Антипрогестины (АГ) - вещества, подавляющие действие геста­генов на уровне рецепторов прогестерона (РП). В настоящее время синтезирован ряд соединений, обладающих антигестагенной ак­тивностью, наибольшую распространенность из которых получили: мифепристон (1Ш38486; рис.

12.9), лилопристон (гК98734), онапри- стон (гК98299) (Сергеев П.В. и соавт., 1994). Первым антигестагеном, синтезированным в 1979 г., был мифепристон. Он, как и практическивсе остальные АГ, является 11р-арил-19-норстероидом. Антигеста- генное действие лилопристона и онапристона аналогично 1Ш486, при сниженном антиглюкокортикоидном эффекте. Лилопристон, в от­личие от 1Ш486 и гК98299, оказывает антиандрогенное действие лишь в высоких дозах. Мифепристон и лилопристон (13р-стероиды) проявляют смешанный а/антигестагенный характер действия, тогда как гК98299 (13а-стероид) оказался «чистым» АГ.
Механизм действия антипрогестинов. Как уже указывалось, ПР относятся к суперсемейству рецепторов в/Т/А1 (лигандактиви- руемых транскрипционных факторов). Несмотря на структурно­функциональную общность, условно все рецепторы рассматриваемого суперсемейства можно разделить на два подкласса. Представители каждого из них обладают наибольшим сходством структуры и свойств всех доменов и могут опосредовать эффекты нескольких гормонов. К первому классу рецепторов относятся рецепторы глюкокортикоидов (ГР), минералокортикоидов (МР), прогестагенов (ПР) и андрогенов (АР), ко второму - рецепторы эстрогенов (ЕР), тиреоидных гормонов (ТР), витамина Д и некоторые другие (Саг^есГБике и соавт., 1989). Так, глюкокортикоиды могут воспроизводить эффекты минералокор­тикоидов на Ка + -1С-обмен, прогестины - эффекты глюкокортикоидов на тирозинаминотрансферазу, эстрогены - эффекты ТЗ на синтез не­которых печеночных ферментов. Гормонрецепторные комплексы раз­ных подклассов перекрестных реакций не дают (Розен В.Б., 1994).

г~С=С------- СН 3
Приведенные данные отчасти объясняют механизм антиглюкокор- тикоидного и антиандрогенного действия АГ, так как ГР, МР, ПР и АР относятся к одному подклассу рецепторов и позволяют предполагать наличие у стероидных антигестагенов антиминералокортикоидной активности.
К наиболее изученным и нашедшим достаточно широкое примене­ние в клинике антигормонам относится мифепристон, способный по­давлять эффекты гестагенов и глюкокортикоидов. Мифепристон, свя­зываясь с ПР и ГР, может или блокировать (в отличие от прогестерона) диссоциацию hsp90 из гетеротримера в условиях in vitro, или изменять скорость диссоциации hsp90 из связанного рецепторного комплекса. В результате дальнейшие транскрипционные эффекты невозможны из- за конформационных перестроек рецептора, вызванных связыванием с RU486.

