Для цитирования: Насонов Е.Л. Эффективность и безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли–a при ревматоидном артрите // РМЖ. 2008. №24. С. 1602

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого в популяции составляет около 1%, а экономические потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Изучение РА приобретает общемедицинское значение, поскольку создает предпосылки для расшифровки фундаментальных механизмов развития и совершенствования фармакотерапии других распространенных заболеваний человека (атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, остеопороз и др.), патогенетически связанных с хроническим воспалением .

Лечение РА остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины . У многих пациентов даже раннее начало моно- или комбинированной терапии традиционными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) не всегда замедляет прогрессирование деструкции суставов, даже несмотря на положительную динамику клинических показателей активности воспаления . Все это явилось серьезным стимулом для совершенствования подходов к фармакотерапии РА, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления .

Особое значение в патогенезе РА и других хронических воспалительных заболеваний человека придают фактору некроза опухоли (ФНО)-a - наиболее хорошо изученному представителю группы так называемых «провоспалительных» цитокинов. ФНО-a проявляет многочисленные «провоспалительные» эффекты (рис. 1), которые имеют фундаментальное значение в иммунопатогенезе РА .

Прогресс биологии и медицины в конце XX века расширил возможности фармакотерапии РА . Были разработаны принципиально новые противовоспалительные лекарственные средства (ЛС), объединяющиеся общим термином «генно-инженерные биологические препараты» . К ним в первую очередь относятся ингибиторы ФНО-a , блокирующие биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне: химерные (инфликсимаб - ИНФ) и человеческие (адалимумаб - АДА) моноклональные антитела к ФНО-a и этанерцепт (ЭТН) (рис. 2), которые рассматриваются, как одни из наиболее эффективных ЛС для лечения РА .

ЭТН представляет собой гибридную молекулу состоящую из ФНО рецептора (Р) с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc фрагментом Ig1 человека (рис. 2). Димерная структура ФНОР в молекуле ЭТН обеспечивает более высокую аффинность препарата к ФНО-a , что, в свою очередь, определяет более выраженную конкурентную ингибицию активности ФНО-a , по сравнению с мономерным растворимым ФНОР, присутствующим в биологических жидкостях. Наличие в молекуле ЭТН Fc фрагмента IgG способствует более длительному периоду жизни препарата в циркуляции, чем мономерного ФНОР. ЭТН конкурентно ингибирует связывание ФНО-a и ФНО-b (лимфотоксин-a ) с мембранным ФНОР, отменяя тем самым биологический эффект ФНО, а его эффективность доказана на различных экспериментальных моделях воспаления, включая артриты, напоминающие РА человека .

Фармакокинетика ЭТН не зависит от пола и возраста пациентов, не меняется на фоне комбинированной терапии с метотрексатом (МТ) . Необходимость в титровании дозы при поражении почек или печеночной недостаточности отсутствует. Клинически значимых лекарственных взаимодействий ЭТН с дигоксином и варфарином не отмечено.

Высокая эффективность и приемлемая безопасность ЭТН доказана в серии рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (РПКИ) и их открытой фазы , при их мета-анализе и в процессе длительного применения препарата в реальной клинической практике (данные национальных регистров) . Рассмотрим наиболее важные из них.

Важные результаты получены в исследовании TEMPO (Trial of Etanrecept and Methotrexate with radiological patients outcome) , в которое были включены 682 пациента с достоверным РА (средняя продолжительность болезни 6 лет). Открытая фаза этого исследования и анализ полученных результатов продолжаются по настоящее время. В контролируемой фазе исследования пациенты были рандомизированы на 3 группы. Группу 1 составили пациенты, получавшие монотерапию ЭТН, группу 2 - пациенты, получавшие монотерапию МТ (до 20 мг в нед.), группу 3 - пациенты, получавшие комбинированную терапию ЭТН и МТ. Установлено, что эффективность комбинированной терапии (ACR, DAS, DAS28 и HAQ) и частота развития ремиссии была существенно выше, чем монотерапии как ЭТН, так и МТ через 24, 52 и 100 нед. терапии (p<0,01 во всех случаях) . Комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия, тормозила деструкцию суставов. Частота побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, в сравниваемых группах больных не отличалась.

Недавно были проанализированы результаты 4-лет--него наблюдения за пациентами, продолжившими участие в открытой фазе исследования TEMPO, среди которых у 55 пациентов к лечению МТ был добавлен ЭТН, у 76 - МТ к ЭТН, а 96 - продолжили комбинированную терапию ЭТН и МТ . Исходно у пациентов, получавших монотерапию МТ или ЭТН, была умеренная активность заболевания, а у пациентов, получавших комбинированную терапию - низкая. К концу 4-го года частота ремиссии у пациентов группы 1 увеличилась с 23,6 до 41,8% (р<0,01), у пациентов группы 2 - с 26,7 до 36,8% (p>0,05), а у пациентов группы 3 - с 37,6 до 50% (p<0,01).

Эти данные убедительно свидетельствует о высокой эффективности комбинированной терапии ЭТН и МТ в процессе длительного лечения у пациентов с РА, которая сохраняется и даже нарастает к концу 4-го года непрерывной терапии. Кроме того, при недостаточной эф-фективности МТ добавление ЭТН позволяет достигнуть хорошего клинического эффекта, что расширяет терапевтические возможности фармакотерапии РА в долгосрочной перспективе.

Хотя МТ рассматривается как «золотой стандарт» лечения РА, у многих пациентов лечение оказывается недостаточно эффективным, имеются противопоказания к лечению или развиваются побочные эффекты, диктующие необходимость отмены МТ . У ряда пациентов хорошей альтернативой МТ может быть сульфасалазин (СУЛЬФ), который относится к числу весьма эффективных БПВП. Это послужило основанием для проведения РКИ (The Etanercept Study 309 ), в которое вошли 254 пациента, рандомизированных (2:1:2) на 3 группы: монотерапия СУЛЬФ (n=50), монотерапия ЭТН (n=103) и комбинированная терапия ЭТН и СУЛЬФ (n=101) . Критериями включения в исследование были высокая активность болезни (≥6 болезненных и припухших суставов, утренняя скованность ≥45 мин., СОЭ≥28 мм/ч, СРБ≥20 мг/л), несмотря на лечение СУЛЬФ. Установлено, что монотерапия ЭТН и комбинированная терапия ЭТН и СУЛЬФ была достоверно более эффективна, чем монотерапия СУЛЬФ по критериям ACR (p<0,01). При этом различия в эффективности ЭТН и СУЛЬФ были достоверны уже через 2 нед. после начала терапии (p<0,01). Значение индекса DAS28 к 24 нед. в группе пациентов, получавших СУЛЬФ, уменьшилось на 19,6%, в то время как в группе, получавшей монотерапию ЭТН - на 48,2%, а комбинированную терапию - на 49,7%. Положительная динамика имела место и в отношении параметров качества жизни (p<0,01), причем эти различия были достоверны уже через 2 нед. лечения. Частота побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота астения, была несколько выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (p<0,05), в то время как инфекционных осложнений и инъекционных реакций - у пациентов, получавших монотерапию ЭТН (p<0,05).

