Холестерол транспортируется кровью только в составе ЛП. ЛП обеспечивают поступление в ткани экзогенного холестерола, определяют потоки холестерола между органами и выведение избытка холестерола из организма.

Транспорт экзогенного холестерола. Холестерол поступает с пищей в количестве 300-500 мг/сут, в основном в виде эфиров. После гидролиза, всасывания в составе мицелл, этерификации в клетках слизистой оболочки кишечника эфиры холестерола и небольшое количество свободного холестерола включаются в состав ХМ и поступают в кровь. После удаления жиров из ХМ под действием ЛП-липазы холестерол в составе остаточных ХМ доставляется в печень. Остаточные ХМ взаимодействуют с рецепторами клеток печени и захватываются по механизму эндоцитоза. Затем ферменты лизосом гидролизуют компоненты остаточных ХМ, и в результате образуется свободный холестерол. Экзогенный холестерол, поступающий таким образом в клетки печени, может ингибировать синтез эндогенного холестерола, замедляя скорость синтеза ГМГ-КоА-редуктазы.

Транспорт эндогенного холестерола в составе ЛПОНП (пре-β-липопротеинов). Печень - основное место синтеза холестерола. Эндогенный холестерол, синтезированный из исходного субстрата ацетил-КоА, и экзогенный, поступивший в составе остаточных ХМ, образуют в печени общий фонд холестерола. В гепатоцитах триацилглицеролы и холестерол упаковываются в ЛПОНП. В их состав входят, кроме того, апопротеин В-100 и фоефолипиды. ЛПОНП сек-ретируются в кровь, где получают от ЛПВП апопротеины Е и С-IIВ крови на ЛПОНП действует ЛП-липаза, которая, как и в ХМ, активируется апоС-II гидролизует жиры до глицерола и жирных кислот. По мере уменьшения количества ТАГ в составе ЛПОНП они превращаются в ЛППП. Когда количество жиров в ЛППП уменьшается, апопротеины С-II реносятся обратно на ЛПВП. Содержание холестерола и его эфиров в ЛППП достигает 45%; часть этих липопротеинов захватывается клетками печени через рецепторы ЛПНП, которые взаимодействуют и с апоЕ и с апоВ-100.

Транспорт холестерола в составе ЛПНП. Рецепторы ЛПНП. На ЛППП, оставшиеся в крови, продолжает действовать ЛП-липаза, и они превращаются в ЛПНП, содержащие до 55% холестерола и его эфиров. Апопротеины Е и С-II реносятся обратно в ЛПВП. Поэтому основным апопротеином в ЛПНП служит апоВ-100. Апопротеин В-100 взаимодействует с рецепторами ЛПНП и таким образом определяет дальнейший путь холестерола. ЛПНП - основная транспортная форма холестерола, в которой он доставляется в ткани. Около 70% холестерола и его эфиров в крови находится в составе ЛПНП. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы ЛПНП. Рецептор ЛПНП - сложный белок, состоящий из 5 доменов и содержащий углеводную часть. Рецепторы ЛПНП синтезируются в ЭР и аппарате Гольджи, а затем экспонируются на поверхности клетки, в специальных углублениях, выстланных белком клатрином. Эти углубления называют окаймлёнными ямками. Выступающий на поверхность N-концевой домен рецептора взаимодействует с белками апоВ-100 и апоЕ; поэтому он может связывать не только ЛПНП, но и ЛППП, ЛПОНП, остаточные ХМ, содержащие эти апопротеины. Клетки тканей содержат большое количество рецепторов ЛПНП на своей поверхности: например, на одной клетке фибробласта имеется от 20 000 до 50 000 рецепторов. Из этого следует, что холестерол поступает в клетки из крови в основном в составе ЛПНП. Если количество холестерола, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток холестерола из крови в клетки. При снижении концентрации свободного холестерола в клетке, наоборот, активируется синтез ГМГ-КоА-редуктазы и рецепторов ЛПНП. В регуляции синтеза рецепторов ЛПНП участвуют гормоны: инсулин и трийодтиронин (Т 3), полрвые гормоны. Они увеличивают образование рецепторов ЛПНП, а глюкокортикоиды (в основном кортизол) уменьшают. Эффекты инсулина и Т 3 , вероятно, могут объяснить механизм гиперхолестеролемии и увеличение риска атеросклероза при сахарном диабете или гипотиреозе.