АГ изменяют и процесс димеризации гормон-рецепторного комплекса. Мифепристон индуцирует образование стабильных ди­меров ПР. Другой АГ, находящийся на стадии изучения, онапристон (13а-стероид) не вызывает димеризацию, что предотвращает связыва­ние ПР-АГ-комплекса с прогестинчувствительным элементом ДНК.
АГ влияют на активность и других рецепторных систем. Рецеп­торы окситоцина в циркулярной и продольной мышцах матки крыс различаются по чувствительности к прогестерону и АГ. Прогестерон предупреждает ответ циркулярной мышцы на окситоцин, мифепри­стон - восстанавливает чувствительность до исходного уровня. В про­дольной мышце матки гестаген и АГ не влияют на ее чувствительность к окситоцину. Интересно, что прогестерон снижает ответ миометрия на Са 2+ , а мифепристон отменяет этот эффект в обоих мышечных сло­ях. При этом оба стероида не изменяют сократительного ответа мио­метрия на ацетилхолин.
Мифепристон увеличивает чувствительность миометрия к про­стагландинам и окситоцину, а также способствует подготовке шей­ки матки к родам. Повышение чувствительности миометрия к ок­ситоцину не связано с изменением уровня рецепторов окситоцина, а определяется увеличением количества межклеточных контактов в ткани. АГ вызывают ускорение подготовки шейки матки к родам у беременных и небеременных морских свинок и крыс независимо от присутствия простагландинов. Инфильтрация полиморфно­ядерными гранулоцитами, макрофагами и тучными клетками шей­ки матки после АГ-действия указывает, что цитокины или другие агенты хемотаксиса могут медиировать этот процесс. АГ отменяют стимулирующее действие прогестерона на NO-ЦМФ-зависимую ре­лаксацию миометрия при беременности.
RU486 подавляет прогестерониндуцированный синтез и экспрес­сию рецепторов инсулина, но аналогично прогестерону ингибирует рост клеточной культуры T47D (опухоли молочной железы человека) (Meyer М., 1990; Horwitz К., 1992).
Одним из прогестерониндуцируемых белков в клетках эндоме­трия является рецептор PgE2, который необходим для импланта­ции плодного яйца. RU486 (7,5 мг/кг) ингибирует синтез рецепторов PgE2 в эндометрии овариэктомированных крыс. Прогестерон инги­бирует синтезы простагландинов при беременности, а АГ-зависимое увеличение высвобождения простагландинов происходит за счет белковых синтезов de novo и регулируется внеклеточным Са 2+ (Potgieter Н.С., 1995).
RU486 снижает уровень ПР в эндометрии женщин в постменопаузе.
АГ ингибируют эффекты эстрогенов на миометрий. АГ - индуци­рованные роды усиливаются тамоксифеном и упреждаются Е2 или предшественником эстрогенов - андростендионом. Мифепристон и онапристон оказывают функциональное антиэстрогенное действие в эндометрии интактных и овариэктомированных обезьян. Механизм «антиэстрогенного» действия АГ неясен. Известно, что сам Р4 прояв­ляет функциональную антиэстрогенную активность как через сниже­ние уровня ЕР, так и стимулируя локальный метаболизм Е2 (индук­ция 17р-гидроксистероиддегидрогеназы). Напротив, антиэстрогенная активность АГ сопряжена с увеличением уровня ЕР и м-РНК-ЕР (Neulen J. исоавт., 1990).
Повышение уровня рецепторов эстрогенов под действием RU486, вероятно, связано с блокадой ингибирующего действия прогестеро­на на синтез рецепторов эстрадиола. Увеличение уровня ЕР под дей­ствием RU486 изменяет соотношение числа рецепторов прогестерона и эстрадиола в пользу последних.
Одним из компонентов сложного механизма действия АГ явля­ется их влияние на гормональный статус женщин. У пациенток с АГ-индуцированным абортом симптомы лютеальной дисфункции в отношении Е2- и Р4-продукции выявлены на 4-й день воздействия (12,5-100 мг лилопристона 2 раза в день), в отличие от пациенток с сохраненной беременностью на фоне приема АГ. У всех пациенток отмечено увеличение содержания кортизола и пролактина при неиз­менном уровне альдостерона в плазме крови.
АГ на уровне клетки-мишени конкурируют с прогестероном за вза­имодействие с гормонсвязывающим доменом его рецептора, вызывают «неэффективную» конформацию последнего, блокируя тем самым эффекты природного стероида (Chao С.С., 1991). Аналогичное действие
АГ наблюдается в отношении ГР и АР. Агонистический эффект АГ осуществляется, по-видимому, за счет влияния на постранскрипци- онных этапах (стабильность некоторых мРНК) или через внегеном- ные акцепторы гормонрецепторных комплексов (ПМ, информасомы, лизосомы, митохондрии, цитоскелет). Многое в механизме действия АГ еще неясно, а именно: роль фосфорилирования рецепторной мо­лекулы, участие в АГ-эффектах ЬврЭО, проявление агонистических/ антагонистических свойств АГ в зависимости от вида животных, дифференцировки и функционального состояния клеток. Изучение перечисленного необходимо для детального выяснения механизмов действия АГ и направленного поиска новых соединений с избиратель­ной активностью.

Для замещения недостаточной функции яичников в акушерстве и гинекологии назначаются препараты прогестерона. Одна из самых удобных форм применения этих лекарств – таблетки.

Механизм действия

Менструальный цикл имеет две фазы, которые разделяет . После выхода яйцеклетки из яичника на ее месте образуется желтое тело, которое активно вырабатывает прогестерон. Этот гормон действует на слизистую оболочку матки, вызывая ее утолщение и подготовку к внедрению зародыша. При наступившей беременности активность желтого тела возрастает. Прогестерон, вырабатываемый этим образованием, уменьшает возбудимость маточной мускулатуры, способствует нормальному развитию эмбриона, а также активирует перестройку молочных желез.

Таким же эффектом обладают лекарственные препараты, содержащие прогестерон. Их используют для восстановления нормального менструального цикла при кровотечениях или отсутствии месячных, при бесплодии, невынашивании беременности. Кроме того, данный гормон является компонентом средств, используемых для устранения симптомов климакса.

Прогестерон не оказывает значительного действия на обмен протеинов, усиливает накопление глюкозы и гликогена в печени, создавая дополнительный запас энергии. Он подавляет обратное всасывание ионов натрия из первичной мочи, которое происходит в конченых отделах почечных канальцев, и таким образом увеличивает выделение жидкости из организма. Эти физиологические процессы помогают женскому организму подготовиться к беременности и сохранить ее.

В большой дозе тормозит синтез гормонов гипоталамуса, вызывающих овуляцию, – лютеинизирующего и фолликулостимулирующего. Поэтому он угнетает овуляцию и входит в состав противозачаточных медикаментов.

Классификация

Гормональные препараты, содержащие прогестерон, могут быть натурального происхождения или синтетическими. Они имеют разное строение, от которого зависит связывание с разнообразными рецепторами и оказываемый фармакологический эффект. Поэтому выбор лекарственного средства в каждом случае индивидуален, с учетом особенностей пациентки.

Все средства, имеющие прогестагенный эффект, делятся на 2 группы:

• натуральный прогестерон;
• синтетические препараты.

Натуральный прогестерон в таблетках действует практически исключительно на соответствующие рецепторы. У него нет андрогенного или эстрогенного эффекта. Однако действие таких средств слабее, чем синтетических. Кроме того, они нейтрализуются при попадании в желудок. Поэтому в лечебных целях применяется микронизированный прогестерон, который входит в состав препаратов Ипрожин, Праджисан, Утрожестан.

Большинство синтетических препаратов-прогестагенов после попадания в кровь расщепляются в печени с образованием химически активных компонентов. Исключением является левоноргестрел, который действует сразу без распада в гепатоцитах. Это вещество применяется для после незащищенного полового акта и входит в состав препаратов Постинор, Эскапел и Эскинор-Ф.