В открытом проспективном исследовании O`Dell J.R. и соавт. оценили эффективность комбинированной терапии ЭТН с наиболее часто применяемыми БПВП, такими как СУЛЬФ (n=50), гидроксихлорохин (n=50) и внутримышечные соли золота (n=19), у пациентов с неэффективностью монотерапии этими препаратами. Во всех группах пациентов отмечено достоверное снижение клинической активности по критериям ACR20, 50 и 70 (к 24 и 48 нед.) без существенного различия между группами. В целом клинический ответ по ACR20 наблюдался к 24 нед. у 67%, а к 48 нед. - у 54% пациентов. Частота побочных эффектов была сходной с данными, полученными в процессе других исследований, частота прерывания лечения из-за побочных эффектов составила 9%.

Представляют несомненный интерес данные Finckh A. и соавт. , которые провели детальный анализ когорты пациентов, получавших ингибиторы ФНО-a и другие БПВП (база данных Swiss Clinical Quality Management in Rheumatoid Arthritis). Всего в анализ было включено 1218 пациентов (из 2097, вошедших в базу данных), среди которых 842 получали ингибиторы ФНО-α в сочетании с МТ (31% ЭТН), 260 - в сочетании с лефлуномидом (32% ЭТН) и 116 - с другими БПВП (45% ЭТН). При этом достоверных различий между сравниваемыми группами пациентов как в отношении длительности лечения, эффективности (клинической и рентгенологической), так и частоты побочных эффектов не выявлено.

Эти данные указывают на потенциальную возможность монотерапии ЭТН (при невозможности назначить МТ) или комбинированной терапии МТ и другими БПВП.

Учитывая современную концепцию фармакотерапии РА, связанную с ранним агрессивным лечением БПВП, включая биологические агенты, в сочетании со тщательной оценкой эффективности, направленные на достижение ремиссии , исследования, касающиеся применения ЭТН при раннем РА, представляют особый интерес (табл. 1).

Совсем недавно было завершено многоцентровое международное исследование COMET (Combination of methotrexate and etanercept), в которое были включены пациенты (п=542), с ранним (длительность 3 мес. - 2 года) активным (DAS28>3,2 и увеличение СОЭ>28 мм/час РА или СРБ>20 мг/л), не получавших МТ . При этом у 92% пациентов была высокая активность заболевания (DAS28>5,1). Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В первую вошли 274 пациента, получавшие ЭТН (50 мг/нед.) и МТ, а во вторую - только МТ. В зависимости от эффекта (число болезненных и припухших суставов) доза МТ увеличивалась до 20 мг/нед. в течение 8 нед., начиная с 7,5 мг/нед. Дли-тель-ность лечения составила 52 нед. Полученные результаты суммированы в таблице 2. К окончанию исследования ремиссия имела место у 50% пациентов, получавших комбинированную терапию ЭТН и МТ и только у 28% пациентов, получавших монотерапию МТ (p<0,0001), а низкая активность - соответственно у 64 и 41% пациентов (p<0,001). Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR отмечен у 94% получавших комбинированную терапию и у 80% пациентов, получавших монотерапию (p<0,001). При этом различия в эффективности лечения были высокодостоверны в течение всего периода наблюдения, начиная со 2 нед. Важно, что среди получавших комбинированную терапию и имевших хороший/умеренный ответ по критериям ЕULAR к 12-й неделе, у 94% пациентов эффект сохранялся до 24 нед. При этом среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию к 12-й нед., у 54% развился хороший/умеренный эффект (EULAR) к 24 нед., а у 27% - клиническая ремиссия. У пациентов с высокой активностью отсутствие рентгенологического прогрессирования имело место у 80% в группе комбинированной терапии и у 59% получавших монотерапию МТ (p<0,0001). Комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию по влиянию на параметры качества жизни (HAQ)

Несмотря на то, что РА наиболее часто страдают люди среднего возраста, 10-33% пациентов с РА старше 65 лет. Однако данные, касающиеся эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-a у пациентов старших возрастных групп, ограничены, так как эти пациенты, как правило, не включаются в РКИ. Fleischman R.M. и соавт. ретроспективно проанализировали результаты нескольких РКИ и открытых исследований, в которые вошло 1128 пациентов, причем 197 (17%) из них - старше 65 лет. В сравниваемых группах не отмечено существенных различий по эффективности и токсичности терапии ЭТГ. Так, после первого года терапии ответ по ACR20 имел место у 69% пациентов менее 65 лет и у 66% пациентов старше 65 лет, ACR50 - у 40% пациентов в обеих группах, а ACR70 - у 17%. При этом частота побочных эффектов была сходной. Таким образом, эффективность и переносимость лечения ЭТН пациентов пожилого возраста была очень хорошей в течение 6 лет наблюдения .

В другом исследовании, выполненным той же группой авторов, в анализ были включены также пациенты, участвовавшие в исследовании TEMPO . Как и в предыдущем анализе, различий в эффективности в зависимости от возраста пациентов не установлено. Через 6 мес. эффект по ACR20/50/70 составил у пациентов старше 65 лет 70%,45%/15%, а моложе 65 лет - 65%/39%/1%, а через 72 мес. соответственно 79%/47%/11% и 73%/53%/29%. Переносимость терапии и частота побочных эффектов у лиц пожилого возраста и молодого возраста была сходной.

