсердной перегородки.

Помимо определенного комплекса клинических аномалий, синдром Мартина-Белл сопровождается характерной цитогенетической картиной: ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (в зоне Xq), что внешне напоминает «спутник» длинного плеча (рис. 4.34). Эта ломкость выявляется лишь при культивировании лимфоцитов в условиях дефицита фолиевой кислоты, поэтому для обнаружения ломкости нужно либо использовать культуральные среды, лишенные фолиевой кислоты, либо вводить в культуральную среду антагонисты фолиевой кислоты.

Рис. 4.34. Ломкая Х-хромосома при синдроме Мартина-Белл: слева - набор Х-хромосом женщины (одна хромосома ломкая); справа - мужской набор (ломкая Х-хромосома)

Однако даже и при этих условиях ломкость Х-хромосомы выявляется не во всех клетках (до 60%).

Долго считали, что синдром наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Однако в родословных отмечались случаи тяжелой болезни у женщин и легкой у мужчин. У женщин-гетерозигот отмечали некоторое снижение интеллекта, чаще оцениваемое как пограничная умственная отсталость. У некоторых из них в небольшом проценте клеток обнаруживали ломкую Х-хромосому. Таким образом, наследование синдрома Мартина-Белл не укладывалось в строгие рамки Х-сцепленного рецессивного наследования. Более того, в родословных отмечалась антиципация. Этиология этого заболевания была выяснена с помощью методов молекулярно-генетического анализа. Обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5"-нетранслируемой области гена FMR1 (fragile mental retardation). В норме в этом гене число повторов варьирует от 6 до 42. Частота экспансии премутационных триплетных повторов в гене FMR1 в полную мутацию в оогенезе является функцией длины премутационного аллеля, который имеется у гетерозиготной женщины (рис. 4.35). Хромосомы, в которых имеется 50-200 повторов, считают премутацией. Для этого состояния характерны незначительные проявления: задержка развития, признаки аутизма, атаксия. В следующем поколении число повторов может увеличиться (экспансия) до 1000 и более, что и обусловит выраженную клиническую картину, зависящую от числа повторов. Огромное влияние оказывает также цитозиновое метилирование повторов. Такое состояние называют полной мутацией. Соответственно если женщина унаследовала большое число повторов, то она будет больной.

Диагноз ставят на основании клинической картины и по результатам клинико-генеалогического и цитогенетического исследований.

Рис. 4.35. Зависимость экспансии триплетных повторов в гене FMR1 от длины премутационного аллеля у гетерозиготной женщины

Наиболее точный метод - молекулярно-генетическая диагностика, в том числе с использованием методов оценки метилирования.

В настоящее время возможна пренатальная диагностика данного синдрома. Этиотропной терапии пока не существует.

Митохондриальные заболевания – возникают в связи с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК). Известны две основные группы мутаций, возникающих в мтДНК:

1) мутации, связанные с делециями фрагментов молекулы;

2) точковые мутации.

Наследование митохондриальных болезней происходит по материнской линии. В основе этих заболеваний лежит нарушение энергетического обмена в клетках.

Общая частота новорожденных с генными болезнями в популяциях в целом составляет примерно 1%, из них с аутосомно-доминантным типом наследования - 0,5%, с аутосомно-рецессивным - 0,25%, с Х-сцепленным - 0,25%; Y-сцепленные и митохондриальные болезни встречаются крайне редко. Распространенность отдельных форм болезней колеблется от 1:500 (первичный гемохроматоз) до 1: 100 000 и ниже (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия-телеангиэктазия и др.).

Распространенность генной болезни условно можно считать

высокой, если 1 больной встречается на 10 000 новорожденных и чаще,

средней - 1: 10 000 - 40 000,

низкой - очень редкие случаи.

В группу распространенных входит не более 15 генных болезней, но они обусловливают почти 50% общей частоты больных с наследственной патологией. Данные по распространенности некоторых наиболее изученных генных болезней представлены в табл. 4.7.

Таблица 4.7. Распространенность генных болезней

Примечание. А - аутосомный, Д - доминантный, Р - рецессивный.

Примеры хромосомных заболеваний.

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наслед­ственных болезней. Хромо­сомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наслед­ственной патологии человека. По данным цитогенетических иссле­дований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной па­тологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Та­кие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни раз­вития), что клинически проявляется как задержка или выпадение мен­струального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие вариан­ты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным раз­витием и ведут к хромосомным заболеваниям.