Препараты с прогестероном, назначаемые при климаксе, помогающие устранить его признаки и поддержать гормонально-зависимые функции, — Утрожестан и Дюфастон.

Синтетические прогестагены, метаболизирующиеся в печени:

Синтетические гормональные препараты с прогестероном действуют активнее, чем природные. Однако они нередко влияют на рецепторы андрогенов и эстрогенов, вызывая дополнительные симптомы. Это влияние может быть полезным, усиливая биологический эффект прогестерона. В других случаях взаимодействие с рецепторами приводит к появлению побочного действия.

В зависимости от дозировки активного вещества синтетические прогестагены могут по-разному влиять на эндометрий – от подготовки его к беременности до подавления этого процесса. Самостоятельное назначение этих лекарств или подбор аналога недопустим.

Обзор препаратов

Прогестерон в таблетках может оказывать разное биологическое действие. Его препараты имеют особенности назначения и свои противопоказания.

Утрожестан

Это лекарственный препарат микронизированного прогестерона естественного происхождения. Его аналоги – Ипрожин и Праджисан. Выпускается средство в капсулах.

Показания:

• лютеиновая недостаточность, являющаяся причиной бесплодия;
• предменструальные расстройства;
• нарушения овуляции или ановуляторные циклы;
• фиброзно-кистозная болезнь молочных желез ();
• симптомы климакса (одновременно с эстрогенами).

Для предотвращения самопроизвольного аборта или преждевременных родов используют влагалищное введение капсул.

Обычная схема приема – по 1 капсуле дважды в день во второй половине цикла, натощак или через 2 — 3 часа после еды.

Самые частые побочные эффекты:

• головная боль;
• вздутие кишечника.

Сонливость и головокружение – начальные признаки превышения нужной дозы лекарства, требующие ее снижения. Также наблюдаются увеличение веса, рвота, запор или понос, угревая сыпь, кожный зуд, отеки, потливость и другие побочные эффекты.

Противопоказания:

• тромбозы, тромбофлебиты, перенесенные ранее тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт или инсульт;
• влагалищные кровотечения неясной природы;
• подозрение на или половых органов;
• порфирия;
• гепатит и другие тяжелые болезни печени;
• беременность (только для капсул, принимаемых внутрь) и грудное вскармливание.

Дюфастон

Это синтетический прогестерон в таблетках, очень похожий по структуре на натуральный. Поэтому у него нет другой гормональной активности – эстрогенной или андрогенной. Поэтому он переносится лучше, чем большинство синтетических прогестагенов, не вызывая повышения температуры, задержки жидкости или увеличения веса.

Препарат не усиливает свертываемость крови, не оказывает негативного влияния на обмен углеводов и жиров. Также он не угнетает овуляцию и не нарушает менструальный цикл. Контрацептивный эффект также отсутствует. Дюфастон можно использовать для сохранения беременности. Это один из наиболее часто назначаемых препаратов — прогестагенов.

Показания:

• эндометриоз;
• бесплодие при недостаточности яичников;
• угроза прерывания, привычное невынашивание беременности, вызванное недостаточностью прогестерона;
• нерегулярные менструации и дисфункциональные кровотечения;
• одновременно с эстрогенами – климакс и вторичная аменорея.

Применяется лекарство 2 — 3 раза в день. Побочные эффекты у него те же, что и у прогестерона натурального происхождения, но выражены слабее и встречаются редко.

Противопоказания:

• тяжелые болезни печени;
• индивидуальная непереносимость;
• грудное вскармливание.

При беременности принимать Дюфастон можно.

Норколут

Этот препарат готовит матку к наступлению беременности, а также тормозит выделение гормонов гипофиза и поэтому предотвращает овуляцию. Он имеет слабую эстрогенную и андрогенную активность.

Показания:

• предменструальный синдром;
• маточное кровотечение на фоне ;
• нарушение длительности и фазности менструального цикла;
• эндометриоз;
• фибромиома;
• нагрубание и болезненность молочных желез (мастодиния);
• необходимость предупреждения или прекращения лактации, например, после прерывания беременности.

Побочные эффекты включают головную боль, отеки, увеличение веса, боль в молочных железах, тошноту или рвоту, зуд кожи, кровянистые вагинальные выделения. При длительном использовании возможны тромбозы сосудов.

Противопоказания

Список противопоказаний довольно обширен. Он практически совпадает с противопоказаниями для других синтетических прогестагенов, за исключением Дюфастона. Это такие состояния:

• возраст до 18 лет;
• вероятный рак молочной железы или половых органов;
• беременность;
• болезни печени и почек;
• тромбофлебит, перенесенные ранее тромбозы сосудов;
• кровотечение из мочевых путей или влагалища неясной природы;
• перенесенный ранее холестаз беременных или кожный зуд;
• ожирение;
• герпетическая инфекция;
• индивидуальная непереносимость.

Оргаметрил и Экслютон

Эти средства подавляют овуляцию, а также имеют контрацептивный эффект. Он связан со снижением вязкости шеечной слизи, ослаблением сократимости маточных труб, ухудшением свойств эндометрия, способствующих имплантации яйцеклетки.

Показания:

• дисфункциональное маточное кровотечение;
• эндометриоз;
• отдельные случаи ;
• отсрочка нормальной менструации;
• контрацепция.

