Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) – это группа лекарственных средств, которые имеют различную природу происхождения, но имеют схожий механизм действия. Кроме того, у них могут варьироваться сопутствующие терапевтические эффекты. Список препаратов блокаторов кальциевых каналов состоит из небольшого количества представителей. Их число немногим превышает 20.

Группа химотерапевтических средств, которая называется антагонистами кальция, широко применяется в медицине. Эти препараты используются для лечения различных патологий сердечно-сосудистой системы.

Классификация антагонистов кальция основывается на химической структуре, а также по времени их открытия. Таким образом, выделяют 4 основные группы, к которым относятся:

1. Дигидропиридины (группа нифедипина).
2. Дифенилалкиламины (группа верапамила).
3. Бензотиазепины (группа дилтиазема).
4. Дифенилпиперазины (группа циннаризина).

Дигидропиридиновые антагонисты кальция являются основной группой, так как она постоянно развивается и имеет наибольшее количество представителей блокаторов кальциевых каналов. Кроме того, выделяют несколько препаратов, которые не относятся ни к одной из вышеперечисленных групп.

Существует четыре поколения БМКК. К третьему и четвертому поколению относятся только дигидропиридиновые антагонисты кальция. Первым препаратом, который был синтезирован в середине 20 века, относящийся к этой группе лекарств, является Верапамил. Именно это средство дало начало развитию этой лекарственной группы.

Основными представителями антагонистов кальция являются:

• Верапамил, Тиапамил, Фалипамил, которые относятся к группе фенилалкиламинов.
• Дилтиазем, Клентиазем представляют бензотиазепины.
• Циннаризин и Флунаризин относятся к дифенилпиперазинам.
• Никардицин, Нифедипин, Нимодипин, Фелодипин, Лацидипин и Лерканидипин относятся к дигидропиридиновым антагонистам кальция.

Группа дигидропиридина скоро пополнится новыми представителями, так как для ряда лекарственных средств продолжаются клинические испытания, которые необходимо пройти для получения разрешения для выхода на фармакологический рынок.

Механизм действия блокаторов кальциевых каналов заключается в том, что эти вещества блокируют поступление ионов кальция внутрь клетки. Блокирование кальциевых каналов приводит к изменению работы органов и тканей. Независимо от природы происхождения, каждый препарат будет блокировать эти каналы.

Показания к применению

Перечень применения БКК достаточно широкий. Основными патологиями, при которых назначают данные лекарственные средства, являются:

1. Артериальная гипертензия. Это заболевание – основное показание к применению антагонистов кальция. Это обусловлено тем, что основным действием этих лекарственных средств считается именно гипотензивный эффект.
2. Различные вариации стенокардии, кроме нестабильной формы.
3. Наджелудочковые аритмии. В целом, возможно применение таких препаратов при различных нарушениях сердечного ритма.
4. Гипертрофическая кардиомиопатия различной этиологии.
5. Болезнь Рейно.
6. Мигрень.
7. Энцефалопатия.
8. Нарушения мозгового кровообращения.
9. Алкоголизм.
10. Болезнь Альцгеймера.
11. Старческий делирий.
12. Хорея Гентингтона.

Кроме того, некоторые представители обладают антигистаминным эффектом, что делает возможным их применение при аллергических реакциях. Так, например, Циннаризин используется при крапивнице и для устранения зуда.

Применение препаратов, блокирующих кальциевые каналы, при вышеперечисленных заболеваниях базируется на том, что они обладают сосудорасширяющим эффектом. Спазм сосудов сопровождает практически все патологии сердечно-сосудистой системы, что вызывает нарушение кровообращения в тканях и гибель клеток.

Кроме этого, блокировка поступления в ткани кальция прерывает механизм отмирания клеток головного мозга, что наблюдается при инсультах, а также острых нарушениях кровообращения. Применение этих препаратов в первые часы заболевания дает возможность предотвратить развитие стойких нарушений со стороны центральной нервной системы, таких как параличи и парезы.

Мнение эксперта

Тем не менее применение блокаторов кальциевых каналов при острых нарушениях мозгового кровообращения в настоящее время ограничено использованием нимодипина при субарахноидальном кровоизлиянии с целью предотвращения вторичной ишемии головного мозга вследствие спазма сосудов. Польза от БМКК при других видах нарушений мозгового кровообращения не была доказана, поэтому в таких ситуациях эти препараты применять не рекомендуется.

Эксперт портала, врач первой категории Тарас Невеличук.

На сегодняшний день стали активно изучать использование блокаторов кальциевых каналов для лечения тяжелых заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера и хорея Гентингтона. Это обусловлено тем, что последнее поколение препаратов обладает психотропным действием, а также защищает клетки головного мозга от воздействия различных негативных факторов. Считается, что регулярный прием блокаторов кальциевых каналов дает возможность существенно продлить срок отсутствия симптомов при болезни Альцгеймера.

Состав

Состав блокаторов кальциевых каналов варьируется. Это обусловлено отношением к различным химическим группам. Наряду с наличием основного действующего вещества, в состав этих таблеток входят вспомогательные вещества. Эти компоненты необходимы для формирования лекарственной формы.

Кроме того, выпускаются комбинированные препараты, которые имеют в своем составе, кроме антагонистов кальция, еще и вещества, относящиеся к другим терапевтическим группам. Чаще всего такие препараты комбинируют с нитратами, что широко применяется в кардиологии для и кардиомиопатии.

Выпускаются эти препараты в виде таблеток для перорального и сублингвального применения, быстрорастворимых капсул и растворов для внутривенного введения. Стоит отметить, что скорость проявления терапевтического эффекта зависит как от вида БМКК, так и от формы выпуска и пути введения.

Так, наиболее быстро наблюдается снижение артериального давления при введении некоторых препаратов в вену. Особенностью инъекции является то, что препарат нужно вводить очень медленно, чтобы не возникли тяжелые нарушения со стороны сердечной мышцы.

Сублингвальные таблетки рассасывают под языком. Благодаря хорошему кровоснабжению слизистой оболочки ротовой полости, активные вещества быстро всасываются в кровеносное русло и распространяются по организму.

Наиболее долго нужно ждать эффекта при использовании пероральных таблеток. После их приема эффект наступает спустя 30-40 минут (а иногда и позднее), что обусловлено наличием в ЖКТ пищи и длительной выработки ферментов для активации веществ, содержащихся в таблетке.

Преимущества

Основное преимущество антагонистов кальция в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы в том, что эти препараты оказывают одновременно несколько эффектов, способствуя нормализации кровообращения и расширению просвета сосудистого русла.

То есть, помимо того, что блокаторы кальциевых каналов приводят к расширению сосудов, они еще имеют ряд действий, среди которых выделяют:

1. Усиление выработки мочи. Мочегонный эффект способствует скорейшему снижению артериального давления, что достигается в результате снижения обратного всасывания ионов натрия в почечных канальцах.
2. Угнетение сократительной функции сердечной мышцы. Слабые сердечные сокращения приводят к снижению систолического давления, которое характеризует силу сокращения сердца.
3. Антиагрегантное действие. Одним из основных явлений, которое наблюдается при нарушении кровоснабжения и спазме сосудов, считается образование тромбов. Основной механизм, который этому способствует – это агрегация тромбоцитов. То есть, кровяные тельца слипаются между собой, образуя тромбы.

Такие терапевтические эффекты позволяют быстро и эффективно снизить давление, а также снижают риск развития таких опасных осложнений, как инфаркт миокарда и инсульт. Стоит отметить, что такие осложнения часто встречаются при гипертонической болезни.

Применение

Блокаторы кальциевых каналов применяют в зависимости от диагноза, на основе которого проводилось назначение, а также выбора конкретного препарата. Самостоятельное использование этих лекарственных средств запрещено, так как их неправильное применение может вызвать отравление или развитие нежелательных эффектов.

Перед использованием необходимо пройти полноценное обследование, целью которого является выявление диагноза для назначения и наличия сопутствующих патологий, которые могут быть противопоказаниями к применению.

Наиболее распространенные схемы лечения артериальной гипертензии следующие.

• Нифедипин принимают от 5 до 10 мг по 4 раза в сутки (этот препарат чаще всего используют с целью быстрого снижения АД).
• Амлодипин, Исрадипин, Фелопидин назначаются по 2,5 мг. Если желаемый эффект не наблюдается, то постепенно дозу могут повышать до 10 мг. Фелопидин разрешено принимать по 2 раза в день, а другие представители принимаются не более одного раза в день, так как обладают высоким токсическим действием на организм.
• Дозировка Верапамила варьируется от 40 до 120 мг на один прием. Она повышается постепенно до тех пор, пока не появится стойкий терапевтический эффект. При развитии возможно внутривенное введение Верапамила. Стоит крайне осторожно вводить этот препарат, под контролем гемодинамических показателей. Это средство чаще используют для лечения наджелудочковых нарушений сердечного ритма, а не при артериальной гипертензии.
• Галлопамил. Этот препарат назначают по 50 мг на один прием. Суточная доза не должна превышать 200 мг, а лучше, если она будет составлять 100 мг, то есть назначают два приема препарат в сутки.