Учитывая данные о высокой частоте сопутствующих заболеваний у пациентов с РА, которые могут оказывать существенное влияние на прогноз, несомненный интерес представляет РПКИ, проведенное Weisman M.H. и соавт. . В этом исследовании (16 нед.) специально изучали влияние сопутствующей патологии в отношении безопасности лечения ЭТН. В исследование было включено 535 пациентов, имеющих, по крайней мере, одно коморбидное заболевание (сахарный диабет, ХОБЛ, недавно перенесенную пневмонию или рецидивирующие инфекции). Установлено, что в группе, получавшей ЭТН, наблюдается небольшое статистически не значимое увеличение частоты тяжелых побочных эффектов (8,6% vs 5,9%) у пациентов с диабетом (ОР=1,34) и ХОБЛ (ОР=1,58). Частота инфекционных осложнений была сходной (43,4 на плацебо vs 39,8% на ЭТН). Таким образом, наличие коморбидных заболеваний не оказывает существенного влияния на безопасность лечения ЭТН и не является противопоказанием для его применения.

Недавно Klareskog L. и соавт. проанализировали результаты длительного применения ЭТН у пациентов, участвующих в открытой фазе исследований этого препарата в США и Европе. Всего в анализ было включено 2054 пациента с ранним и развернутым РА, рефрактерным к БПВП (9763 пациенто-лет), принимавшие ЭТН в течение 3-10 лет. Установлено, что эффективность ЭТН сохраняется в течение длительного времени: ACR20 - 70-76% пациентов, ACR50- 48-58% и ACR70 - 31-37%.

Тактика лечения

Согласно рекомендациям ЭТН следует назначать в дозе 25 мг 2 раза в нед., что обеспечивает оптимальные фармакокинетические характеристики препарата. Однако позднее было показано, что ЭТН может быть использован в дозе 50 мг 1 раз в нед. . При неэффективности ЭТН в стандартной дозе увеличение дозы (50 мг 2 раза в нед.) не приводит к нарастанию эффекта .

В плане оптимизации терапии РА с использованием ЭТН (в том числе с точки зрения фармакоэкономических перспектив) представляет интерес исследование Kavanaugh A. и соавт. , которое ретроспективно проанализировали данные исследования TEMPO с целью уточнить возможные сроки развития эффекта на фоне лечения ЭТН. По данным авторов, на фоне лечения ЭТН и МТ наблюдается увеличение числа «ответчиков» на терапию к 24 нед. по сравнению с 12 нед.: у 37,5% пациентов по ACR20, у 46,8% - по ACR50 и 51,1% - по ACR70. Таким образом, для принятия решения вопроса о тактике лечения ЭТН целесообразно не ранее, чем через 24 нед. терапии.

По мере расширения применения ингибиторов ФНО-a в клинической практике все более актуальным становится вопрос о тактике ведения пациентов, «не отвечающих» на лечение ингибиторами ФНО-a . Материалы наблюдательных исследований и национальных регистров генно-инженерных биологических препаратов свидетельствуют о том, что при неэффективности ИНФ, переход на ЭТН (switch), позволяет получить клинический эффект у пациентов с первичной и вторичной неэффективностью или избежать развития побочных эффектов у пациентов, у которых основанием для прекращения лечения были токсические реакции.

Однако по данным проспективного исследования, проведенного Finckh А. и соавт., назначение ан-ти-В-кле-точная терапия (ритуксимаб) более эффективна, чем переход на другой ингибитор ФНО-a (включая ЭТН) , особенно, если это обусловлено неэффективностью ингибиторов ФНО-a . Эти данные хорошо соответствуют материалам РКИ, в которых убедительно доказана высокая эффективность ритуксимаба у пациентов, не отвечающих на лечение ингибиторами ФНО-a . На основании детального анализа всей совокупности имеющихся данных группа экспертов NICE в настоящее время не рекомендует смену ингибиторов ФНО-a и отдает предпочтение назначению ритуксимаба .

Побочные эффекты

В целом ЭТН отличается хорошей переносимостью даже при длительном приеме, а частота прерывания лечения из-за побочных эффектов по данным РКИ и открытых исследований не отличается от групп сравнения, за исключением инъекционных реакций, которые чаще развиваются на фоне лечения ЭТН . Обычно они возникают в первые месяцы терапии, длятся 3-5 дней, но крайне редко являются причиной прерывания лечения. Очевидно, что ЭТН не вызывает инфузионных реакций, что является преимуществом этого препарата по сравнению с ИНФ, который вводится внутривенно.

Не отмечено увеличение частоты побочных эф-фектов при назначении ЭТН в диапазоне доз от 10 мг и 25 мг 2 раза в нед. до 50 мг 1 раз в нед. и длительности терапии (до 9 лет), которая аналогична таковой у пациентов, получавших препарат в течение 1 года.

Однако анализ результатов применения ЭТН и других ингибиторов ФНО-a в реальной клинической практике, привлек внимание к проблеме редких побочных эффектов, основными из которых являются увеличение риска инфекционных осложнений, включая туберкулез, и оппортунистические инфекции, злокачественных новообразований (лимфома), аутоиммунных синдромов, демиелинизирующих заболеваний нервной системы, застойной сердечной недостаточности и некоторых других . Они рассматриваются как класс-спе-цифические побочные эффекты всех ингибиторов ФНО-a . Тем не менее положительные эффекты ингибиторов ФНО-a , существенно превосходят недостатки терапии, связанные с токсичностью. Кроме того, тяжелое течение РА, являющееся показанием для назначения ингибиторов ФНО-a , ассоциируется с неблагоприятным жизненным прогнозом, в том числе в связи с увеличением риска инфекционных и кардиоваскулярных осложнений. Традиционные БПВП также могут вызывать побочные реакции с большей частотой и неблагоприятными последствиями, чем ингибиторы ФНО-a .

Инфекционные осложнения

Анализ данных наблюдательных и постре-ги-стра-ционных исследований свидетельствует об увеличении риска бактериальных инфекций на фоне лечения ингибиторами ФНО-a (табл. 3), особенно в течение первых 6 мес. лечения этими препаратами . При этом, по данным ряда исследований, риск развития инфекционных осложнений выше на фоне лечения ИНФ, чем ЭТН.

С точки зрения безопасности лечения ингибиторами ФНО-a особенно важное клиническое значение имеет развитие туберкулеза, который в первую очередь связан с реактивацией латентной туберкулезной инфекции . При этом установлено, что риск развития туберкулезной инфекции на фоне лечения ЭТГ существенно ниже, чем ИНФ и АДА.