Последствия приема препаратов прогестерона этой группы: выделения из влагалища, изменение полового влечения, тошнота, диарея, увеличение веса, головная боль. Может возникнуть повышение давления или угревая сыпь. Более редко возникают депрессия, потливость, кожный зуд, повышение уровня глюкозы в крови, тромбозы, болезненность молочных желез.

Противопоказания:

• тяжелые болезни печени;
• влагалищные выделения неясной причины;
• беременность, грудное вскармливание;
• кожный зуд;
• отосклероз (поражение органов слуха);
• порфирия;
• злокачественные опухоли половых органов или молочных желез;
• обильные месячные;
• гипертония, диабет, эпилепсия;
• перенесенная .

Вераплекс и Провера

Особенностью препарата Вераплекс является его способность тормозить рост гормон-чувствительных опухолей. Поэтому он назначается при рецидивах или метастазах рака эндометрия, гормонозависимом раке молочной железы в постменопаузе, а также при раке почек.

Как принимать лекарство в этих случаях, определяет врач в каждом индивидуальном случае. Побочные эффекты у него те же, что и у других синтетических гестагенов. Противопоказан Вераплекс при беременности, лактации, индивидуальной непереносимости.

Провера применяется в гинекологии для лечения эндометриоза и контрацепции. При длительном приеме препарат вызывает атрофию эндометрия. Лекарство используется в онкологии при раке матки, почек, молочной железы, простаты, в тяжелых случаях раковой кахексии.

Визанна и Неместран

Это лекарство обладает гестагенной и значительной антиандрогенной активностью. Оно тормозит влияние эстрогена на ткань эндометрия, подавляя ее развитие. Поэтому Визанна используется для терапии . Назначается она непрерывным курсом в течение полугода. Визанна может применяться для гормонозаместительной терапии.

В начале терапии могут появиться влагалищные кровянистые выделения, головная боль, угнетенное настроение, угри, болезненность молочных желез. При продолжении терапии эти эффекты ослабевают.

Противопоказания:

• тромбофлебиты;
• ИБС, перенесенный инфаркт, инсульт;
• диабетическая ангиопатия;
• тяжелая патология печени, в частности, рак;
• подозрение на гормонально-зависимый рак других органов, прежде всего молочных желез;
• кровотечения из половых путей неясной природы;
• перенесенный во время беременности холестаз;
• непереносимость молочного сахара;
• возраст до 18 лет;
• индивидуальная непереносимость;
• беременность и грудное вскармливание.

Неместран имеет несколько другое химическое строение, но также используется для лечения эндометриоза. В отличие от Визанны, его принимают только 2 раза в неделю в течение полугода. Побочных эффектов у него больше, они совпадают с характерными для синтетических прогестагенов. Препарат абсолютно противопоказан при беременности, так как оказывает вредное влияние на плод. Во время его приема требуется . Также его нельзя принимать при болезнях печени и почек, грудном вскармливании, индивидуальной непереносимости.

Контрацептивы

Только прогестагены, без эстрогенного компонента, содержатся в противозачаточных таблетках Диамилла, Лактинет-Рихтер, Модэлль Мам и Чарозетта. Основной механизм контрацептивного эффекта – блокирование синтеза лютеинизирующего гормона гипофиза и тем самым подавление овуляции. Эти лекарства обладают высокой гестагенной и низкой андрогенной активностью и являются наиболее селективными (избирательными) средствами по отношению к рецепторам прогестерона из всех перечисленных выше.

Из побочных эффектов можно отметить головную боль, изменение либидо, тошноту и рвоту, болезненность молочных желез, нарастание веса. Прием противопоказан при беременности, индивидуальной непереносимости, болезнях артерий и вен, вагинальных кровотечениях неясной природы и тяжелых болезнях печени.

Возможна комбинация гестагенных контрацептивов с эстрогенными.

В каких таблетках содержится прогестерон, необходимый для экстренной контрацепции?

Это Постинор, Эскапел и Эскинор-Ф. Эти лекарства подавляют овуляцию, оплодотворение яйцеклетки и ее имплантацию. Если эмбрион уже внедрился в эндометрий, такие средства неэффективны. Поэтому их необходимо принять не позднее чем через 3 суток после полового контакта. При использовании лекарства в первые сутки его эффективность достигает 95%, а затем снижается до 58%.

Принимаются эти средства по схеме, обычно 2 — 3 раза. Они довольно хорошо переносятся, иногда вызывая кожную сыпь, тошноту, боли в нижней части живота, чувство усталости, вагинальное кровотечение.

Препараты для посткоитальной контрацепции противопоказаны:

• на фоне беременности;
• в возрасте до 16 лет;
• при печеночной недостаточности;
• при непереносимости молочного сахара или индивидуальной гиперчувствительности.

Эти лекарства активно действуют на репродуктивную систему женщины, поэтому применять их чаще, чем один раз за менструальный цикл, не рекомендуется.

Препараты, содержащие прогестерон, меняют гормональный фон организма. Бесконтрольный прием недопустим. Однако их польза при патологии цикла, невынашивании, климактерических расстройствах и даже при онкологических болезнях нередко перевешивает потенциальную опасность терапии.

• 19 Июля, 2018
• Здоровье
• Наталья Балагурова

Один из двух основных гормонов, необходимых для нормального функционирования женского организма, - прогестерон. Антагонистом выступает эстроген, также в норме присутствующий в организме человека. Кроме того, любые гормональные соединения можно получить из внешних источников, продуктов питания и медикаментозных средств. Наиболее известный антагонист рассматриваемого вещества, производимый фармацевтической промышленностью, выпускается под наименованием «Мифепристон». Рассмотрим суть работы антагониста гормона в общем, после чего обратим внимание на инструкцию по применению упомянутого лекарства.