При других патологиях блокаторы кальциевых каналов назначаются сугубо индивидуально, с учетом возраста, пола и наличия других заболеваний у человека.

Критерием эффективности лечения антагонистами кальция является стойкое снижение артериального давления. Кроме того, необходимо контролировать работу сердца, в особенности при лечении Верапамилом и его производными. Для этого регулярно проводится обследование с помощью ЭКГ, в результатах которого можно выявить функциональные нарушения.

Противопоказания

Основными противопоказаниями к применению антагонистов кальция являются такие заболевания и состояния:

1. . Это острое заболевание является абсолютным и одним из важнейших противопоказаний, так как применение этих препаратов повышает риск летального исхода.
2. Нестабильная стенокардия.
3. Пониженное артериальное давление.
4. Тахикардия (для группы нифедипина). Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов приводят к рефлекторному повышению частоты сердечных сокращений, что связано с понижением давления. Наличие ускоренного сердечного ритма может стать причиной серьезных нарушений в работе сердца.
5. Брадикардия (для группы верапамила).
6. Хроническая и острая сердечная недостаточность. Наличие у пациентов сердечной недостаточности требует исключения применения антагонистов кальция, так как оно может стать причиной перехода состояния в стадию декомпенсации. В такой ситуации может развиться отек легкого, другие опасные осложнения.
7. Период беременности и кормления грудь.
8. Дети до 14 лет. В редких случаях разрешено применение Верапамила у детей, но это требует особого подхода к выбору дозировки.
9. Индивидуальная непереносимость препарата.
10. Заболевания печени и почек, которые сопровождаются недостаточностью их функции.

Кроме того, при назначении препаратов необходимо учитывать побочные действия, среди которых выделяют:

• развитие периферических отеков, которые вызваны расширением сосудистого русла;
  чувство жара в конечностях и области лица;
• головные боли;
• тахикардия (рефлекторная реакция на снижение тонуса сосудов при приеме препаратов из группы нифедипина);
• брадикардия (чаще всего в ответ на введение верапамила);
• запоры.

Кроме того, должно учитываться взаимодействие с другими лекарственными группами. Так, категорически запрещено использовать некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем) с сердечными гликозидами, β-блокаторами, Новокаинамидом и противосудорожными средствами.

Помимо этого, наблюдается усиление побочных эффектов при использовании антагонистов кальция вместе с нестероидными противовоспалительными средствами и сульфаниламидными препаратами.

Разрешено сочетать эту группу лекарственных средств с такими препаратами:

1. Ингибиторы АПФ.
2. Нитраты.
3. Мочегонные средства.

В некоторых ситуациях препарат может быть отменен в результате его неэффективности у данного пациента, что требует пересмотреть выбор и назначить препарат с другим механизмом действия.

Блокаторы кальциевых каналов в кардиологии

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция, находят широкое применение в современной медицине. Эти препараты имеют свойство связываться в мембранах клеток с L-потенциалзависимыми («медленными») кальциевыми каналами, по которым ионы кальция поступают во внутриклеточное пространство. Данные каналы расположены в сердечной мышце, проводящей системе сердца, гладкой мускулатуре сосудистой стенки, чем обусловлено преимущественное использование БКК в кардиологии. Кроме того, «медленные» кальциевые каналы имеются в гладких мышцах бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, матки, а также в тромбоцитах .

Поступая в клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и проводимость. БКК угнетают эти процессы. Перечислим важнейшие фармакологические эффекты данных препаратов в сфере кардиогемодинамики:

• расслабление гладких мышц сосудов, что ведет к снижению АД, уменьшению пост- и преднагрузки на сердце, улучшению коронарного и церебрального кровотока, микроциркуляции, снижению давления в малом круге кровообращения; с этим связано гипотензивное и антиангинальное действие БКК;
• уменьшение сократимости миокарда, что способствует снижению АД и уменьшению потребности сердца в кислороде; эти эффекты также необходимы для гипотензивного и антиангинального действия;
• мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия (участвует в снижении АД);
• расслабление мускулатуры внутренних органов (спазмолитический эффект);
• замедление автоматизма клеток синусового узла, угнетение эктопических очагов в предсердиях, снижение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (антиаритмическое действие);
• торможение агрегации тромбоцитов и улучшение реологических свойств крови, что важно для лечения болезни или синдрома Рейно.

Основные группы блокаторов кальцевых каналов

У различных БКК эти свойства выражены неодинаково. Рассматриваемые средства делятся на 4 основные группы с несколько различающимися гемодинамическими эффектами. Внутри этих групп выделяются препараты I и II поколения. У последних больше продолжительность действия (их принимают не 3–4 раза в сутки, как препараты I поколения, а только 1–2 раза), они действуют на различные органы более специфично и дают меньше побочных эффектов.

Производные дигидропиридина (группа нифедипина)

У этих препаратов, номенклатура которых представлена в таблице 1, преобладает влияние на гладкие мышцы сосудов, они меньше влияют на проводящую систему сердца и на сократимость миокарда; нимодипин (нимотоп) отличается тем, что оказывает преимущественное расширяющее влияние на сосуды головного мозга, и применяется при нарушениях мозгового кровообращения.

Таблица 1. Блокаторы кальциевых каналов — производные дигидропиридина

Поколение Международное название Торговые названия Первое Нифедипин Коринфар, Фенигидин, Адалат, Кордафен, Кордипин, Кордафлекс Второе Амлодипин Норваск, Нормодипин, Стамло, Амловас, Амлодис, Амлодин Исрадипин Ломир Лацидипин Лаципил Фелодипин Плендил Никардипин Нердипин, Локсен Нитрендипин Нитрепин, Байпресс, Люсопресс Риодипин Форидон Нисолдипин Сискор Нимодипин Нимотоп, Дилцерен

В последнее время созданы препараты нифедипина длительного действия — нифедипин ретард и нифедипин GITS (непрерывного действия).

Производные фенилалкиламина (группа верапамила)

У препаратов данной группы (табл. 2) сильно выражено влияние на проводящую систему сердца, а именно на синусовый узел, где деполяризация клеточных мембран зависит от входа ионов кальция, и на предсердно-желудочковый узел, в котором для развития потенциала действия имеет значение вход ионов кальция и натрия. Они практически не влияют на проводящую систему желудочков, где деполяризация обусловлена входом ионов натрия. БКК данной группы отчетливо уменьшают и сократимость миокарда, а действие на сосуды у них выражено гораздо слабее.

Таблица 2. Блокаторы кальциевых каналов — производные фенилалкиламина

Кроме того, создан также препарат верапамила замедленного действия — верапамил SR.

Производные бензотиазепина (группа дилтиазема)

Эти препараты (табл. 3) примерно в равной мере влияют на сердце и на сосуды, но несколько слабее, чем группа нифедипина.

Таблица 3. Блокаторы кальциевых каналов — производные бензотиазепина

Создан препарат дилтиазема замедленного действия — дилтиазем SR.

Производные дифенилпиперазина (группа циннаризина)

В терапевтических дозах препараты данной группы (табл. 4) оказывают расширяющее действие преимущественно на сосуды головного мозга, поэтому применяются в основном при нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, вестибулярных расстройствах. Влияние рассматриваемых БКК на сосуды других бассейнов, а также на сердце незначительно и существенного клинического значения не имеет.

Таблица 4. Блокаторы кальциевых каналов — производные дифенилпиперазина

Выделим фармакологические свойства БКК, определяющие их преимущества в сравнении с другими группами препаратов кардиоваскулярного профиля действия :

• БКК метаболически нейтральны — лишены неблагоприятного влияния на обмен углеводов, липидов, мочевой кислоты, что выгодно отличает эти препараты от β-адреноблокаторов, тиазидовых диуретиков;
• улучшают выделительную функцию почек, а при диабетической нефропатии значительно уменьшают протеинурию (особенно верапамил, дилтиазем);
• не повышают тонус бронхов (в отличие от β-адреноблокаторов), могут особенно рекомендоваться при сочетании артериальной гипертензии с бронхообструктивными заболеваниями;
• не снижают умственную, физическую и сексуальную активность пациентов;
• не вызывают психическую депрессию, как, например, препараты резерпина, клофелин, а напротив, оказывают антидепрессивное действие;
• уменьшают гипертрофию левого желудочка (только препараты II поколения групп дигидропиридина, фенилалкиламина, бензотиазепина);
• хорошо переносятся пожилыми пациентами;
• улучшают качество жизни больных.