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений ге­нома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворе­ния или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;

2) обусловленные нарушением числа хро­мосом;

3) связанные сизменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности , пред­ставлены триплоидией и тетраплоидией, которые встречаются пре­имущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР (множественными врожденными пороками развития), несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать как вследствие дигении (оплодотворение дипло­идной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гап­лоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдель­ных хромосом в наборе, представлены либо целой моносомией (од­ной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встре­чаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), поскольку большинство моносомий по остальным хромосомам на­бора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов и плодов. Следу­ет, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой часто­той (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетельствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свыше 99%. Целые трисомии встречаются по X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 и 22 хромосо­мам. Наибольшая частота хромосомных нарушений – до 70% отме­чается у ранних абортусов. Трисомии по 1, 5, 6, 11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетель­ствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встре­чаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро­мосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся в половых клетках родите­лей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлечен­ных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практи­чески по всем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про­явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти это связано с тем, что размеры фрагмен­тов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьиро­вать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хро­мосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия по одной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моно­сомией по другой.

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13) . Впервые опи­сан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев у матери), транслокационный ва­риант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор­мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при­знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса­женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак­тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе­речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор­ганов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоение мат­ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз­расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18) . Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сег­мент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими фор­мами не обнаружено.

Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рожде­нии. Основными диагностическими признакамисиндрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной фор­мы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеют­ся аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные дефор­мациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоп­лазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдак­тилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинирован­ные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника, пороки развития почек (чаще гидронефроз и подковооб­разная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными пороками развития.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21) .

Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречаю­щийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличива­ется после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомией 21 хромо­сомы, врезультате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М1 – нерасхождение гомологичных хро­мосом 21 и М2 - нерасхождение хроматид). Этиологически важными факторами счита­ются внутри и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, сниже­ние числа или отсутствие хиазм в 1-м делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокацион­ные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуют­ся от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным заформирование основных признаков син­дрома, является область 21q22.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры­тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская пе­реносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по­роков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сер­дца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно сред­ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и при­вязчивые, послушные и внимательные.

В 40-х годах двадцатого века учеными Джеймсом Мартином из Ирландии и англичанкой Джулией Белл впервые описана клиническая картина заболевания. Генетики на протяжении определенного времени наблюдали семью, где у абсолютно нормальной женщины рождались умственно отсталые мальчики. Отследив фамильную историю, выявили прецеденты у мужчин в предыдущих поколениях. Ученые установили причину генетической аномалии, заключавшуюся в ломкости дистального плеча X-хромосомы. Визуально отмечалось сужение концов за счет вторичной перетяжки на истонченном участке в локусе Xq27-28 (фото).

В 90-х годах путем цитогенетического обследования был выявлен мутированный ген, послуживший причиной синдрома фрагильной хромосомы. В название патологии вошли имена первых ученых, обративших внимание на изменение этого типа в геноме. Заболевание, передающееся по наследству, сцеплено с полом. У мальчиков симптоматика явно выражена, у девочек встречается значительно реже, протекает в легкой форме умственной отсталости. Относится к распространенной аномалии (1:4000), по частоте возникновения занимает ведущее место среди наследственных патологий.

Причины возникновения

Генотип человека составляют 46 хромосом, две из них определяют пол – X, Y. У женщин набор 46 XX, у мужчин – 46 XY. Этим объясняется редкое проявление болезни у девочек, когда происходит компенсация со стороны второй хромосомы кариотипа. Цепочка генетической памяти состоит из повторяющихся комбинаций цитозин-гуанин-гуанин (ЦГГ), увеличение копий (экспансия) истончает участки ДНК, вызывая Синдром Мартина-Белла (СМБ). Аномалия возникает на фоне мутации FMR1, гена, отвечающего за кодировку белка, основного участника формирования нервной системы.

Отрезки X хромосомы характеризуются четырьмя категориями

Состояние	Показатель чередования тринуклеотидов	Развитие болезни
нормальное	29–30	отсутствие СМБ
промежуточное (серая зона)	44–55	риск развития
премутация	60–200	синдром не развивается, человек является носителем сломанного гена, болезнь проявится в следующих поколениях
полное нарушение цепочки	250–4000	появление аномалии

Мутация гена угнетает функциональность белка, участвующего в развитии ребенка, влияющего на его способность к обучению и запоминанию нового материала. Недостаточность фермента сказывается на формировании аксонов, синапсов, принимающих непосредственное участие в нервных связях, на этом фоне развиваются неврологические отклонения и умственная отсталость.