Общая информация

В специализированных терминах лучше всего разбираются врачи, и для профессионалов в области медицины не будет проблемой трактовка термина «антагонист прогестерона». Что это такое, как работает и почему эффективно - доктор может объяснить быстро, простыми словами. Следует помнить, что термин применяют к фармакологической категории веществ, которым присущи антипрогестагенные эффекты. Такие соединения могут прервать процесс вынашивания ребенка практически на любом этапе.

Наиболее типичный представитель рассматриваемой группы - препарат «Мифепристон». Он принадлежит к классу стероидных, производится промышленным образом и в конкурентном режиме угнетает прогестерон. Активные соединения медикамента вступают в реакцию с прогестероновыми рецепторами, активизируя маточные сокращения. Шейка органа становится мягче раскрывается, эмбрион не может сохраниться внутри.

Нюансы эффективности

Врачи установили, что механизм действия антагониста прогестерона связан с активизацией некротических процессов, в силу чего из организма выводится децидуальная оболочка. Вскоре после приема медикамента в эндометриальном слое активизируется генерация простагландинов. Предполагают, что это является одним из механизмов, повышающих способность матки сокращаться. Экспериментальные исследования показали: прогестероновые антагонисты показывают более выраженный эффект на фоне употребления простагландинов.

Упомянутое выше средство относится к классу андрогенных антагонистов, имеет аналогичный эффект относительно глюкокортикоидов. Препарат-антагонист прогестерона применяется в гинекологической и акушерской практике. К нему прибегают при необходимости прерывания беременности в первой трети срока. На второй трети допускается использовать «Мифепристон», если выявлен порок формирования эмбриона или антенатальная смерть. При предполагаемом рождении ребенка в срок или при задержке родов медикамент используют для возбуждения родовой активности и подготовки маточной шейки.

Гормональные механизмы

Нюансы активности антагонистов прогестерона объясняются спецификой протекающих в женском организме реакций, требующих участия гормональных соединений. Всего есть два основных гормона, регулирующих репродуктивную женскую систему, и они являются друг относительно друга антагонистами. Баланс эстрогена и прогестерона обеспечивает здоровье женщины. Эти два соединения дополняют и усиливают друг друга, будучи в равновесии, взаимно контролируют активность. Эстроген генерируется надпочечниками, яичниками, контролирует месячную цикличность и определяет развитие вторичных признаков принадлежности к полу.

Эстроген - природный антагонист прогестерона, влияющий на репродуктивную женскую систему, все ее элементы. В некоторой степени это еще и гормон роста, так как инициирует прибавку эндометрия в толщину, отвечает за нормальный рост и развитие яйцеклетки. За счет эстрогена нормализуется количество липидов, понижается сосудистый тонус, в организме накапливаются натрий, жидкости.

Во многом от антагониста прогестерона зависит психоэмоциональный статус женщины. При определенной концентрации в организме человек ощущает хорошее настроение, энергичность, либидо поддерживается на высоком уровне. Обычно пик сексуальной активности связан с фолликулярным цикличным этапом, когда в организме доминирует эстроген.

«Мифепристон»: особенности

Препарат выпускается в таблетированной форме. Как правило, оттенок медикамента варьируется от светлого желтого до желтого с легким зеленоватым отливом. В одной капсуле содержится 200 мг активного соединения - мифепристона. Кроме того, препарат включает дополнительные ингредиенты. Все они перечислены в инструкцию по применению к «Мифепристону». Производитель использует крахмалы и лактозу, целлюлозу, магниевый стеарат и поливинилпирролидон.

Медикамент классифицируется как половой гормон, влияющий на репродуктивную активность человека. Относится к группе антигестагенных препаратов. Синтетический продукт из категории стероидных предназначен для предупреждения и прерывания беременности, так как угнетает активность прогестеронов на этапе взаимодействия с органическими рецепторами. «Мифепристону» не присущ гестагенный эффект.

Нюансы активности и кинетики

Как видно из инструкции по применению, «Мифепристон» стимулирует способность миометрия сокращаться. В организме женщины активнее продуцируется восьмой интерлейкин в ответственных за это клеточных структурах, за счет чего растет восприимчивость простагландинов. Влияние препарата на человеческий организм заключается в десквамации оболочки, на фоне чего изгоняется эмбрион.

О том, через сколько действует таблетка «Мифепристона», может рассказать назначивший препарат врач. Медикамент разработан таким образом, чтобы наибольший уровень содержания в плазме крови наблюдался через 1,3 часа после приема. Биологическая доступность, как показали исследования, достигает 69%. Разовая дозировка, рекомендованная женщине - 600 мг активного соединения. На 98% действующий компонент вступает в прочные связи с белковыми структурами. Вскоре после распределения начинается медленное выведение вещества из организма. Вдвое концентрация уменьшается за 12-72 часа. Далее организм очищается от «Мифепристона» с большей скоростью. Полувыведение оценивается в 18 часов.

Когда применять и как?

Согласно отзывам, таблетки «Мифепристон» показывают надежный результат при необходимости прерывания вынашивания плода, если плодовое яйцо закрепилось внутри матки. Медикамент используют на ранних сроках беременности - когда аменорея длится не более 42 суток. Вещество используют перорально. Для большей эффективности и безопасности следует комбинировать его с медикаментами, содержащими мизопростол.