Показания к применению БКК

Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия. Нифедипин рекомендуется при гипертонических кризах (1 таблетка под язык, можно разжевать); обычно АД уже через 10 мин снижается на 10–12%, а через полчаса — примерно на 20%.

Стенокардия напряжения, стенокардия Принцметала. Если стенокардия сочетается с брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, выраженной артериальной гипертензией, то предпочтительно назначение препаратов группы нифедипина, особенно длительно действующих. Если же стенокардия сопровождается наджелудочковыми нарушениями ритма, тахикардией, то имеет смысл отдать предпочтение БКК из группы верапамила (прежде всего прокоруму) или дилтиазема.

Наджелудочковая (синусовая) тахикардия, экстрасистолия, трепетание и мерцание предсердий (в этих случаях предпочтительны препараты из группы верапамила).

Острые нарушения мозгового кровообращения (особенно показаны производные дигидропиридина; нимотоп является препаратом выбора при субарахноидальных кровоизлияниях). Здесь имеет значение не только сосудорасширяющее действие и улучшение церебральной гемодинамики. БКК хорошо проникают в ткань мозга, и ограничение входа ионов кальция в нервные клетки приводит к тому, что блокируются кальцийзависимые механизмы гибели нейронов (так называемого апоптоза) при острой церебральной ишемии. В этом проявляется нейропротективное действие БКК.

Кроме того, к показаниям относятся хроническая цереброваскулярная недостаточность, дисциркуляторная энцефалопатия, вестибулярные расстройства, укачивание в транспорте, мигрень. При данных заболеваниях применяются циннаризин, флунаризин.

Гипертрофическая кардиомиопатия (в связи со способностью вызывать регресс гипертрофии левого желудочка применяются препараты II поколения, особенно из группы дигидропиридина, а также галлопамил).

Болезнь и синдром Рейно (прежде всего производные дигидропиридина).

Препараты групп верапамила и дилтиазема, в связи с ярко выраженным противоаритмическим эффектом, имеет смысл применять при сочетании пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, хронической мерцательной аритмии с артериальной гипертензией.

Сфера применения БКК не ограничивается кардиологией и ангионеврологией. Есть и другие, более «узкие» и менее известные показания к назначению данных препаратов. К их числу относится профилактика холодового бронхоспазма, а также лечение заикания, поскольку рассматриваемые препараты устраняют спастическое сокращение диафрагмы. Циннаризин (стугерон) обладает антигистаминными свойствами и может применяться при аллергических реакциях немедленного типа — кожном зуде, крапивнице. Нужно отметить, что в последнее время БКК в связи с их нейропротективными и психотропными свойствами используют в комплексном лечении болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, старческого слабоумия, алкоголизма.

Фармакокинетика и связанные с ней особенности назначения отдельных препаратов

БКК можно вводить внутрь, сублингвально и парентерально. Практически все БКК хорошо (более 90%) и быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, но при первом прохождении через печень разрушаются, это так называемая пресистемная элиминация. Биодоступность основной части препаратов — около 35%, поэтому при введении per os доза должна быть в 4–5 раз выше, чем при парентеральном введении. Выше этих значений показатель у нифедипина (около 65%), нитрепина, байпресса (нитрендипина) — около 70%, норваска (амлодипина) — до 90% .

Только метаболиты верапамила и дилтиазема фармакологически активны, остальные БКК разрушаются с образованием неактивных продуктов. Эти же два препарата не следует назначать в случаях почечной недостаточности, так как они в большей степени, чем другие БКК, выделяются через почки, и при поражении почек возникает риск кумуляции и передозировки. При заболеваниях печени следует снижать дозы любых БКК.

Рассмотрим режим применения БКК при артериальной гипертензии.

Нифедипин назначается внутрь по 5–10 мг 3–4 раза в сутки (для купирования гипертонического криза — 5–10 мг под язык); препараты нифедипина короткого действия при артериальной гипертензии и хронической ИБС не должны длительно применяться в суточной дозе более 40 мг ;

Нифедипин ретард (Коринфар ретард) — по 10–20 мг 2 раза в сутки после еды;

Нифедипин GITS (непрерывного действия) — по 60–90 мг 1 раз в сутки;

Исрадипин — по 2,5 мг 2 раза в сутки, если за 4 недели не получен отчетливый эффект — дозу увеличивают до 5 мг 2 раза в день, возможно увеличение разовой дозы до 10 мг. Рекомендуется сублингвальное использование препарата (1 таблетка) для купирования гипертонического криза ;

Фелодипин — по 2,5–10 мг 1 раз в сутки (внутрь, целиком, не крошить и не жевать таблетки, запивать водой), доза увеличивается постепенно;

Амлодипин — по 2,5–10 мг 1 раз в сутки (дозу повышают постепенно, максимальная доза — 10 мг в сутки);

Лацидипин — по 2–4 мг 1 раз в сутки, желательно утром (начинают с 2 мг, через 3–4 недели при недостаточном эффекте повышают дозу до 4–6 мг), принимать препарат можно неопределенно длительное время;

Низолдипин — начальная доза по 5–10 мг 2 раза в сутки, при необходимости через 3–4 недели дозу можно увеличить до 20 мг 2 раза в сутки; принимают во время еды, утром и вечером, не разжевывая, запивая водой;

Нитрендипин — по 10 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) или по 20 мг 1 раз утром, при недостаточном эффекте дозу увеличивают до 40 мг в сутки в 1–2 приема, после 2–4-месячного курса лечения можно постепенно уменьшить дозу до 10 мг 1 раз в сутки;

Верапамил — по 40–80 мг 3–4 раза в сутки, затем, при недостаточном эффекте, по 80–120 мг 3–4 раза в сутки во время или сразу после еды, запивая водой, курс лечения может продолжаться до 6–8 месяцев; при нарушениях функции печени суточная доза не должна превышать 120 мг; для купирования гипертонического криза можно вводить препарат (5–10 мг) внутривенно медленно под контролем АД, ЧСС, ЭКГ;

Верапамил SR — по 120 мг 2 раза в сутки или по 240 мг 1 раз в сутки;

Галлопамил — по 50 мг 2 раза в сутки (во время или сразу после еды), максимальная суточная доза — 200 мг;

Дилтиазем — по 60–90 мг 3 раза в сутки, принимают перед едой, не разжевывая таблетки, запивая водой; максимальная суточная доза — 360 мг (по 90 мг 4 раза);

Дилтиазем SR — по 120–180 мг 1–2 раза в сутки.

Критерии эффективности и безопасности использования БКК

Клиническими критериями эффективности являются нормализация АД (при возможности желательно проводить суточное мониторирование), урежение приступов стенокардии, увеличение толерантности к физической нагрузке.

На ЭКГ благоприятное значение имеет нормализация зубца Т, особенно в стандартном отведении. При использовании препаратов II поколения в динамике лечения артериальной гипертензии можно обнаружить признаки уменьшения гипертрофии левого желудочка. Критерием безопасности применения БКК служит увеличение интервала PQ не более чем на 25% от исходного значения (большее увеличение интервала PQ указывает на значительное угнетение атриовентрикулярной проводимости). Электрокардиографический контроль особенно важен при назначении БКК из группы верапамила, так как у этих препаратов преимущественно выражено влияние на сердце.

Побочные эффекты

Для группы нифедипина побочное действие обусловлено в основном периферической вазодилатацией, а в группе верапамила преобладают побочные эффекты, вызванные влиянием на сердце. К ним относятся:

• головная боль, головокружение; покраснение лица, чувство жара («приливы»), особенно в начале лечения, резкое снижение АД. «Приливы» обычно вызывает нифедипин;
• отеки ног в области стоп и лодыжек, рук в области локтей;
• брадикардия (особенно в ответ на верапамил);
• рефлекторная тахикардия в ответ на снижение тонуса сосудов (особенно для нифедипина). Препараты группы дигидропиридинов II поколения, обладающие длительным действием (особенно норваск, лаципил) не вызывают тахикардию;
• запоры (чаще дает верапамил); редко — повышение активности трансаминаз в крови, желтуха, урежение мочеиспускания. Кожная сыпь.

Изредка БКК могут вызывать развитие или усиление имеющегося паркинсонизма (особенно опасна в этом отношении группа циннаризина), сердечную недостаточность (особенно при передозировке или нерациональных сочетаниях с другими препаратами).

Взаимодействие БКК с препаратами других групп

Нерациональные и опасные комбинации

Нельзя сочетать БКК с хинидином, новокаинамидом и сердечными гликозидами (прежде всего это касается группы верапамила и дилтиазема), поскольку резко снижается частота сердечных сокращений, возрастает риск атриовентрикулярной блокады.

Не следует комбинировать верапамил или дилтиазем с β-адреноблокаторами (пропранололом, пиндололом, окспренололом и др.), особенно при внутривенном введении, так как возможно резкое угнетение работы сердца. Другие БКК, особенно препараты группы нифедипина, при введении внутрь можно сочетать с β-адреноблокаторами в малых дозах.