Наследуется генетическая патология по женской линии. У мужчины, имеющего одну X-хромосому, после передачи сломанного гена от матери дебют синдрома приходится на двенадцатый месяц жизни с последующей прогрессией. Передать аномалию он может только дочери. У девочки дефицит пополняется за счет второй хромосомы. Патология не проявляется, в худшем случае сопровождается легкой симптоматикой. Женщина передает синдром ломкой Х-хромосомы потомству обоих полов, круг замыкается. Поэтому в пределах одного родового клана у мужчин отмечается нарушение умственного развития, при этом женская половина совершенно здорова или с незначительными отклонениями.

Характерные признаки патологии

Генетическое заболевание сопровождается разнообразием признаков, каждый случай индивидуален набором собственной симптоматики. СМБ отличает от других неврологических патологий ряд особенностей: расстройство психоэмоционального восприятия, прогрессирующая умственная отсталость, отклонение в физическом развитии. Синдром Мартина-Белла у детей характеризуется симптомами, позволяющими без труда определить форму генетической мутации. Новорожденный мальчик отличается большим весом и увеличенным размером яичек (макроорхизм), без гормональных отклонений.

Отмечается снижение сосательного и хватательного рефлекса, мышечного тонуса, он плохо реагирует на внешние раздражители. Ребенок отстает от сверстников в физическом и интеллектуальном развитии. В большинстве случаев появляется на свет с врожденными заболеваниями: пороками сердца, деформацией суставов. Поэтому дети с СМБ поздно начинают ходить, практически не ползают, речевая функция носит заторможенный характер, словарный запас скудный, дикция невнятная, в тяжелых случаях проявляется полное отсутствие коммуникативных способностей, ребенок молчит.

По мере прогрессии синдрома Мартина-Белла признаки дополняются, имеют более выраженный характер. При задержке психомоторного развития движения приобретают гиперкинетические особенности:

• бессистемное размахивание руками, хлопки в ладоши, встряхивание фалангами;
• прыжки на месте;
• круговые движения туловищем, повороты вокруг своей оси;
• дискоординация, бессмысленность и помпезность поз.

Психологические отклонения:

• эмоциональная лабильность (реакция на раздражитель не соответствует возрасту);
• бесконтрольное проявление гнева, агрессии;
• необоснованное упрямство, плаксивость, дефицит внимания;
• боязнь физического контакта, скопления малознакомых людей, громких звуков;
• симптомы аутизма.

Неврологические аномалии, свойственные синдрому:

• эпилептические приступы на фоне мышечных судорог, временной потери сознания;
• нервный тик, локализованный в нижней части лица и веках, вызывающий искривление мимики и частое моргание;
• тремор верхних конечностей;
• гиперподвижность, больной неспособен находиться на одном месте длительное время:
• глазодвигательные, пирамидные расстройства.

Синдром фрагильной хромосомы формирует физические отклонения в развитии, больные мальчики визуально отличаются от здоровых сверстников:

• голова большого размера с выпуклым высоким лбом, от этого лицо приобретает форму овала;
• небный свод глубокий, нижняя челюсть тяжелая;
• уши круглые, оттопыренные, с низкой посадкой на черепе;
• нос заостренный, в виде крючка;
• глаза широко поставлены, косят.

Фенотип дополняется эластичностью кожи, плоскостопием, кривизной ног, широкими ступнями и кистями.

У всех носителей сломанного FMR1 неизменной симптоматикой является дисфункция щитовидной железы, надпочечников. Эндокринные нарушения вызывают недостаточность метаболизма (ожирение), раннее половое созревание. Уровень умственной отсталости колеблется от легкой формы до тяжелого клинического течения. Основной процент пациентов находится на стадии олигофрении.

Женщины отличаются высоким либидо, но у них наступает ранний период менопаузы. Происходит перерождение яичников в кистозные новообразования. У мужчин отмечается явный макроорхизм.