Роль ЛПВП в обмене холестерола. ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют апопротеины другим ЛП в крови и участвуют в так называемом "обратном транспорте холестерола". ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде "незрелых липопротеинов" - предшественников ЛПВП. Они имеют дисковидную форму, небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, фермент ЛХАТ. В крови апоС-II и апоЕ переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. Предшественники ЛПВП пракгически не содержат холестерола и ТАГ и в крови обогащаются холестеролом, получая его из других ЛП и мембран клеток. Для переноса холестерола в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ - лецитишхолестерол-ацилтрансфераза. Этот фермент превращает холестерол, имеющий гидроксильную группу, выступающую на поверхность липопротеинов или мембран клеток, в эфиры холестерола. Радикал жирной кислоты переносится от фосфатидилхолита (лецитина) на гидроксильную группу холестерола. Реакция активируется апопротеином A-I, входящим в состав ЛПВП. Гидрофобная молекула, эфира холестерола перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, частицы ЛПВП обогащаются эфирами холестерола. ЛПВП увеличиваются в размерах, из дисковидных небольших частиц превращаются в частицы сферической формы, которые называют ЛПВП 3 , или "зрелые ЛПВП". ЛПВП 3 частично обменивают эфиры холестерола на триацилглицеролы, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП и ХМ. В этом переносе участвует "белок, переносящий эфиры холестерина" (он также называется aпoD). Таким образом, часть эфиров холестерола переносится на ЛПОНП, ЛППП, а ЛПВП 3 за счёт накопления триацилглицеролов увеличиваются в размерах и превращаются в ЛПВП 2 . ЛПОНП под действием ЛП-липазы превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП. ЛПНП и ЛППП захватываются клетками через рецепторы ЛПНП. Таким образом, холестерол из всех тканей возвращается в печень в основном в составе ЛПНП, но в этом участвуют также ЛППП и ЛПВП 2 . Практически весь холестерол, который должен быть выведен из организма, поступает в печень и уже из этого органа выделяется в виде производных с фекалиями. Путь возвращения холестерола в печень называют "обратным транспортом" холестерола.

37. Превращение холестерина в желчные кислоты, выведение из ор­ганизма холестерина и желчных кислот.

Жёлчные кислоты синтезируются в печени из холестерола. Часть жёлчных кислот в печени подвергается реакции конъюгации - соединения с гидрофильными молекулами (глицином и таурином). Жёлчные кислоты обеспечивают эмульгирование жиров, всасывание продуктов их переваривания и некоторых гидрофобных веществ, поступающих с пищей, например жирорастворимых витаминов и холестерола. Жёлчные кислоты также всасываются, через юротную вену попадают опять в печень и многократно используются для эмульгирования жиров. Этот путь называют энтерогепатической циркуляцией жёлчных кислот.

Синтез жёлчных кислот. В организме за сутки синтезируется 200- 600 мг жёлчных кислот. Первая реакция синтеза – образование 7-α-гидроксихолестерола - является регуляторной. Фермент 7-α-гидроксилаза, катализирующий эту реакцию, ингибируется конечным продуктом - жёлчными кислотами. 7-α-Гидроксилаза представляет собой одну из форм цитохрома Р 450 и использует кислород как один из субстратов. Один атом кислорода из О 2 включается в гидроксильную группу в положении 7, а другой восстанавливается до воды. Последующие реакции синтеза приводят к формированию 2 видов жёлчных кислот: холевой и хенодезоксихолевой, которые называют "первичными жёлчными кислотами".

Выведение холестерола из организма. Структурная основа холестерола - кольца циклопентанпергидрофенантрена - не может быть расщеплена до СО 2 и воды, как другие органические компоненты, поступающие с пищей или синтезированные в организме. Поэтому основное количество холестерола выводится в виде жёлчных кислот.