Верапамил усиливает токсическое влияние карбамазепина (финлепсина) на ЦНС.

Вследствие ускорения разрушения в печени снижается эффект БКК при одновременном назначении фенобарбитала, рифампицина.

Концентрация свободной фракции различных БКК в крови повышается при сочетании с НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота, бутадион, бруфен и т. д.), сульфаниламидными препаратами (сульфадимезин, норсульфазол, сульфален, бисептол и др.), диазепамом. Это фармакокинетическое взаимодействие может привести к усилению нежелательных эффектов БКК. Во время лечения БКК нельзя употреблять алкоголь.

Рациональные комбинации

БКК хорошо сочетаются с диуретиками, апрессином, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Можно комбинировать их с нитратами, особенно верапамил. Вполне совместимы БКК с противодиабетическими препаратами.

Противопоказания

Выраженная брадикардия (для группы верапамила) или тахикардия (для группы нифедипина), синдром слабости синусового узла (для всех препаратов).

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (повышают летальность!) , кардиогенный шок. Наиболее опасны препараты нифедипина короткого действия, которые в настоящее время имеют ограниченное применение в связи с накапливающимися данными о неблагоприятном влиянии на состояние пациентов со стенокардией, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью.

Атриовентрикулярная блокада (прежде всего для группы верапамила), синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта.

Артериальная гипотензия.

Хроническая сердечная недостаточность IIБ-III ст. Особенно важно это противопоказание для групп верапамила и дилтиазема, от которых отличаются препараты группы нифедипина. Последние за счет наиболее выраженного сосудорасширяющего действия, значительного снижения постнагрузки разгружают миокард гемодинамически, но короткодействующие препараты нифедипина, согласно вышеупомянутому решению Ученого совета НИИ кардиологии, не должны применяться при сердечной недостаточности.

Острая сердечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени и почек.

Паркинсонизм (особенно для группы циннаризина).

Беременность, лактация, детский возраст (у детей при наличии показаний, связанных в основном с нарушениями сердечного ритма, можно использовать верапамил).

Индивидуальная повышенная чувствительность к препаратам.

Фармакоэкономические аспекты применения БКК

В исследовании , проведенном в Волгоградском медицинском университете на 229 больных гипертонической болезнью, установлена связь между стоимостью лечения и процентом снижения систолического и диастолического АД для 9 БКК I поколения. Препараты назначали не менее 4 недель с мониторингом АД, отношение «цена/эффективность» определяли путем деления стоимости препарата на процент достигнутого снижения АД. Это исследование интересно тем, что установлены значительные различия между аналогичными препаратами производства различных фирм, имеющими разные торговые названия. Оказалось, что наиболее предпочтительное соотношение стоимости к проценту снижения как систолического, так и диастолического давления у фенигидина (0,59 для систолического давления и 0,52 для диастолического) и кордафлекса (соответственно 1,89 и 1,01), а дилтиазем имеет наиболее высокое значение данного показателя — 22,81 для систолического давления и 9,04 — для диастолического.

Следовательно, назначение фенигидина и кордафлекса позволило с наименьшими затратами обеспечить монотерапию артериальной гипертензии антагонистами кальция I поколения. Но, как указано выше, в связи с неблагоприятными эффектами этих БКК при систематическом использовании в высоких дозах они постепенно вытесняются препаратами II поколения, применение которых наиболее предпочтительно в современной фармакотерапии.

Пока нет подобных расчетов, позволяющих сравнить между собой препараты II поколения. Однако они, как установлено в многочисленных клинических наблюдениях, действуют более избирательно, в отличие от БКК I поколения вызывают регресс гипертрофии левого желудочка, лучше переносятся больными и могут назначаться 1 раз в день. Особенно отличается длительным действием, удобным для пациента, амлодипин, имеющий к тому же наибольшую биодоступость (см. выше). За счет более редкого назначения, в конечном счете способствующего удешевлению лечения, и более высокой клинической эффективности, меньшего количества побочных эффектов и осложнений препараты II поколения можно считать сегодня наиболее целесообразными для применения в кардиологической практике.

Литература

1. Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П. А.. Петров В. И. и др. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / Под ред. В. И.Петрова.— Волгоград, 1998.— 451 с.
2. Лоуренс Д. Р., Беннит П. Н. Клиническая фармакология: В 2-х т.: Пер. с англ.— М.: Медицина, 1993.
3. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.— С-Пб.: Фолиант, 1998.— 496 с.
4. Никитина Н. В. Комбинированное применение исрадипина с агонистами 2-адрено и I1 -имидазолиновых рецепторов при купировании гипертонических кризов: Автореф. дис. … канд. мед. наук.— Ростов-на-Дону, 1999.— 20 с.
5. Ольбинская Л. И., Андрущишина Т. Б. Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий // Русский медицинский журнал.— 2001.— Т. 9, № 15.— С. 615–621.
6. Петров В. И., Недогода С. В., Сабанов А. В. и др. Применение антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью: цена и эффективность их использования // Проблемы стандартизации в здравоохранении: Научно-практический рецензируемый журнал.— 2001.— № 4.— С. 128.
7. Регистр лекарственных средств России: Ежегодный сборник.— М.: Ремако, 1997–2002.
8. Современная концепция применения антагонистов кальция в кардиологии. Решение Ученого совета НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова Кардиологического научного центра РАМН // Тер. архив.— 1996.— Т. 68, № 9.— С. 18–19.
9. Чекман И. С., Пелещук А. И., Пятак О. А. и др. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Под ред. И. С. Чекмана, А. П. Пелещука, О. А. Пятака.— Киев: Здоров’я, 1987.— 736 с.

Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Блокаторы кальциевых каналов

Большая часть российского рынка блокаторв кальциевых каналов формируется за счет импортных. Потребности в циннаризине и нифедипине почти полностью удовлетворяются за счет импорта.　

Механизм действия блокаторов кальциевых каналов

Ионы кальция необходимы для поддержания работы сердца. Поступая в　клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и　проводимость. В клетку ионы Са 2+ попадают через ион-слективные кальциевые каналы, которые находятся в фосфолипидной мембране клеток сердца. Мембрана отделяет цитоплазму от межклеточной среды. Все Са 2+ -каналы делятся на две большие группы: потенциалзависимые и рецепторуправляемые. В свою очередь, в зависимости от проводимости, времени жизни в открытом состоянии, скорости активации или инактивации, потенциалзависимые Са 2+ -каналы делятся на четыре типа: дигидропиридинчувствительные Са 2+ -каналы L-типа, Са 2+ -каналы Т-, N- и Р-типа. В сердечно-сосудистой системе находятся кальциевые каналы L-типа, которые регулируют вход кальция в гладкомышечные волокна и непосредственно влияют на процесс сокращения. При активации каналы образуют мгновенные ион-селективные поры, через которые ионы Са 2+ проникают внутрь клетки по направлению градиента концентрации. Это приводит к возникновению разницы потенциалов, который измеряется как мембранный потенциал между цитоплазмой и межклеточной жидкостью. Движение ионов в клетку и из клетки возвращает мембранный потенциал к исходному уровню.

При повышенной нагрузки на сердце, компенсаторные механизмы не справляются с перегрузкой и развивается острая недостаточность сердца. При этом в сердечной мышце происходит избыточное накопления внутри клеток ионов натрия и кальция, нарушения синтеза макроэргических соединений, закисления внутриклеточной среды с последующим нарушением процессов сокращения и расслабления сердечного мышечного волокна. Это ведет к снижению силы и скорости сокращения сердечной мышцы, увеличению остаточного систолического объема и диастолического давления, расширению полостей сердца. А так как сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са 2+ в цитоплазме, то если подавить трансмембранный вход Са 2+ и его количество в цитоплазме клетки, то ее готовность к сокращению уменьшатся. Критическое повышение внутриклеточного Са 2+ может приводить к повреждению клетки и ее гибели вследствие чрезмерной ее активации при недостаточном энергетическом обеспечении.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уменьшают поступление Са 2+ через кальциевые L–каналы. Механизи действия блокаторов кальциевых каналов основан на том, что они не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют их , но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы , N1 и N2 – открытые каналы ) , и изменяя, таким образом, кальциевый ток.

В результате этого уменьшается нагрузка на миокард и снижается тонус гладких мышц артерий (сосудорасширяющий эффект), снижается повышенное артериальное давление, изменяется формирование потенциала действия (воздействуют на проводящую систему сердца, нормализуя сердечный ритм), уменьшается агрегация тромбоцитов (снижается риск тромбообразования) снижается общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Поэтому блокаторы кальциевых каналов находят широкое применение в　современной медицине.