Например, по данным Британского регистра биологических препаратов, который включает 9882 пациента, получавших ингибиторы ФНО-a (5265 пациентов - ЭТН, 3569 пациентов - ИНФ и 2511 пациентов - АДА) и 2883 пациента, леченных стандартными БПВП, туберкулезная инфекция диагностирована у 29 пациентов (все получали ингибиторы ФНО-a ). При сравнении с ЭТН (ОР=1,0) риск развития туберкулеза составил 2,84 для ИНФ и 3,53 для АДА. Диссеминированный туберкулез развился у 1 пациента, получавшего ИНФ, и у 4 пациентов, леченных АДА .

Сходные результаты получены в многоцентровом проспективном 3-летнем исследовании (RATIO ), проведенном во Франции, по данным которого общая частота развития туберкулеза на фоне лечения ингибиторами ФНО-a составила 39,3/100000 пациентов-год, что было достоверно выше, чем в популяции - 8,7/100000 пациенто-лет. При этом на фоне лечения ЭТН частота инфекции составила только 6,6/100000 пациенто-лет, в то время как при применении ИНФ и АДА - 71,5/100000 пациенто-лет. Предварительный анализ показал, что к факторам риска развития туберкулеза относятся возраст (ОР=1,04), проживание в эндемических районах (ОР=7,2) и использование ИНФ и АДА по сравнению с ЭТН (ОР=10,05; p=0,006 и ОР=8,63; р=0,02 соответственно) .

Полагают, что развитие туберкулеза вскоре после назначения ингибиторов ФНО-a связано с реактивацией латентной инфекции, а в более позднее время - с первичным инфицированием микобактерией. На фоне лечения ИНФ туберкулез развивается раньше (в среднем через 12-32 нед.), чем ЭТН (в среднем через18-79 нед.) . В другом исследовании было показано, что у пациентов, получавших ИНФ, 43% случаев туберкулезной инфекции развилось в течение первых 90 дней лечения, в то время как на фоне ЭТН только у 10% пациентов .

Исследования, касающиеся влияния ингибиторов ФНО-a на течение инфекции вирусом гепатита В и С, немногочисленны. Полагают, что ингибиторы ФНО-α могут, с одной стороны, замедлять клиренс вируса гепатита В, но, с другой стороны - подавлять воспаление печени, вызванное вирусом гепатита С . Имеются данные о благоприятном эффекте ЭТН (в комбинации с интерфероном-a и рибавирином) на течение инфекции вирусом гепатита С . Тем не менее у носителей вируса гепатита С на фоне лечения ЭТН (и другими ингибиторами ФНО-a ) необходимо более тщательно мониторировать уровень печеночных ферментов.

Демиелинизирующие заболевания

Связь между лечением ингибиторами ФНО-a и развитием демиелинизирующих заболеваний нервной системы весьма вероятна, хотя и не является строго доказанной. Среди 77152 пациентов, получавших ЭТН, выявлено 17 случаев развития демиелинизирующих заболеваний, что составляет 31 случай на 100 тыс. пациенто-лет, в то время как в общей популяции частота этой патологии - 4-6 случаев на 100 тыс. пациенто-лет. . Поэтому назначение ингибиторов ФНО-a у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями в анамнезе не рекомендуется.

Сердечно-сосудистая система

Учитывая фундаментальную роль ФНО-a в развитии сердечной недостаточности , было проведено 2 РПКИ (исследования RENAISSANCE и RECOVER), в которых оценивалась эффективность ЭТН при этой патологии . В обоих исследованиях отмечена небольшая тенденция к увеличению летальности у пациентов, получавших ЭТН. Однако при суммарной оценке результатов этих исследований (исследование RENEWAL) связи между лечением ЭТН, риском летальности и развитием декомпенсации не отмечено. Таким образом, хотя роль ингибиторов ФНО (за исключением ИНФ в высоких дозах) в развитии сердечной недостаточности не доказана , у пациентов с сердечной недостаточностью или снижением фракции выброса левого желудочка рекомендуется назначать ЭТН с осторожностью и избегать назначения высоких доз ингибиторов ФНО-α .

Другой аспект этой проблемы связан с высоким риском развития раннего атеросклеротического поражения сосудов и связанных с ним осложнений (инфаркт миокарда и инсульт) при РА . В связи с этим привлекают к себе внимание данные о том, что на фоне лечения ингибиторами ФНО-a (включая ЭТН) наблюдается снижение риска развитие кардиоваскулярных катастроф , в первую очередь у пациентов, «отвечающих» на лечение этими препаратами .

Гепатотоксичность

Риск гепатоксических реакций на фоне лечения ингибиторами ФНО-a минимальный, причем большинство случаев описано на фоне приема ИНФ. Согласно анализу базы данных CORDONA связи между лечением ЭТН и повышением печеночных ферментов не отмечено, в то время как на фоне приема ИНФ и АДА отмечено 2,5-кратное повышение риска этого осложнения .

Цитопения

Развитие цитопении наблюдается крайне редко, но является основанием для мониторинга количества лейкоцитов, особенно при комбинированной терапии ЭТН и миелотоксичными препаратами.

Аутоиммунные реакции

На фоне лечения ингибиторами ФНО-a наблю-да-ется развитие аутоиммунных серологических реакций (АНФ, анти-ДНК, антитела к кардиолипину, ну-клео-сомам и гистону), очень редко волчаноч-нопо-добных синдромов . В целом аутоиммунные реакции существенно чаще возникают на фоне лечения ИНФ, чем ЭТН.

Злокачественные новообразования

Данные, касающиеся риска развития злокачественных новообразований (в первую очередь лимфом) на фоне лечения ингибиторами ФНО-a, противоречивы. Это связано с несколькими обстоятельствами. Во-пер-вых, у пациентов РА, которым показано назначение ин-ги-биторов ФНО-a , наблюдается увеличение риска развития лимфом . Во-вторых, некоторые пре-параты, применяемые в комбинации с ингибиторами ФНО-a для лечения РА, обладают способностью увеличивать риск возникновения лимфом .

Анализ данных наблюдательных исследований свидетельствует о том, лечение ингибиторами ФНО-a ассоциируется с небольшим увеличением риска меланомы и других злокачественных новообразований кожи (ОР=2,2 и 1,5, соответственно) . Таким образом, вопрос о назначении ЭТН у пациентов с риском развития злокачественных новообразований должен решаться индивидуально. Комбинированная терапия ЭТН и циклофосфамидом не рекомендуется, поскольку это может приводить к увеличению риска развития опухолей .