О том, как принимать «Мифепристон» перед родами, должен рассказать гинеколог. В рамках подготовительного предродового этапа, а также при необходимости индуцировать рождение ребенка, при гибели эмбриона внутри женского организма необходимо использовать только «Мифепристон» в стандартной дозировке. Никаких дополнительных доз простагландинов не требуется. Не показано использовать окситоцин.

Средством пользуются только в условиях клиники, медицинского учреждения, располагающего квалифицированными кадрами для оказания срочной помощи, нуждающейся в этом, женщине. Также больница должна располагать соответствующим оборудованием.

Нюансы применения

Три таблетки «Мифепристона» необходимо использовать в пищу в условиях больницы, под наблюдением доктора через час или полтора после незначительного перекуса. Препарат запивают половиной стакана чистой жидкости без добавок. Через 36-48 часов после процедуры необходимо употребить простагландины. Назначают перорально 400 мкг мизопростола, если необходимо прервать беременность с аменореей в пределах 49 суток. При задержке большей, но в пределах 63 дней, назначают гемипрост. Дозировка - 1 мг.

В течение двух часов после использования таблеток необходимо наблюдать состояние больной. Через 36-48 часов после употребления описываемого антагониста прогестерона показано сделать ультразвуковую проверку. Через неделю или две следует сделать повторное контрольное клиническое исследование. Берут анализ крови для выявления бета-хорионического гормона, дабы подтвердить факт успешного прерывания. Если по истечении двух недель не наблюдается эффективности, прерывание произошло неполным либо беременность сохранилась, показана вакуумная аспирация. Аспират необходимо исследовать в лабораторных условиях.

Гибель плода

При внутриутробной смерти эмбриона необходимо однократно в присутствии доктора употребить одну таблетку «Мифепристона». Через сутки повторно используют такое же количество препарата. Еще через два или три дня необходимо проверить родовые пути больной женщины. Если к этому есть показания, прописывают окситоцин, простагландины.

Нежелательные последствия

Побочные эффекты «Мифепристона» включают неприятные ощущения в нижней части живота. Принимающая таблетки женщина может ощущать себя слабой. Есть риск развития аллергической реакции в форме крапивницы. У некоторых болит и кружится голова, возможен жар, других рвет и тошнит. На фоне употребления препарата репродуктивные органы становятся источником содержащих кровь выделений. Период беспокоит болезненностью. При наличии очага воспаления в придатках, матке процесс обостряется.

Категорически нельзя

Запрещено употреблять «Мифепристон», если в прошлом была выявлена повышенная восприимчивость активного соединения. Нельзя использовать средство при недостаточной работе надпочечников и на фоне продолжительного приема глюкокортикоидных медикаментов. Противопоказаниями выступают недостаточность работы почек или печени в острой форме либо хронике, а также порфирия, маточная миома, наличие рубцов на этом органе. «Мифепристон» не положено использовать, если гемоглобин в кровеносной системе присутствует в меньшем количестве, нежели 100 г/л.

«Мифепристон» противопоказан при сбоях гемостаза. Препарат нельзя принимать, если женщина ранее принимала антикоагулянты. Средство нельзя использовать при наличии воспалительных патологических процессов в органах репродуктивной системы. При экстрагенитальном тяжелом заболевании «Мифепристон» противопоказан.

По возможности следует избегать применения средства в возрасте старше 35-летнего, на фоне курения. При необходимости употребления состава обязательно заранее согласовать программу с лечащим доктором.

Ограничения в применении

«Мифепристон» нельзя принимать, если предполагается закрепление плодового яйца вне матки. Нельзя использовать препарат, если факт зачатия не был подтвержден клиническими анализами, но аменорея длится более 42 суток. Аналогичные ограничения распространяются на женщин, употреблявших гормональные противозачаточные или внутриматочные средства контроля рождения.

При необходимости приема медикаментов в условиях гибели плода противопоказаниями к использованию «Мифепристона» становятся эклампсия и предшествующее ей состояние, гестоз в тяжелой форме. Ограничения накладывают недоношенность плода или превышение срока вынашивания. Особенные сложности связаны со случаем, когда головка эмбриона не соответствует тазу рожающей женщины.

Аккуратности требует применение «Мифепристона» на фоне легочных хронических болезней, сопровождающихся обструкцией. Это ограничение включает бронхиальную астму. С осторожностью препарат назначают на фоне повышенного давления, недостаточности функционирования сердца или нарушении ритма сокращения мышцы органа.

Слишком много

Проводившиеся наблюдения показали, что использование препарата в количестве 2 г не провоцирует нежелательного ответа организма женщины. При передозировке могут появиться симптомы недостаточности функционирования надпочечников.

Стоимость вопроса

Цена «Мифепристона» в аптеках нашей страны варьируется. В среднем стоимость - около 500 рублей. Конкретные ценники зависят от аптеки, политики точки продаж. По мнению многих, цена «Мифепристона» оправдана, хотя и довольно велика. Стоит учитывать при расчете стоимости полного курса, сколько будут стоить услуги доктора, а также дополнительные медикаментозные средства.

Есть ли альтернатива?

Аналоги «Мифепристона» на российском фармацевтическом рынке представлены под следующими наименованиями:

• «Женале».
• «Агеста».
• «Гинепристон».

Заменять вещество на альтернативное следует только после согласования с лечащим доктором. Самовольная подмена «Мифепристона» на аналоги может стать причиной нежелательного ответа организма и недостаточно высокой эффективности лечения.