Блокаторы кальциевых каналов или селективные антагонисты кальция - это группа препаратов, которые первоначально предназначались для лечения стенокардии. Первый препарат этой группы - верапамил, являющийся производным хорошо известного папаверина, - был синтезирован в Германии в 1962 году. С конца 60-х - начала 70-х годов прошлого века было установлено, что блокаторы кальциевых каналов оказывают не только антиангинальное действие, но и способны снижать системное артериальное давление. С тех пор антагонисты кальция стали широко применять в лечении артериальной гипертензии (устойчивое высокое артериальное давление). Блокатры кальциевых каналов также хорошо проникают в　ткань мозга, и　ограничивают вход ионов кальция в　нервные клетки, что приводит к　тому, что блокируются кальцийзависимые механизмы гибели нейронов (так называемого апоптоза) при острой церебральной ишемии. В　этом проявляется нейропротективное действие блокаторов кальциевых каналов.

Основными показаниями к применению блокаторов кальциевых каналов являются:

Гипертоническая болезнь и　симптоматическая артериальная гипертензия (при гипертонических кризах, для снижения артериального давления;

Стенокардия напряжения, стенокардия Принцметала (форма коронарной недостаточности, отличающаяся продолжительными (до 1 часа) приступами болей).

Сочетание стенокардии с　брадикардией (замедление частоты сердечных сокращений менее чем 60 в минуту),

Стенокардия, сопровождающаяся наджелудочковыми нарушениями ритма, тахикардией (частота сердечных сокращений более 100 ударов в минуту).

Наджелудочковая (синусовая) тахикардия.

Экстрасистолия (нарушение ритма сердца, характеризующееся возникновением одиночных или парных преждевременных сокращений сердца (экстрасистол), вызываемых возбуждением миокарда). Сами по себе экстрасистолы совершенно безопасны. Их называют "косметические аритмии". Однако у лиц с болезнями сердца наличие экстрасистол является дополнительным неблагоприятным фактором трепетания и　мерцания предсердий.

Острые нарушения мозгового кровообращения Хроническая цереброваскулярная недостаточность, дисциркуляторная энцефалопатия, вестибулярные расстройства, укачивание в　транспорте, мигрень.

Гипертрофическая кардиомиопатия (первичные невоспалительные поражения миокарда невыясненной этиологии (идиопатические), не связанные с клапанными пороками или внутрисердечными шунтами).

Болезнь и　синдром Рейно (болезнь неясной этиологии, характеризующаяся приступообразными спазмами артерий пальцев кистей, реже стоп, проявляющаяся их побледнением, болями и парестезиями (нарушениями чувствительности)).

Сочетание пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, хронической мерцательной аритмии с　артериальной гипертензией.

Сфера применения БКК не ограничивается кардиологией и　ангионеврологией. Есть и　другие, более «узкие» и　менее известные показания к　назначению данных препаратов. К　их числу относится профилактика холодового бронхоспазма, а　также лечение заикания, поскольку рассматриваемые препараты устраняют спастическое сокращение диафрагмы. Циннаризин обладает антигистаминными свойствами и　может применяться при аллергических реакциях немедленного типа - кожном зуде, крапивнице. Нужно отметить, что в　последнее время БКК в　связи с　их нейропротективными и　психотропными свойствами используют в　комплексном лечении болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, старческого слабоумия, алкоголизма.

Перечислим важнейшие фармакологические эффекты данных препаратов в　сфере кардиогемодинамики:

расслабление гладких мышц сосудов, что ведет к　снижению АД, уменьшению пост- и　преднагрузки на сердце, улучшению коронарного и　церебрального кровотока, микроциркуляции, снижению давления в　малом круге кровообращения; с　этим связано гипотензивное и　антиангинальное действие БКК;

уменьшение сократимости миокарда, что способствует снижению АД и　уменьшению потребности сердца в　кислороде; эти эффекты также необходимы для гипотензивного и　антиангинального действия;

мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия (участвует в　снижении АД);

расслабление мускулатуры внутренних органов (спазмолитический эффект );

замедление автоматизма клеток синусового узла, угнетение эктопических очагов в　предсердиях, снижение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (антиаритмическое действие );

торможение агрегации тромбоцитов и　улучшение реологических свойств крови, что важно для лечения болезни или синдрома Рейно.

У　различных БКК фармакологические свойства выражены неодинаково. Рассматриваемые средства делятся на 4 основные группы с　несколько различающимися гемодинамическими эффектами:

Дигидропиридины

Фенилалкиламины;

Бензотиазепины.

Флунаризины.

Подгруппа дигидропиридинов делится на 3 поколения препаратов. Каждое последующее поколение превосходит предыдущее по эффективности, безопасности и фармакокинетическим параметрам.

Классификация блокаторов кальциевых каналов.

Подгруппа	Препараты	Краткая характеристика
Дигидропиридины	I поколение: Нифедипин короткого действия, Нифедипин ретард (длительного действия) поколение: Нифедипин GITS (непрерывного действия), Фелодипин поколение: Амлодипин, Лацидипин, Нимодипин	У данных препаратов преобладает влияние на гладкие мышцы сосудов, они меньше влияют на проводящую систему сердца и　на сократимость миокарда; нимодипин (нимотоп) отличается тем, что оказывает преимущественное расширяющее влияние на сосуды головного мозга, и　применяется при нарушениях мозгового кровообращения
Фенилалкиламины	Верапамил, Верапамил ретард	Сильно выражено влияние на проводящую систему сердца, а　именно на синусовый узел, где деполяризация клеточных мембран зависит от входа ионов кальция, и　на предсердно-желудочковый узел, в　котором для развития потенциала действия имеет значение вход ионов кальция и　натрия. Они практически не влияют на проводящую систему желудочков, отчетливо уменьшают и　сократимость миокарда, а　действие на сосуды у　них выражено слабо.
Бензотиазепины	Дилтиазем, Дилтиазем ретард	Эти препараты примерно в　равной мере влияют на сердце и　на сосуды, но несколько слабее, чем группа нифедипина.
Флунаризины	Циннаризин	В　терапевтических дозах препараты данной группы оказывают расширяющее действие преимущественно на сосуды головного мозга, поэтому применяются в　основном при нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, вестибулярных расстройствах. Влияние рассматриваемых БКК на сосуды других бассейнов, а　также на сердце незначительно и　существенного клинического значения не имеет.

Таблица1.

По длительности антигипертензивного действия антагонисты кальция можно разделить на следующие группы:

короткого действия

(до 6-8 часов) - кратность приема; 3-4 раза в сутки (верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие);

средней продолжительности действия

(8-12 ч) - принимаются 2 раза в сутки (исрадипин, фелодипин и другие);

длительного действия

(до 24 ч) - эффективны при приеме 1 раз в сутки (нитрендипин и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нифедипина и фелодипина);

сверхдлительного действия

- их антигипертензивный эффект продолжается более 24-36 часов (амлодипин).

Недостатком короткодействующих лекарственных форм является как небольшая продолжительность их действия, так и резкие перепады концентрации в крови, в результате чего повышается риск развития инсульта или инфаркта миокарда. Все блокаторы кальциевых каналов липофильны, на 90-100% всасываются в пищеварительном тракте и выводятся из организма через печень, однако по важным фармакокинетическим параметрам, таким, как биодоступность и период полужизни в плазме крови, они значительно отличаются друг от друга.

Длительность действия	Препарат	Биодоступность, %	Период полужизни в плазме крови, ч	Время достижения максимальной концентрации в плазме крови, ч
Короткого действия	Верапамил	10-30	4-10	1-2
	Дилтиазем	30-40	2-7	1-2
	Нифедипин	23-30	2-6	0,6
Средней продолжительности действия	Фелодипин	12-16	3-14	1,5
	Исрадипин	17-33	7-8	1,6
	Лацидипин	3-52	7-8	1
Длительного действия	Фелодипин ретард	12-16	10-36	2-8
	Верапамил ретард	10-30	12	1-2
	Нифедипин ретард	60-75	12	4
Сверхдлительного действия	Амлодипин	60-80	35-52	6-12

Источник: справочник лекарств.

Лекарственное средство должно быть эффективным, иметь как можно меньше побочных эффектов и наилучшим образом справляться с заболеваниями. Если препарат удовлетворяет всем требованиям, которые к нему предъявляются, тогда он считается качественным.

Все блокаторы кальциевых каналов обладают достаточным количеством побочных эффектов, поэтому при выборе данного лекарственного средства необходимо быть очень внимательным, чтобы не было противоположного эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов следует применять систематически поэтому к ним предъявляют определенные требования:

при монотерапии препарат должен эффективно снижать АД, сохранять антигипертензивную эффективность;

при длительном применении , обладать продолжительным действием, обеспечивающим контроль АД при введении 1–2 раза в сутки;

быть хорошо переносимым;

не вызывать синдрома отмены при внезапном прекращении его применения ;

не вызывать нежелательных метаболических эффектов (не ухудшать липидный, углеводный, пуриновый обмен, не нарушать баланс электролитов);

улучшать показатели здоровья населения (снижать частоту возникновения осложнений, смертность);

быть относительно недорогим.