Литература
1. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Терапевт. Архив 2004; 5: 5-7
2. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО», 2001, 328 стр
3. Насонов Е.Л. В.Н.. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Издательство «Алмаз», Москва, 2006, 118 стр
4. Brown AK, Quin MA, Karim Z, et al. Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with disease-modifying antirheumatiic drug-induced remission: evidence from an imaging study may explain structural progression. Arthritis Rheum 2006; 54: 3761-3673
5. Ferinstein GS. Evolving concept of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423: 356-360
6. Beayert R; Fiers W. Tumor necrosis factor and lymphotoxin. In: Mire-Sluis AR, Thorpe R., editors. Cytokines. 1st ed. London: Academic Pr; 1998. pp. 235-60.
7. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Immunol. 1996; 14:397-440.
8. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов. Терапевтический Архив, 2007, 5, 5-8
9. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин. медицина 2005; 6: 8-12
10. Насонов ЕЛ. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. РМЖ 2006; 14 (8); 573-577
11. Kuek A, Hazleman BL, Ostor AJK. Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) and biologic therapy: a medical revolution. Postgrad Med J 2007; 83: 251-269
12. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Клин. Фармакол. Терапия 2001;1:64-70
13. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7-9.
14. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Therapeut 2008; 117:244-279
15. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA, et al. Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists. J Immunol. 1993;151:1548-61.
16. Dhillon S, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. Etanercept. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2007; 67:1211-1241.
17. Korth-Bradley JM, Rubin AS, Hanna RK, et al. The pharmacokinetics of etanercept in healthy volunteers. Ann Pharmacother. 2000;34:161-4.
18. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomizеd, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478-486
19. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999;340:253-9.
20. Kremer JM, Weinblatt ME, Bankhurst AD et al. Etanercept added to background methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis, continued observation. Arthritis Rheum 2003; 48: 1493-1499
21. Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner SW, et al. Long term safety and efficact of etanercept in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 1238-1244
22. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:675-81.
23. van der Heijde D, Klareskog L, Rodrigiez-Valvelde V, et al. Comparison of etanercept and metоptrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis. Two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a doble-blind, randomized trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 1063-1074
24. van der Heijde D, Klareskog L, Landewe R, et a. Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3928-3939
25. Landewe R, van der Heijde D, Klareskog L, et al. Disconnect between inflammation and joint destruction after treatment with etanercept and methotrexate with radiographic and patients ourcomes. Arthritis Rheum 2006; 54: 3119-3125
26. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, et al. The safety and efficacy of adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis 2008; 67: 182-188
27. Kameda H, Ueki Y, Saito K, et al. The comparison of effecacy and safety between etanercept (ETN) plus methotrexate (MT) combonation therapy and ETN monotherapy in MTX-refractory Japanese patients with rheumatoid arthritis; 24-week results frpm JESMR study. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 184
28. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, et al. A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1578-1584
29. van Riel PLC, Taggat AJ, Sany J, et al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1478-1483
30. van Riel PLC, Freundlich B, MacPeek D, et al. Patient-reported outcome in a trial of etanercept monotherapy versus combination therapy with etanercept and methotrexate for rheumatoid arthritis: the ADORE trial. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1104-1110
31. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, et al. Etanercept and sulfasalazine, alone and combaned, in patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1357-1362.
32. O`Dell JR, Petersen K, Leff R, et al. Etanercept in combination with sulfasalazine, hydroxychloroquine, or gold in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 213-218.
33. Finckh A, Dehler S, Gabay C et al. The effectiveness of leflunomide as co-therapy of TNF inhibitors in rheumatоid arthritis. A population based study. Ann Rheum Dis 2008; January 29 on line.
34. Ikeda K, Cox S, Emery P. Biological therapy in early arthritis - overtreatment or the way to go? Arthritis Res Therapy 2007; 9: 211
35. Machold KP, Nell VPK, Stamm TA, Smolen JS. Traditional DMARD therapy: is it sufficient: Arthritis Res Ther 2006;8:21 on lone
36. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. Comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343:1586-93.
37. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two -year radiographic and clinical outcome. Arthritis Rheum 2002; 46; 1443-1450
38. Genovese MC, Bathon JM, Fleishmann RM, et al. Long term safety, efficacy, and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1223-1242
39. Weinblatt ME, Genovese MC, Moreland LW, et al. Efficacy and safety of over 9 years of etanercept (Enbrel) therapy in North American patients with early and long-standing rheumatoid arthritis. Amer Coll Rheum. Annual Sci Meet 2006 Nov 11-15; Washington DC (abst)
40. Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW, et al. Etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis with recent oncet versus established disease improvement in disability. J Rheumatol 2004; 31: 1532-1557
41. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008; July 16, on line.
42. Moots R, Kekow J, Sato R, et al Assessment of early treatment with combination of etanercept and methotrexate on functional status among patients with active rheumatoid arthritis: the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):188
43. Breedveld F, Emery P, Ferraccioli G, et al. Clinical response and remission at 12, 24, and 52 weeks with the combination of etanercept and methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis in the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 320
44. Anis A, Zhang W, Emery P, et al. Work-related outcome in early active rheumatoid arthritis: results from the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):79
45. Fleishman RM, Baumgartner SW, Tindall EA, et al. Response to etanercept (Enbrel) in eldery patients with rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of clinical trial results. J Rheumatol 2003; 30: 691-696.
46. Bathon JM, Fleischmann RM, van der Heijde DM, et al. Safety and efficacy of etanercept treatment in eldery subjects with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 234-243.
47. Weisman MH, Paulus HE, Burch FX, et al. A placebo-controlled, randomized, double-blind study evaluating the safety of etanercept in patients with rheumatoid arthritis and concominant comorbid diseases. Rheumatology 2007; 46: 1122-1125.
48. Baumgatner SW, Fleishman RM, Moreland LW et al. Etanercept (Enbrel in patients with rheumatoid arthritis with early onset versus established disease: improvement in disability. J Rheumat 2004; 31: 1532-1537
49. Keystone E, Freundlich B, Schiff M, et al. Patients with moderate rheumatoid arthritis achive better disease activity states with etanercept treatment than patients with severe rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):186.
50. Klareskog L, Moreland LW, Cohen SB, et al. Safety and efficacy of over 10 years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 175
51. Chen Y-F, Jobanputra P, Barton P, et al. A systemic review of the effectiveness of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and economic of their cost-effectiveness. Helth Technol Assess 2006; 10 (42)
52. Cartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, et al. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. J Rheumatol 2006; 33: 2398-2408
53. Alonso-Ruiz A, Pijoan JI, Ansuategui E et al. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systemic review and metaanalysis of efficacy and safety. BMC musculoskeletal disorders 2008; 9:52
54. Donahue KE et al. Systemic review: comparative effectiveness and harm of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008; 148: 124-131
55. Nixon R, Bansback N, Brennan A. The efficacy of inhibiting tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis and adjusted indferect comparisons. Rheumatology 2007, on line
56. Zink A, Strangfeld A, Schneider M, et al. Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observation cohort study. Arthritis Rheum 2006; 54: 3399-3407
57. Hyrich KM, Symmons DPM, Watson KD, et al. Comparison of the response to infliximab or etanercept monotherapy with the response to cotherapy with methotrexate or another disease-modifying antirheumatic drug in patients with rheumatoid arthritis. Results from the BSBR. Arthritis Rheum 2006; 54: 1786-1794
58. Krisatensen LE, Saxne T, Geborek P. The LUNDEX, a new index of drug efficacy in clinical practice. Results of a five-years observational study of treatment with infliximab and etanercept among rheumatoid arthritis patients in Southern Sweden. Arthritis Rheum 2006; 54: 600-606
59. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, et al. Once-weekly administration of 50mg etanercept in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;50:353-63.
60. Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, et al. Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week. Arthritis Rheum 2008; 58: 1921-1930.
61. Ariza-Ariza R, Navarro-Sarabia F, Hernandez-Cruz B, et al. Dose escalation of the anti-TNF-a agents in patients with rheumatoid arthritis. A systemic review. Rheumatology 2006
62. Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D, et al. Improvement in clinical response between 12 and 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis on etanercept therapy with or without methotrexate. Ann Rheum Dis 5 June 2008. on line
63. Lutt JR, Deodhar A. Rheumatoid arthritis. Strategies in the management of patients showing an Inadequate response to TNFa antagonist. Drug 2008; 68: 591-606
64. Iannone F, Trotta F, Montecucco C, et al. Etanercept maintains the clinical benefit achieved by infliximab in patients with rheumatoid arthritis who discontinued infliximab because of side effect. Ann Rheum Dis 2007; 66: 249-252
65. Cohen G, Courvoiser N, Cohen JD, et al. The efficiency of switching from infliximab to etanercept and vice-versa in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 795-800
66. Di Poi E, Perrin A, Morassi MP, et al. Switching to etanercept in patients with rheumatoid arthritis with no response to infliximab. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 85-87
67. Haraoui B, Keystone EC, Thorne JC, et al. Clinical outcome of patients with rheumatoid arthritis after swithing from infliximab to etanercept. J Rheumatol 2004; 31: 2356-2359
68. Cantini F, Niccoli L, Porciello G, et al. Switching from ingliximab or adalimumab to etanercept 500 mg/once weekly in resistant or intollerant patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52 (Suppl 9): S384 (abst)
69. Buch MH, Bingham SJ, Bejarano V, et al. Therapy of patients with rheumatoid arthritis: outcome of infliximab failures switching to etanercept. Arthritis Rheum 2007; 57: 448-453
70. Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Safety and effectiveness of switching from infliximab to etanercept in patients with rheumatoid arthritis: results from a large Japanese post marketing surveillance. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II):181
71. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
72. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. Which subgroup of rheumatoid arthritis patients benefit most from switching tp Rituximab versus alternative anti-TNF agents after previous failure to anti-TNF agents? Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):
73. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for theumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54: 2793-2806
74. Rheumatoid arthritis - adalimumab, etanercept and infliximab (sequential use). http;//www.nice.org.uk/guidance/index
75. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis 2007; 66 (Suppl III):iii2-iii22
76. Stone JH. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: an overview of adverse effects. UpToDate 2008, May 31, version 16.2
77. Askling J, Dixon W. The safety of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 138-144
78. Solomon DH, Lunt M, Schneeweiss S. The risk of infection associated with tumor necrosis factor a antagonist. Making sence of epidemiologic evidence. Arthritis Rheum 2008; 58: 919-928
79. Козлов РС, Якушин СБ, Насонов ЕЛ. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден - значит вооружен. Клиническая Микробиология и антимикробная химиотерапия, 2006, 8:314-324
80. Kim HA, Yoo CD, Baek HJ, et al. Mycobacterium tuberculosis infection in a corticosteroid-treated rheumatic disease patient population. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:9-13.
81. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum 2002; 46:2287-2293.
82. Kroesen, S, Widmer, AF, Tyndall, A, Hasler, P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:617.
83. Crum, NF, Lederman, ER, Wallace, MR. Infections associated with tumor necrosis factor-alpha antagonists. Medicine (Baltimore) 2005; 84:291.
84. Gomez-Reino, JJ, Carmona, L, Valverde, VR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003; 48:2122.
85. Listing, J, Strangfeld, A, Kary, S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005; 52:3403.
86. Curtis, JR, Patkar, N, Xie, A, et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007; 56:1125.
87. Curtis, JR, Xi, J, Patkar, N, et al. Drug-specific and time-dependent risks of bacterial infection among patients with rheumatoid arthritis who were exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007; 56:4226.
88. Dixon, WG, Watson, K, Lunt, M, et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006; 54:2368.
89. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalisation for pneumonia: associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2006; 54: 628-634
90. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007; 66:1339-1344.
91. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, et al. Serious infection following antitumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies. Arthritis Rheum 2007; 56:2896-2904.
92. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098.
93. Brassard, P, Kezouh, A, Suissa, S. Antirheumatic Drugs and the Risk of Tuberculosis. Clin Infect Dis 2006; 43:717.
94. Wallis, RS, Broder, MS, Wong, JY, et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004; 38:1261.
95. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum 2004;50:372-9.
96. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the BSP biologics register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2008; 67: (Supp II) :178
97. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52(7):1986-92.
98. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. The risk of tuberculosis with anti-TNF is higher with monoclonal antibodies than with the soluble receptor. Results of the French 3-year prospective ratio observation. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II): 52
99. Guidotti, LG, Ishikawa, T, Hobbs, MV, et al. Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes. Immunity 1996; 4:25.
100. Guidotti, LG, Ando, K, Hobbs, MV, et al. Cytotoxic T lymphocytes inhibit hepatitis B virus gene expression by a noncytolytic mechanism in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:3764.
101. Nelson, DR, Lim, HL, Marousis, CG, et al. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis C virus infection. Dig Dis Sci 1997; 42:2487.
102. Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D, et al. Safety of anti-tumor necrosis factor-a therapy in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C virus infection. J Rheumatol 2008, Aug 1. on line.
103. Marotte H, Fontanges E, Bailly F, et al. Etanercept treatment for three month is safe in patients with rheumatologic manifestations associated with hepatitis C virus. Rheumatology 2007; 46: 97-99
104. Mohan, N, Edwards, ET, Cupps, TR, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44:2862.
105. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли Сердечная недостаточность, 2000; 1(4): 139-143
106. Mann, D, McMurray, J, Packer, M, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL). Circulation 2004; 109:1594.
107. Anker, SD, Coats, AJ. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol 2002; 86:123.
108. Gabriel, SE. Tumor necrosis factor inhibition: a part of the solution or a part of the problem of heart failure in rheumatoid arthritis?. Arthritis Rheum 2008; 58:637.
109. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН,2003; 7, 6-10
110. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит - модель атеротромбоза РМЖ 2005; 13: 509-512
111. Jacobsson LTH, Turesson C, Culfe A, et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1213-1228
112. Jacobsson LTN, Turesson C, Nilsson J-A, et al. Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 670-675
113. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, et al. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor a therapy. Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007; 56: 2905-2912
114. Furst DE, Sokolove J, Greenberg J, et al. Risk of elevated liver enzyme (LFTS) with THF inhibitors in rheumatoid arthritis: analysis in 6861 patients with 22552 visits. Ann Rheum Dis 2008; 67: 52
115. Haraoui B, Keystone E. Musculoskeletal manifestations and autoimmune diseases related to new biologic agents. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 96-100
116. Mongey A-B, Hess EV. Drug insight: autoimmune effects of medications - whatёs new? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 136-144`
117. Georgescu, L, Quinn, GC, Schwartzman, S, Paget, SA. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: association with the disease state or methotrexate treatment. Semin Arthritis Rheum 1997; 26:794.
118. Gridley, G, McLaughlin, JK, Ekbom, A, et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J Natl Cancer Inst 1993; 85:307.
119. Ebeo, CT, Girish, MR, Byrd, RP, et al. Methotrexate-induced pulmonary lymphoma. Chest 2003; 123:2150.
120. Wolfe, W, Michaud, K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: Analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007; 56:2886.
121. Stone, JH, Holbrook, JT, Marriott, MA, et al. Solid malignancies among patients in the Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum 2006; 54:1608.