Нюансы применения

Женщины, планирующие использовать «Мифепристон» при необходимости избавления от плода на начальных сроках вынашивания, должны знать о возможности отсутствия к концу второй недели после приема препарата эффективности. Аборт может быть неполным, есть вероятность сохранения плода. При таком течении случая возникает необходимость обязательного прерывания беременности иными методами. В противном случае высока опасность рождения ребенка с серьезными дефектами.

Использование состава возможно только при предварительных мероприятиях, общих для всех методик прерывания беременности. Необходимо предупредить резус-аллоиммунизацию.

Нет информации о возможности использования «Мифепристона» в подростковом возрасте. Если женщина кормит ребенка грудью, в течение двух недель после употребления таблетки следует избегать натурального кормления. Как показали исследования, применение препарата в качестве подготовительной меры перед рождением ребенка не влияет на способность женщины выкармливать новорожденного грудью.

Использование состава может стать причиной головокружения. При необходимости использовать лекарство и вскоре после приема важно очень аккуратно управлять механизмами, транспортом. Для наибольшей безопасности следует вовсе отказаться от активности, потенциально связанной с опасностью.

Взаимное влияние

Необходимо избегать попадания в организм одновременно таблеток «Мифепристон» и нестероидных медикаментов для купирования активности воспалительных очагов. Сочетание описываемого средства и ГКС требует увеличения дозировки второй категории препаратов.

Когда антагонистов прогестерона много. Избыток эстрогена в организме

Возможно избыточное накопление в организме антагонистов прогестерона без влияния медикаментозной терапии. Такое объясняется гормональной перестройкой, связанной с возрастом и наличием заболеваний, а также нюансами питания и образом жизни человека. В среднем с 35-40 лет уменьшается количество генерируемых в организме половых гормонов, причем процесс неравномерный, и выработка эстрогена сокращается приблизительно на треть, в то время как прогестерона - на три четверти. К началу менопаузы женщина подходит с исключительно малым содержанием прогестерона в организме на фоне высокой концентрации эстрогена. Это становится причиной нарушений сна, тревожности и прибавки веса.

Еще один важный аспект, связанный с влиянием антагониста прогестерона на организм, - стрессовые факторы. Избыточное нервное перенапряжение свойственно практически любому современному человеку, а прогестерон генерируется из холестерина, являющегося базой для продуцирования стрессовых гормонов. Именно им и отдается предпочтение как более значимым для человеческого выживания. Таким образом под влиянием постоянного стресса сбивается соотношение гормональных соединений, и в организме накапливается природный антагонист прогестерона.

Антагонисты прогестерона представляют собой новую, весьма перспективную в аспекте клинического применения фармакологическую группу соединений, которые обладают выраженным антипрогестогенным действием и способны прерывать беременность практически вне зависимости от ее сроков. Многие вопросы, касающиеся механизмов их действия и клинического применения, находятся в стадии интенсивного изучения, однако один из их представителей - синтетический стероид мифепристон - уже используется в клинике для прерывания беременности в ранние ее сроки (срок беременности не должен превышать 42 дня).

Мифепристон (Mifepriston)
Синонимы: Mifegyne, RU-486

Мифепристон - синтетический стероид, обладающий сильным антипрогестативным действием. Механизм его действия заключается главным образом в блокировании специфических рецепторов прогестерона, что сопровождается постепенным усилением сокращений матки и приводит к прерыванию беременности (выкидышу). Однако результатами многочисленных экспериментальных и клинических исследований, проведенных в течение последних лет, с убедительностью было установлено, что механизм антипрогестативного действия мифепристона намного сложнее, чем просто блокирование прогестероновых рецепторов. Так, выявлено, что в условиях действия мифепристона не только блокируются рецепторы прогестерона, но и в значительной степени уменьшается его концентрация в крови. Не исключено, что уменьшение прогестерона в крови под влиянием мифепристона обусловлено лютеолитическим его действием, а также способностью уменьшать концентрацию хорионического гонадотропина в крови. Кроме того, под влиянием мифепристона происходят также изменения в децидуальной оболочке (гипоплазия, некроз), которые способствуют ее отпадению.

Особое внимание привлекает способность мифепристона стимулировать синтез простагландинов в эндометрии. Увеличение синтеза простагландинов в эндометрии, наблюдаемое после введения эффективных доз мифепристона, может рассматриваться как один из возможных механизмов, вызывающий сокращения матки и тем самым - прерывание беременности. Во всяком случае, мифепристон и простагландины по действию на беременную матку являются синергистами. Так, установлено, что способность мифепристона вызывать полный аборт при комбинировании его с препаратами простагландинов возрастает в 2-3 раза. Например, если беременным женщинам через 36-60 часов после введения однократной дозы мифепристона (600 мг) назначается синтетический аналог ПГF 2α - 15-Метил-ПГF 2α (1 мг в виде вагинальных свечей), полный аборт происходит в 80-90% случаев.

Обобщая сведения, касающиеся механизмов антипрогестативного действия мифепристона, можно заключить, что препарат способствует прерыванию беременности не только блокированием рецепторов прогестерона, но и способностью вызывать в организме целый ряд изменений, которые способствуют отпадению децидуальной оболочки и усилению сокращений матки (уменьшение выработки прогестерона и секреции хорионического гонадотропина, увеличение биосинтеза простагландинов в эндометрии, лютеолиз желтого тела беременности, изменения в децидуальной оболочке и др.). Последующие экспериментальные и клинические исследования, безусловно, помогут уточнить известные уже механизмы действия мифепристона, и, возможно, выявить новые, в настоящее время неизвестные его фармакологические свойства.