Блокаторы кальциевых каналов удовлетворяют поставленные требования не полностью, каждый препарат имеет свои преимущества и недостатки, которые необходимо тщательно проанализировать прежде, чем назначать какой-либо препарат. В таблице 3 дана сравнительная характеристика наиболее распространенных блокаторов кальциевых каналов, используемых в клинической практике. Основные принципы, которыми необходимо руководствоваться при назначении данных препаратов, приведены в таблице 4. Однако при лечении необходимо учитывать все факторы, которые могут оказывать неблагоприятный эффект особенно индивидуальную непереносимость данного препарата и все сопутствующие заболевания.

Сравнительная характеристика препаратов блокаторов кальциевых каналов.

Препарат	Недостатки	Преимущества
Нифедипин	Побочных эффектов намного больше, чем у других блокаторов кальциевых каналов. Часты симптомы связанные с вазодилатацией (ощущение приливов крови, жжения; тахикардия, артериальная гипотензия), боли за грудиной (иногда по типу стенокардии), что требует немедленной отмены препарата; возможны головная боль, нарушения зрения, миалгии, парестезии в конечностях, кратковременное изменение зрения, усталость, нарушения сна. Осторожно назначать больным сахарным диабетом, т.к. возможна гипергликемия. После внезапной отмены нифедипина может развиваться гипертонический криз или ишемия миокарда ("феномен отмены"). Недостаток нифедипина также заключается в необходимости многократного его приема, что не только создает неудобства для больных, но и служит причиной достаточно резкого суточного колебания АД.	Увеличивает выведение натрия и воды из организма. В терапевтических дозах не угнетает проводимость миокарда. Практически не обладает антиаритмической активностью. Антигипертензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов с исходно повышенным артериальным давлением. Способен быстро снижать АД, особенно при приеме под язык. Средство скорой помощи для амбулаторного купирования гипертонических кризов, снижения транзиторных подъемов АД. Высокая эффективность в отношении снижения АД, быстрота наступления эффекта и низкая стоимость сделали нифедипин практически народным лекарственным средством для лечения некоторых форм стенокардии, артериальной гипертензии и ряда сердечно-сосудистых заболеваний.
Амлодипин	Максимума действия амлодипина можно ожидать через неделю от начала его приема, т.к. медленно всасывается после приема внутрь и постепенно начинает действовать, то есть он непригоден для быстрого снижения АД.	Высокая биодоступность. Длительность действия, обусловленная его медленным высвобождением из связи с рецепторами. Может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой. Обладает выраженым гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сокращения сердца. Имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость. Хорошо переносится пациентами безопасен и эффективен у больных АГ в сочетании с тяжелой сердечной недостаточностью.
Лацидипин	Небольшая биодоступность. Недавно на рынке, мало проведено клинических исследований.	Оказывает постепенное и длительное антигипертензивное действие.
Фелодипин	В большинстве случаев побочные реакции имеют дозозависимый характер, появляются сразу после начала лечения. Данные реакции носят временный характер и проходят со временем. Часты случаи возникновения отеков на фоне применения данного препарата.	Эффективен и хорошо переносится пожилыми пациентами вне зависимости от возраста или сопутствующей патологии, не оказывает негативного эффекта на концентрацию глюкозы в крови и липидный профиль Основной фармакодинамической чертой препарата является его сильная сосудистая селективность. Гладкомышечная резистивная мускулатура особенно чувствительна к фелодипину.
Нимодипин	Наиболее частые побочные эффекты: гипотония, тахикардия, пастозность, покраснение лица; диспепсические явления; расстройства сна, повышение психомоторной активности. На рынке присутствует только импортный препарат. Дорогой. Неудобно вводить (вводится внутривенно). Практически не влияет на проводимость в AV и SA узлах и сократимость миокрада. Рефлекторно увеличивает ЧСС в ответ на расширение сосудов.	Блокирует кальциевые каналы в определенных участках мозга, оказывает положительное влияние на способность к обучению и память (ноотропное действие). Эффективен при нарушении мозгового кровоовбращения.
Верапамил	При применении больших доз, особенно у предрасположенных пациентов, возможны выраженная брадикардия, AV блокада, артериальная гипотензия, появление симптомов сердечной недостаточности. У пациентов с ИБС или цереброваскулярной недостаточностью чрезмерное снижение АД на фоне антигипертензивной терапии может привести к развитию инфаркта миокарда или нарушениям мозгового кровообращения. При быстром в/в введении в единичных случаях - полная поперечная блокада сердца, асистолия, коллапс. Верапамил может вызывать бессимптомную атриовентрикулярную блокаду I степени или преходящую брадикардию.	Антиишемический эффект при регулярном приеме верапамила возрастает. Не наблюдается ортостатической гипотензии или рефлекторной тахикардии не вызывает изменений в систолической сердечной функции у пациентов с нормальной функцией желудочков. Оказывает эффективное антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях. Замедляется сократимость желудочков при трепетании или мерцании предсердий. Восстанавливает синусовый ритм при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии Действие Верапамила редко может приводить к атриовентрикулярной блокаде II или III степеней тяжести, брадикардии или в редких cлучаях к асистолии.
Дилтиазем	Способность быстро достигать максимальной концентрации, так же быстро проходит действие препарата, опасность возникновения брадикардии.	Дилтиазем является одним из наиболее эффективных и безопасных препаратов современной кардиологии, не влияющий на липидныи и углеводный обмен. Эффективен при наджелудочковых аритмиях уменьшает периферические и почечные эффекты ангиотензина II.
Циннаризин	Почти не влияет на АД. иногда возможно умеренная сонливость, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства; в этих случаях уменьшают дозу. При выраженной артериальной гипотензии. У отдельных больных пожилого возраста появляются (или усиливаются) экстрапирамидные симптомы. Усиливает действие седативных средств и алкоголя.	Мало побочных эффектов. На рынке данных препаратов самый дешевый. Повышает устойчивость тканей к гипоксии. Оказывает непосредственное спазмолитическое действие на кровеносные сосуды, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества.

© Использование материалов сайта только по согласованию с администрацией.

«Молчащая» проблема здоровья, как называют , требует обязательного медикаментозного вмешательства. Лучшие умы мира непрестанно находятся в поиске новых и новых препаратов, регулирующих кровяное давление, улучшающих кровообращение и предупреждающих такие опасные последствия гипертонии, как или . Существует много различных групп фармацевтических средств, на которые возложена данная задача.

Антагонисты кальция (АК) представляют одну из этих групп и, имея ряд позитивных качеств, считаются одним из лучших вариантов среди гипотензивных средств в целом. Они сравнительно мягко действуют, не богаты на побочные эффекты, которые, если и имеют место, то проявляются довольно слабо.

Когда кальция становится слишком много?

Препараты данной группы (антагонисты кальция) специалисты называют, как кому нравится: блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БКК), блокаторами входа ионов кальция, антагонистами ионов кальция. Однако при чем тут кальций, почему его нельзя пускать в клетку, если он сокращает мышцы, в том числе, и сердечную, где расположены эти каналы, по какой причине столь велико к ним внимание и вообще – в чем суть механизма действия этих лекарственных средств?

Физиологическая активность свойственна исключительно ионизированному кальцию (Са ++), то есть, не связанному с белками. В ионах Са очень нуждаются мышечные клетки, которые используют его для своего функционирования (сокращения), следовательно, чем больше этого элемента находится в клетках и тканях, тем большей силой сокращения они обладают. Но всегда ли это полезно? Чрезмерное накопление ионов кальция приводит к излишнему напряжению мышечных волокон и перегрузке , поэтому в клетке он должен находиться в неизменном количестве, иначе процессы, зависимые от этого элемента будут нарушены, потеряют свою периодичность и ритмичность.

схема перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция

Каждая клетка сама поддерживает концентрацию кальция (натрия, калия) на нужном уровне посредством каналов, расположенных в фосфолипидной мембране, отделяющей цитоплазму от межклеточного пространства. Задача каждого канала состоит в осуществлении контроля над прохождением в одном направлении (то ли внутрь клетки, то ли наружу) и распределением определенных ионов (в данном случае – кальция) в самой клетке или за ее пределами. Что касается кальция, то следует отметить его очень высокое стремление любым путем попасть внутрь клетки из межклеточного пространства. Следовательно, некоторые КК нужно заблокировать, чтобы они не пропускали пытающиеся войти в клетку излишние ионы кальция и таким образом защитили мышечные волокна от избыточного напряжения (механизм действия АК).