Введение. На сегодняшний день пять препаратов блокаторов фактора некроза опухоли (ФНО): инфликсимаб (infliximab), этанерцепт (etanercep), адалимумаб (adalimumab), сортолизумаб пегол (certolizumab pegol) и голимумаб (golimumab) пригодны для лечения ревматоидного артрита.

Исследование оценивало эффективность и безопасность блокаторов ФНО при ревматоидном артрите (РА) и косвенно сравнивало все пять блокаторов, комбинируя результаты рандомизированных клинических исследований.

Материалы и методы. Проводился систематический литературный обзор баз данных: MEDLINE, SCOPUS (включая EMBASE), библиотеки Кохрановского сообщества, а также поисковых систем по научным материалам. Были отобраны только статьи о двойных, слепых, рандомизированных исследованиях блокаторов ФНО против плацебо, с или без сопутствующего метотрексата.

Собранные материалы содержали информацию о пациентах и их лечении, о контрольных группах, результатах, методах исследования и возможных источников уклона. Критерии включения пациентов: возраст не моложе 16 лет и диагностированный ревматоидный артрит по ACR критериям (1987г). Всего обработаны данные 6780 пациентов, принимавших блокаторы ФНО, и 3082 пациента контроля. Был проведен мета-анализ полученных данных программным обеспечением Cochrane Collaboration Review 5.0. Эффективность и безопасность блокаторов ФНО была проанализирована по шести различным базовым сравнениям.

Результаты и выводы. В общей сложности в систематический обзор и метаанализ была включена 41 статья, посвященная 26 рандомизированным клиническим исследованиям. Рассматривали инфликсимаб 5 рандомизированных клинических исследований, 7 — этанерцепт, 8 — адалимумаб, по 3 — долимумаб и цертолизумаб.

Во всех исследованиях блокаторы ФНО показали большую в сравнении с плацебо эффективность, но были сопоставимыми по эффекту с метотрексатом. Эффективность голимумаба оказалась ниже по сравнению с этанерцептом, адалимумабом и цертолизумабом Комбинация блокаторов ФНО и метотрексата превосходили эффект каждого из препаратов по отдельности. Увеличение доз не повышало эффективность. Блокаторы ФНО были относительно безопасны, и профиль был сравним с метотрексатом.

Ни один из блокаторов ФНО не показал превосходства в эффективности сравнительно с другими препаратами этой фармакологической группы, но результаты исследований безопасности показывают, что этанерцепт наиболее безопасный препарат. Интересно отметить, что метотрексат показал практически равные результаты эффективности и безопасности, несмотря на значительную разницу в стоимости этих препаратов.

Видео:

Полезно:

Статьи по теме:

1. Для обеспечения питательными веществами пролиферирующей синовиальной оболочки необходимо образование новых кровеносных сосудов — неоангиогенез, которое...
2. Т-клетки участвуют в развитии ревматоидного артрита, поскольку они ассоциированы с МНС II клас­са и присутствуют...
3. Поражение почек при ревматоидном артрите проявляется диффузным гломерулонефритом, распространенным амилоидозом с преимущественным поражением почек или...
4. При ревматоидном артрите (РА) повышен уровень смертности, в значительной степени связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями и...
5. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) - ключевая система аутоантител при ревматоидном артрите. Чувствительность этого...
6. Стандартные лабораторные анализы при ревматоидном артрите на начальном этапе важны для оценки выраженности системного воспаления...

Особое значение в патогенезе РА имеет фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), который является наиболее изученным противовоспалительным цитокином и рассматривается как ключевой медиатор системного воспаления и иммуновоспалительного процесса при многих ревматических заболеваниях. Этот цитокин принимает активное участие не только в развитии воспаления, но и лихорадки, кахексии, синтезе белков острой фазы, регуляции каскада цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15) и молекул адгезии.