Диагностические исследования

Определение синдрома Мартина-Белла предусматривает применение специфических тестов для анализа состояния Х-хромосомы на Xq27-28 участке. Проводится врачом генетиком по следующему алгоритму:

1. Осмотр пациента с учетом специфических изменений внешности и гипотонуса мышечной массы.
2. Основной методикой в диагностике патологии, дающей 100% результат на раннем этапе клинического развития, является цитогенетический способ. Берутся клетки больного, обрабатываются фолиевой кислотой, которая запускает процесс изменения хромосомы. Если аномалия отметилась на Xq27-28 лакмусе, наличие синдрома не вызывает сомнений.
3. На более поздних сроках применяется исследование пары хромосом, отвечающих за пол (кариотипирование). Мутация подтверждает СМБ.
4. При помощи полицепной реакции анализируется состав и структуру тринуклеотидов.
5. Молекулярно-генетическое изучение определяет частоту повторов ЦГГ.
6. При синдроме ломкой X-хромосомы у всех пациентов одинаковая биоэлектрическая активность головного мозга, что позволяет при помощи электроэнцефалографии подтвердить диагноз.

Болезнь можно выявить на ранних стадиях беременности. Перинатальное обследование основывается на УЗИ, анализе сыворотки крови женщины, биопсии хориона. Если подтвердилась генетическая аномалия у плода, предлагается прерывание беременности, но в любом случае выбор остается за будущей матерью.

Эффективное лечение

Как и от любого генетического заболевания, передающегося по наследству, от синдрома Мартина-Белла избавиться невозможно. Терапия медикаментами проводится комплексно с физиопроцедурами, в крайних случаях прибегают к оперативному вмешательству. Мероприятия направлены на уменьшение симптоматики и призваны улучшить качество жизни, предотвратить прогрессирование умственной отсталости и неврологических отклонений.

Консервативные методы

Лечение генетической аномалии предусматривает применение таких препаратов:

• разжижающих кровь – «Клексан», «Плавикс»;
• предупреждающих эпилептические приступы – «Мазепин»;
• ноотропного действия – «Пирацетам»;
• для улучшения состояния сосудов и мозгового кровообращения – «Церебролизин», Винпоцетин»;
• седативного (успокаивающего) эффекта – «Седуксен», «Диазепам»;
• антидепрессантов – «Сертралин», «Флуоксетин», «Кломипрамин»;
• соматического действия (психостимуляторы) – «Солкосерил», «Кавинтон», «Лидаза»;
• нейролептиков – «Хлорпромазин», «Галоперидол», «Перициазин».

В комплексной терапии применяют препараты на основе лития вместе с набором витаминов, которые нормализуют когнитивную функцию. Стремление лечить синдром фолиевой кислотой оказалось неэффективным. Терапия на время улучшала поведенческие и коммуникативные возможности, но не тормозила процесс умственной деградации.

Физиотерапия

В помощь консервативному воздействию на проявления синдрома назначается ряд физиотерапевтических мероприятий:

• лечебная физкультура;
• упражнения в бассейне;
• душ Шарко;
• грязевые ванны с радоном;
• акупунктура (иглоукалывание);
• гирудотерапия (пиявки для разжижения крови);
• мышечная релаксация.

Показаны занятия с логопедом, тренинги с психотерапевтом.

Оперативное лечение

Хирургическое вмешательство целесообразно, если осложнение синдрома Мартина-Белла затронуло жизненно важные органы. Делается операция при врожденных пороках сердца, кистозном перерождении яичников с риском перехода в злокачественное образование.

Применяется пластическая коррекция, цель которой – устранение физических дефектов, свойственных болезни. Хирургическим методом приводятся в норму конечности, меняется форма ушей, устраняется внешняя аномалия половых органов.

Прогноз и профилактика

Генетическая ломкость X-хромосомы не создает больших проблем со здоровьем, если не осложнена патологиями внутриутробного развития. Продолжительность жизни не отличается от здоровых людей. Прогноз на выздоровление неблагоприятный. При адекватном симптоматическом лечении, психологической коррекции, помощи человеку с адаптацией в социуме качество жизни значительно улучшится, но в итоге синдром приведет к инвалидности.

Профилактикой заболевания является перинатальное обследование плода на ранних сроках. Скрининг биологического материала поможет выявить мутацию на Xq27-28 участке. В этом случае рекомендуется прерывание беременности. Мужчине или женщине, в роду которых были прецеденты мутации FMR1, перед планированием ребенка необходимо пройти тест. Если аномалия у одного из родителей подтверждается, на молекулярном уровне существуют способы исправить дефект X-хромосомы и провести экстракорпоральное оплодотворение. ЭКО даст возможность рождения младенца со здоровым генетическим кодом.