Для нормального функционирования кальциевых каналов, помимо Са ++ , необходимы катехоламины (адреналин и норадреналин), которые активируют КК, однако, в связи с этим, совместное применение антагонистов ионов кальция и β-блокаторов (за исключением препаратов, относящихся к группе нифедипина) нежелательно, поскольку возможно чрезмерное угнетение функции каналов. Кровеносные сосуды от этого не очень пострадают, а вот миокард, получив двойной эффект, может ответить развитием .

Существует несколько типов кальциевых каналов, однако механизм действия антагонистов ионов кальция направлен только на медленные КК (L-тип), которые содержат различные гладкомышечные ткани:

• Синоатриальные пути;
• Атриовентрикулярные пути;
• Волокна Пуркинье;
• Миофибриллы сердечной мышцы;
• Гладкая мускулатура кровеносных сосудов;
• Скелетная мускулатура.

Разумеется, там происходят сложные биохимические процессы, описание которых не является нашей задачей. Нам лишь стоит отметить, что:

Автоматизм сердечной мышцы поддерживается кальцием, который, находясь в клетках мышечных волокон сердца, запускает механизм его сокращения, поэтому изменение уровня ионов кальция неизбежно повлечет нарушение в работе сердца.

Способности антагонистов кальция

Антагонисты кальциевых каналов представлены различными химическими соединениями, которые, помимо снижения , имеют ряд других возможностей:

1. Они способны регулировать ритм сердечных сокращений , поэтому их нередко применяют в качестве антиаритмических лекарственных препаратов.
2. Замечено, что лекарственные средства данной фармацевтической группы положительно влияют на мозговой кровоток при в сосудах головы и с такой целью используются для лечения больных после перенесенного инсульта.
3. Перекрывая путь ионизированному кальцию в клетки, эти препараты уменьшают механическое напряжение в миокарде и снижают его сократимость. Благодаря антиспастическому действию на стенки коронарных артерий, последние расширяются, что способствует увеличению кровообращения в сердце. Воздействие на периферические артериальные сосуды сводится к снижению верхнего (систолического) АД и, конечно, периферического сопротивления. Таким образом, в результате влияния данных фармацевтических средств потребность сердечной мышцы в кислороде снижается, а снабжение миокарда питательными веществами и, в первую очередь, кислородом – увеличивается.
4. Антагонисты кальция за счет торможения в клетках метаболизма Са ++ , угнетают агрегацию тромбоцитов, то есть, препятствуют образованию тромбов.
5. Препараты данной группы обладают антиатерогенными свойствами, снижают давление в легочной артерии и вызывают расширение бронхов, что делает возможным их применение не только в качестве гипотензивных средств.

Схема: механизм действия и возможности АК 1-2 поколений

Родоначальники и последователи

Лекарственные средства, используемые для лечения артериальной гипертензии и болезней сердца, принадлежащие классу антагонистов ионов кальция селективного действия, в классификации разделяются на три группы:

Таблица: перечень антагонистов кальция, зарегистрированных в РФ

Интересно, что существует еще одна группа антагонистов ионов кальция, которая в классификации таковых не значится и к ним не причисляется. Это – неселективные АК, включающие производные пиперазина (циннаризин, белредил, флунаризин и др.). Наиболее популярным и известным в РФ считается циннаризин. Он с давних пор продается в аптеках и нередко используется в качестве сосудорасширяющего средства при головных болях, головокружениях, шуме в ушах и нарушении координации движений, вызванных спазмом сосудов головы, затрудняющим мозговое кровообращение. Препарат практически не изменяет артериальное давление, больные его любят, нередко отмечают заметное улучшение общего состояния, поэтому подолгу принимают при , верхних и нижних конечностей, а также после перенесенного ишемического инсульта.

Производные фенилалкиламинов

Первая группа блокаторов кальциевых каналов – производные фенилалкиламинов или группа верапамила составляет небольшой список препаратов, где наиболее известным и часто употребляемым является сам верапамил (изоптин, финоптин).

Верапамил

Препарат способен оказывать действие не только на сосуды, но и сердечную мышцу, сокращая при этом частоту сокращений миокарда. Артериальное давление верапамил в обычных дозах снижает мало, поэтому применяют его для подавления проводимости по атриовентрикулярным путям и депрессии автоматизма в синусовом узле, то есть, в основном, данный механизм действия лекарственного средства используется при нарушении сердечного ритма (суправентрикулярная ) . В инъекционных растворах (внутривенное введение) препарат начинает действовать через 5 минут, поэтому его нередко применяют врачи скорой помощи.

Эффект таблеток изоптина и финоптина начинается часа через два, в связи с этим их назначают для приема в домашних условиях больным со стенокардией напряжения, при сочетанных формах и суправентрикулярного нарушения ритма, но в случае стенокардии Принцметала верапамил относят к препаратам выбора. Подобные лекарственные средства больные себе не назначают, это – дело врача, который знает, что людям преклонного возраста доза верапамила должна быть уменьшена, поскольку у них снижена скорость метаболизма в печени. Кроме этого, препарат можно применять для коррекции артериального давления у беременных женщин или даже в качестве антиаритмического средства при тахикардии у плода.

Препараты второго поколения

Нашли свое применение в клинической практике и другие лекарственные средства группы верапамила, относящиеся к препаратам второго поколения:

1. Анипамил отличается более мощным (по сравнению с верапамилом) действием, которое продолжается около 1,5 суток. Препарат преимущественно влияет на сердечную мышцу и стенки сосудов, однако атриовентрикулярную проводимость не затрагивает.
2. Фалипамил избирательно действует в отношении синусового узла, практически не изменяет артериальное давление, поэтому, в основном, применяется в терапии наджелудочковых тахикардий, стенокардии покоя и напряжения.
3. Тиапамил по мощности уступает верапамилу в 10 раз, тканевая избирательность для него тоже не свойственно, но может значительно блокировать каналы ионов натрия, а поэтому хорошо себя зарекомендовал для лечения желудочковых аритмий.

Производные дигидроперидина

Список препаратов производных дигидропиридина включает:

Нифедипин (коринфар, адалат)

Относится к активным системным вазодилататором, у которого практически отсутствуют антиаритмические способности, присущие лекарственным средствам группы верапамила.

Нифедипин снижает артериальное давление, несколько учащает сердцебиение (рефлекторно), обладает антиагрегационными свойствами, вследствие чего препятствует ненужному тромбообразованию. Благодаря антиспастическим способностям, препарат нередко используют для устранения спазмов, возникающих при вазоспастической стенокардии покоя, а также в профилактических целях (не допустить развития приступа) при наличии у больного стенокардии напряжения.

В клинической практике широко применяются быстрорастворимые формы нифедипина (адалат-ретард, прокардиа XL, нификард), которые начинают действовать приблизительно через полчаса и сохраняют эффект до 6 часов, однако если их разжевать, то лекарство поможет уже через 5-10 минут, правда, антиангинальное действие его все равно будет не таким выраженным, как у нитроглицерина. Таблетки нифедипина с так называемым двухфазным высвобождением начинают действовать через минут 10-15, при этом, продолжительность может составлять около суток. Нифедипин в таблетках иной раз применяется для быстрого снижения АД (10 мг под язык – эффект наступает от 20 минут до часа).

Сейчас в европейских клиниках все большую популярность приобретает нифедипин пролонгированного действия, ввиду того, что побочных эффектов у него меньше, а принимать можно и раз в сутки. Однако наилучшей признана уникальная система использования нифедипина непрерывного высвобождения, которая обеспечивает нормальную концентрацию лекарства в плазме крови до 30 часов и успешно используется не только в качестве гипотензивного средства для терапии повышенного давления, но и участвует в купировании пароксизмов стенокардии покоя и напряжения. Следует заметить, что в подобных случаях число нежелательных проявлений сокращается вдвое, если сравнивать нифедипин непрерывного высвобождения с другими формами этого препарата.

Никардипин (пердипин)

Сосудорасширяющий эффект считается превалирующим, лекарственное средство, в основном, входит в состав терапевтических мероприятий в борьбе со стенокардией и артериальной гипертензией. Кроме этого, никардипин подходит как быстродействующее средство для купирования .

Нисолдипин (баймикард)

Механизмом действия напоминает никардипин.

Нитрендипин (байпресс)

Структурно весьма похож на нифедипин, обладает вазодилатирующим действием, не оказывает влияния на атриовентрикулярный и синусовый узлы, может сочетаться с бета-адреноблокаторами. При одновременном применении с дигоксином байпресс способен повысить концентрацию последнего вдвое, о чем не следует забывать, если возникает необходимость комбинации этих двух препаратов.

Амлодипин (норваск)

Его одни источники относят к препаратам 3 поколения, хотя другие утверждают, что наравне с фелодипином, исрадипином, дилтаеземом, нимодипином он принадлежит к антагонистам кальция второго поколения. Впрочем, это не столь важно, поскольку определяющим является тот факт, что перечисленные препараты действуют мягко, избирательно и продолжительно.