Признание важной роли ФНО-а в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск нежелательных реакций при применении иммунноактивных препаратов.

Из ингибиторов ФНО-а наибольшее распространение получили этанерсепт и инфликсимаб. Этанерсепт (Эмбрел) является синтетическим протеином, состоящим из экстрацеллюлярной части связанного с поверхностью клетки рецептора ФНО р75 и Fc-фрагмента молекулы IgG. При введении его в организм (препа­рат вводится подкожно по 25 мг 2 раза в неделю или по 50 мг 1 раз в неделю) он связывается со свободным ФНО-а и лимфотоксином-а, блокируя активацию рецепторов ФНО-а. Что касается инфликсимаба (Ремикейд), то он представляет собой IgGl химерные моноклональные антитела, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. Эти антитела, полученные генно-инженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО-а и этим самым инактивируют его провоспалительную активность. Для повышения эффективности терапии инфликсимабом и нейтрализации антител к вводимому чужеродному белку лечение этим ГИБП при РА проводят в комбинации с МТ или Леф.

В настоящее время в клинической практике применяется целый ряд других ингибиторов этого провоспалительного цитокина - адали-мумаб, содержащий полностью гуманизированные моноклональные антитела к ФНО, а также цертолизумаб пегол (Fab-фрагменты гуманизированного антитела к ФНО, соединенных с полиэтиленгликолем (ПЭГ)), голимумаб (полностью гуманизированные моноклональные антитела к ФНО) и другие.

ФНО-а синтезируется моноцитами, макрофагами и Т-клетками и обладает широким спектром биологических эффектов. Он повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии-1, которые участвуют в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и матриксных металлопротеиназ, в частности коллагеназы, стромелизина и желатиназы. Этот цитокин путем активации факторов транскрипции (прежде всего ядерного фактора кВ) регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспа-лительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-у, и провоспалительных хемоки-нов (ИЛ-8 или RANTES), а также других медиаторов воспаления. Кроме того, воздействуя на гепатоциты, он регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С-реактивного и других острофазовых белков. ФНО-а индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток.

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-ᵅ) представляет собой белок, состоящий из 157 аминокислот. Это первый многофункциональный цитокин семейства TFN, чьи свойства были определены для лечения рака. Его биологическая активность регулируется TNF-альфа растворимыми рецепторами 1 и 2.

Природное влияние прямо выражено стимуляцией выработки интерлейкина-1, способного на клеточном уровне распознавать здоровые и пораженные онкологией структуры. В связи с этим, фактор некроза опухоли-альфа влияет на онкологическую клетку через ее поверхность.

ФНО-альфа в организме, в основном, производится активными макрофагами, Т-лимфоцитами и естественными киллерами пораженных тканей. Он играет ключевую роль в апоптозе и размножении клеток.

Однако влияние этого природного элемента плотно связано с токсичностью вещества. Поэтому на сегодняшнее время используются более эффективные и менее токсичные варианты фактора некроза опухоли, к примеру, такие как Тимозин-альфа. Онкологи, также, разрабатывают способы непосредственной подачи фактора некроза к опухоли, без затрагивания иных тканей и без включения в общий кровоток.

Фактор некроза опухоли-альфа и раковые заболевания

На сегодняшнее время исследовано влияние этого элемента, а также его антагонистов и последующих биологических элементов на такие формы онкологических поражений, как:

Злокачественные образования желудка и груди :

Фактор некроза опухоли-альфа приводит к гибели потенциально раковых клеток.

Немелкоклеточный рак легких :

ФНО-альфа защищает организм от воздействия разнообразных патогенов, чем препятствует возникновению заболевания.

Саркома и меланома :

При этих видах онкологических заболеваний особенно эффективный фактор некроза опухоли-альфа рекомбинантный.

Онкообразования матки и яичников :

Также являются чувствительны к этому элементу.

За счет своей способности к уничтожению кровоснабжения опухоли фактор некроза опухоли-альфа также может быть использован для клинической терапии метастатического рака.

Препараты

Фактор некроза опухоли-альфа относится к цитокинам. Они способны препятствовать опухолевой активности не только путем противодействия аномальным клеткам, но и за счет объединения с главными клеточными механизмами. Поэтому при создании препаратов используются такие виды лекарственных средств, представленных ингибиторами ФНО:

1. Моноклональные антитела («Инфликсимаб», адалимумаб «Humira», ритуксимаб, представлен препаратом «Ритуксан»);
2. Рекомбинантные белки, что включают иммуноглобулиновые домены и ФНО-рецепторы, в частности интерферон-1 и 2 (этанерцепт «Enbrel», голимумаб «Simponi»).

Среди русских препаратов цитокинической группы выделяются «Рефнот», «Реаферон», «Роферон», «Интрон» и другие.

Цена

Стоимость препаратов цитокинической группы непосредственно зависит от страны-изготовителя. Лекарственные средства европейского и американского происхождения будут гораздо дороже, нежели русские и украинские.

Однако это совсем не значит, что отечественные фармацевтические препараты по специфике действия будут отличаться от импортных. Так, к примеру, наведем сравнительные цены на упаковки препарата одинаковой вместимости 100 тис. ед.:

• препараты с содержанием моноклональных антител (Россия): 1 флакон – от 1500 руб. до 2000 руб.; 5 флаконов ‒ от 10000 руб. до 12000 руб.;
• лекарственные средства с моноклональными антителами (Украина): 1 флакон ‒ от 500 грн. до 800 грн.; на 5 флаконов цена составляет от 2000 грн. до 3500 грн.;
• рекомбинантный: стоимость в России за один флакон составляет от 2000 руб. до 3000 руб. В Украине цена выше: от 1000 грн. до 1800 грн. что связано с необходимостью транспортировки;
• цена на импортные средства с содержанием фактора некроза опухоли-альфа на один флакон колеблется от 1000 у.е. до 1300 у.е.

Где купить фактор некроза опухоли-альфа?

Препараты с содержанием фактора некроза опухоли-альфа можно приобрести практически во всех странах мира. В отечественной фармакологии лекарственные средства цитокинической группы продаются в аптеках крупных городов. Но в большинстве случаев препараты выдаются пациенту только по рецепту врача и предварительному заказу.

Больные стран СНГ могут приобрести препарат русского производителя, поскольку цена на импортные средства в разы больше.