Мифепристон применяется в клинической практике только для прерывания беременности и это признается в качестве альтернативы хирургическим методам прерывания беременности, причем препарат может применяться только в том случае, когда сроки беременности не превышают 63 дня (считая с первого дня последнего менструального цикла; срок беременности, кроме того, должен быть уточнен и с помощью ультразвукового сканирования). Следует особо отметить, что препарат нельзя назначать, если есть сомнение в результатах определения сроков беременности или если есть сомнение в наличии беременности вообще. Поэтому перед решением вопроса о назначении пациентке мифепристона необходимо провести ультразвуковое сканирование и/или определить содержание хорионического гонадотропина.

Мифепристон вводится однократно в дозе 600 мг внутрь в таблетках (по 3 таблетки), причем препарат пациентка должна принять в присутствии врача; после приема препарата она 2 часа должна находиться под врачебным наблюдением и может покинуть клинику только в том случае, если за этот период никаких эффектов не выявляется. Обычно, если через 36-48 часов после приема мифепристона признаки аборта отсутствуют, пациентке назначается препарат простагландинов, например, гемепрост (Gemeprost) в дозе 1 мг в виде вагинальных свечей. В большинстве случаев (96%) через 4 часа после введения простагландина возникает аборт. В этот период повышена вероятность развития глубокой гипотензии, обусловленной простагландином, поэтому пациентка после введения ей препарата простагландина должна в течение 6 часов находится под врачебным контролем (при необходимости, например, при выраженном кровотечении или при сильных болях, этот период может быть увеличен). В том случае, если через 6 часов после введения простагландина аборт не возникает, пациентка может покинуть клинику, но с условием, что она должна сразу же сообщить врачу о первых признаках аборта (боли, кровотечения). Через 8-12 дней после приема мифепристона пациентка вновь должна быть обследована с тем, чтобы выяснить был ли аборт и нет ли остаточного маточного кровотечения (персистирующее умеренное маточное кровотечение может быть признаком неполного аборта).

Противопоказания к назначению мифепристона:

• беременность, сроки которой равны или превышают 64 дня;
• подозреваемая эктопическая беременность;
• хроническая надпочечниковая недостаточность;
• длительная кортикостероидная терапия;
• аллергия к мифепристону (в анамнезе);
• геморрагии и лечение антикоагулянтами;
• бронхиальная астма;
• курящие женщины в возрасте старше 35 лет;
• сердечно-сосудистые заболевания;
• болезни почек, печени.

После приема мифепристона в течение 8-12 дней, т.е. до времени следующего визита пациентки к врачу, она не должна принимать лекарства, которые способны ингибировать биосинтез простагландинов в организме и тем самым уменьшить эффективность мифепристона: одним из механизмов его действия является способность стимулировать синтез простагландинов в эндометрии. Это особенно касается таких известных ингибиторов циклооксигеназы, как нестероидные противовоспалительные средства (аспирин и другие аспириноподобные средства).

Побочные эффекты мифепристона:

1. Кровотечения. В 55% случаев через 48 часов после приема препарата возникают кровотечения, причем у 9% пациенток кровотечения сильные. У 96% пациенток через 4 часа после введения им простагландина возникают умеренные (менструальноподобные) кровотечения, но в 9% случаев кровотечения сильные (иногда требуется кюрретаж и переливание крови). Обычно длительность умеренных кровотечений после начала лечения не превышает 12 дней.
2. Боли. Обычно через 48 часов после приема мифепристона возникают боли, причем лишь для немногих пациенток требуется назначение анальгетиков (парацетамол).

Кровотечения и боли, возникающие после приема мифепристона, можно отнести к побочным эффектам условно - это нежелательные эффекты, которые являются следствием желаемого действия препарата - усиления сокращений матки и развития аборта.

К числу других возможных побочных эффектов мифепристона относятся инфекции матки и мочевых путей, недомогание, бледность, тошнота, рвота. Необходимо особо отметить, что если после приема мифепристона (в том числе и в сочетании с внутривагинальным введением препарата простагландина F 2α или Е 2) аборт не произошел, беременность следует прервать другими способами из-за предполагаемой повышенной вероятности пороков развития плода (для мифепристона тератогенное действие выявлено в опытах на кроликах).

Со времени создания мифепристона прошло сравнительно не много времени, однако препарат уже нашел широкое и прогрессивно нарастающее применение в клинической практике. Этому способствовали и чрезвычайно повышенный интерес исследователей к весьма актуальной проблеме по разработке простых и в то же время безопасных способов прерывания беременности, и проведение экспериментального и клинического изучения мифепристона с необычной интенсивностью. Считать эти исследования полностью завершенными нет оснований: лишь широкомасштабные клинические исследования в последующем помогут уточнить показания и противопоказания к применению препарата, разработать способы повышения его безопасности и эффективности, в том числе и новые, более простые способы потенцирования его действия.

Уже в настоящее время ведутся исследования по изучению возможности применения мифепристона для стимуляции родов, в том числе и путем комбинирования его с окситоцином, и использования его в качестве контрацептивного средства, изучается клиническая значимость выявленного недавно антиглюкокортикоидного его действия и т. д. Тем не менее, нет сомнений, что мифепристон - уникальное соединение, поскольку путем модификации его молекулы может быть получен целый ряд более эффективных антагонистов прогестерона.

Источник : Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов: Практическое руководство для врачей. - Москва: ООО "Медицинское информационное агентство", 1997. - 224с., ил.