Амлодипин обладает высокой тканевой селективностью, оставляя без внимания миокард, атриовентрикулярное проведение и синусовый узел и действует до полутора суток. В одном ряду с амлодипином нередко можно встретить лацидипин и лерканидипин, которые тоже применяют для терапии артериальной гипертензии и относят к блокаторам входа ионов кальция 3 поколения.

Фелодипин (плендил)

Обладает высокой избирательностью в отношении сосудов, которая в 7 раз превосходит таковую у нифедипина. Препарат неплохо сочетается с бета-адреноблокаторами и назначается для лечения ишемической болезни сердца, сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии в дозе, предписанной врачом. Фелодипин может повышать концентрацию дигоксина до 50%.

Исрадипин (ломир)

Продолжительность антиангинального действия до 9 часов, при приеме внутрь могут отмечаться побочные эффекты в виде гиперемии лица и отечности стоп. При недостаточности кровообращения, вызванной застоем целесообразно внутривенное введение (очень медленное!) в рассчитанной врачом дозе (0,1 мг/кг веса в 1 минуту – 1 введение, затем 0,3 мг/кг – 2 введение). Очевидно, что сам пациент ни производить подобные расчеты, ни вводить препарат не может, поэтому инъекционные растворы этого лекарственного средства используются только в условиях стационара.

Нимодипин (нимотоп)

Препарат быстро всасывается, гипотензивное действие наступает приблизительно через час. Отмечено хороший эффект от внутривенного введения лекарственного средства на начальной стадии и в случае . Применение нимодипина для терапии церебральных катастроф обусловлено высокой тропностью препарата к сосудам головного мозга.

Новые лекарственные средства из класса антагонистов кальция

Дилтиазем

К новым типам блокаторов ионов кальция, которые тоже можно назвать препаратами 3 поколения, относится дилтиазем. Он, как указывалось ранее, занимает положение: «верапамил – дилтиазем – нифедипин». С верапамилом он схож тем, что тоже «неравнодушен» к синусовому узлу и атриовентрикулярной проводимости, подавляя, хотя и в меньшей степени, их функцию. Подобно нифедипину, дилтиазем снижает артериальное давление, но делает это более мягко.

Дилтиазем назначают при , стенокардии Принцметала и разных вариантах гипертонии, причем, снижая только высокое давление (верхнее и нижнее). При нормальном АД препарат остается к сосудам безучастным, поэтому можно не опасаться чрезмерного падения давления и развития гипотонии. Сочетание данного лекарства с тиазидовыми диуретиками усиливает гипотензивные способности дилтиазема. Однако, невзирая на многочисленные достоинства нового средства, следует отметить и ряд противопоказаний к его применению:

1. Кардиогенный шок;
2. Признаки ;
3. Нарушение АВ-проводимости;
4. Беременность;
5. Период лактации.

Бепредил

Уникальной способностью блокировать медленные кальциевые и натриевые каналы обладает лекарственный препарат бепредил, который за счет этого может оказывать влияние как на сосудистую стенку, так и на проводящую систему сердца. Подобно верапамилу и дилтиазему, он воздействует на АВ-узел, однако в случае , он способен привести к развитию желудочковой аритмии, поэтому при назначении бепредила эти качества учитываются, а уровень ионов магния и калия постоянно контролируется. Следует заметить, что данный препарат вообще требует особой осторожности, он не совмещается с тиазидовыми диуретиками, хинидином, соталолом, некоторыми антидепрессантами, поэтому самодеятельность пациентов грозит различными последствиями и будет абсолютно неуместной.

Форидон

К списку препаратов хотелось бы добавить оригинальное антиангинальное лекарственное средство, производимое в РФ, называемое форидоном, которое в адекватных дозах способно заменить нифедипин и дилтиазем.

Особенности, которые следует иметь в виду

Антагонисты кальция имеют не так и много противопоказаний, но все же они есть и их необходимо учитывать:

• Как правило, нифедипин не назначается при низком исходном давлении, в случае слабости синусового узла или беременности.
• Стараются обойти стороной верапамил, если у пациента диагностированы нарушения АВ-проводимости, синдром слабости синусового узла, выраженная сердечная недостаточность и, конечно, .

Хотя случаи передозировки блокаторов кальциевых каналов официально не зафиксированы, но при подозрении на подобный факт, больному вводят внутривенно хлористый кальций. Кроме того, препараты данной группы, как и любое фармакологическое средство, дают некоторые побочные эффекты:

1. Покраснение кожи лица и зоны «декольте».
2. Снижение кровяного давления.
3. «Приливы», как при климаксе, тяжесть и боль в голове, головокружения.
4. Нарушения со стороны кишечника (запоры).
5. Учащение пульса, отечность, затрагивающая преимущественно голеностоп и голень – побочное действие нифедипина;
6. Снижением частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной блокадой может обернуться использование верапамила.

Таблица: побочные эффекты АК и противопоказания

Учитывая то обстоятельство, что блокаторы кальциевых каналов нередко назначаются в сочетании с и , необходимо знать нежелательные эффекты их взаимодействия: бета-блокаторы потенцируют урежение пульса и нарушение атриовентрикулярной проводимости, а мочегонные усиливают гипотензивное действие АК, что нужно иметь в виду при подборе дозировки данных лекарственных средств.

Видео: роль кальция в организме человека

Кальциевые каналы L-типа, выявляемые в плазматической мембране, структурно отличаются от каналов высвобождения кальция в саркоплазматическом ретикулуме. Обе мембраны содержат АТФ-зависимые кальциевые насосы, которые, хотя и регулируются по-разному, являются членами семейства АТФаз ионных насосов, которые также включают натриевый насос. Основная система, транспортирующая из цитозоля во внеклеточное пространство, это Na+-Ca2+ обменник, который не имеет эквивалента в саркоплазматическом ретикулуме. В отличие от плазматической мембраны, где поток кальция генерирует электрический ток, мембрана саркоплазматического ретикулума содержит неселективные анионные каналы, которые нейтрализуют перенос заряда, ассоциированный с трансмембранным движением кальция.

Ионные каналы плазматической мембраны, которые обычно именуются по переносимым ионам, являются олигомерами, содержащими до 5 субъединиц. Ионы проходят гидрофобную сердцевину двухслойной мембраны через ионоселективные поры, содержащиеся в пределах больших протеинов.

Альфа- и c-субъединицы натриевых и кальциевых каналов, а также калиевый канал замедленной ректификации состоят из четырех доменов, каждый из которых содержит шесть а-спиральных трансмембранных сегментов. «Поры» каналов состоят из а-спиральных трансмембранных сегментов S5 и S6 и промежуточной последовательности аминокислот. Трансмембранные сегменты S4, богатые положительно заряженными аминокислотами, представляют собой «воль- тажные сенсоры», которые открывают канал в ответ на деполяризацию мембраны. Несколько классов ионных каналов инактивируются внутриклеточной пептидной цепью, связывающей домены III и IV, которые в деполяризированной клетке подвергаются конформационному изменению, чтобы создать «инактивационную частицу», блокирующую внутреннее отверстие поры. Четыре домена, большинства натриевых и кальциевых каналов плазматической мембраны связаны ковалентно в один большой протеин, тогда как домены калиевых каналов замедленной ректификации, которые также функционируют как тетрамеры, ковалентно не связаны.

Существует несколько классов кальциевых каналов плазматической мембраны. В сердце наиболее важными являются кальциевые каналы L-типа, названные так вследствие их относительно долго сохраняющегося открытия. Эти каналы связывают известные классы блокаторов кальциевых каналов и их иногда называют дигидропиридиновыми рецепторами вследствие высокой аффинности к связыванию с этим классом блокаторов кальциевых каналов. Второй класс кальциевых каналов, которые называются каналами Т-типа, открывается лишь транзиторно; эти каналы играют важную роль в синоатриальном узловом пейсмейкере, но они практически отсутствуют в работающих миоцитах желудочков. Содержание каналов Т-типа увеличивается в гипертрофированном сердце, где они, как считается, принимают участие в пролиферативном сигналировании.

В сердце содержится даже большее разнообразие калиевых каналов. Они включают калиевые каналы замедленной ректификации, которые проявляют ректификацию наружу. Последний термин имеет отношение к способности этих каналов открываться в ответ на мембранную деполяризацию, которая генерирует электрический ток, восстанавливающий потенциал покоя. Другой класс калиевых каналов, обозначаемый как каналы ректификации внутрь, открыт, когда клетка в состоянии покоя, но закрывается в ответ на деполяризацию; закрытие этих каналов удлиняет потенциал действия сердца и способствует характерной фазе плато. Основные субъединицы калиевых каналов ректификации внутрь меньшие, чем субъединицы калиевых каналов замедленной ректификации, и состоят из участков, гомологичных а-спиральным трансмембранным сегментам S5 и S6 и промежуточной последовательности аминокислот, которые отвечают области поры больших доменов каналов.