Некоторое количество жёлчных кислот выделяется в неизменённом виде, а часть подвергается действию ферментов бактерий в кишечнике. Продукты их разрушения (в основном, вторичные жёлчные кислоты) выводятся из организма.

Часть молекул холестерола в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи в кольце В, в результате чего образуютря 2 типа молекул - холестанол и копростанол, выводимые с фекалиями. В сутки из организма выводится от 1,0 г до 1,3 г холестерола, основная часть удаляется с фекалиями,

Похожая информация.

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА

Протекает в основном в печени на мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Этот холестерин - эндогенный. Происходит постоянный транспорт холестерина из печени в ткани. Для построения мембран используется также пищевой (экзогенный) холестерин. Ключевой фермент биосинтеза холестерина - ГМГ-редуктаза (бета-гидрокси, бета-метил, глутарил-КоА редуктаза). Этот фермент ингибируется по принципу отрицательной обратной связи конечным продуктом - холестерином.

ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА.

Пищевой холестерин транспортируется хиломикронами и попадает в печень. Поэтому печень является для тканей источником и пищевого холестерина (попавшего туда в составе хиломикронов), и эндогенного холестерина.

В печени синтезируются и затем попадают в кровь ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности (состоят на 75% из холестерина), а также ЛНП - липопротеины низкой плотности(в их составе есть апобелок апоВ 100 .

Почти во всех клетках имеются рецепторы для апоВ 100 . Поэтому ЛНП фиксируются на поверхности клеток. При этом наблюдается переход холестерина в клеточные мембраны. Поэтому ЛНП способны снабжать холестерином клетки тканей.

Помимо этого, происходит и освобождение холестерина из тканей и транспорт его в печень. Транспортируют холестерин из тканей в печень липопротеины высокой плотности (ЛВП). Они содержат очень мало липидов и много белка. Синтез ЛВП протекает в печени. Частицы ЛВП имеют форму диска, и в их составе находятся апобелки апоА, апоС и апоЕ . В кровеносном русле к ЛНП присоединяется белок-фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) (смотрите рисунок).

АпоС и апоЕ могут переходить от ЛВП на хиломикроны или ЛОНП. Поэтому ЛВП являются донорами апоЕ и апоС. АпоА является активатором ЛХАТ.

ЛХАТ катализирует следующую реакцию:

Это реакция переноса жирной кислоты из положения R 2 на холестерин.

Реакция является очень важной, потому что образующийся эфир холестерина является очень гидрофобным веществом и сразу переходит в ядро ЛВП - так при контакте с мембранами клеток ЛВП удаляют из них избыток холестерина. Дальше ЛВП идут в печень, там разрушаются, и избыток холестерина удаляется из организма.

Нарушение соотношения между количеством ЛНП, ЛОНП и ЛВП может вызывать задержку холестерина в тканях. Это приводит к атеросклерозу. Поэтому ЛНП называют атерогенными липопротеинами, а ЛВП - антиатерогенными липопротеинами. При наследственном дефиците ЛВП наблюдаются ранние формы атеросклероза.

Транспорт холестерола и его эфиров осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности .

Липопротеины высокой плотности

Общая характеристика

• образуются в печени de novo , в плазме крови при распаде хиломикронов, некоторое количество в стенке кишечника ,
• в составе частицы примерно половину занимают белки, еще четверть фосфолипиды, остальное холестерин и ТАГ (50% белка, 25% ФЛ, 7% ТАГ, 13% эфиров ХС, 5% свободного ХС),
• основным апобелком является апо А1 , содержат апоЕ и апоСII .

Функция

1. Транспорт свободного ХС от тканей к печени.
2. Фосфолипиды ЛПВП являются источником полиеновых кислот для синтеза клеточных фосфолипидов и эйкозаноидов.

Метаболизм

1. Синтезированный в печени ЛПВП (насцентный или первичный) содержит в основном фосфолипиды и апобелки. Остальные липидные компоненты накапливаются в нем по мере метаболизма в плазме крови.

2-3. В плазме крови насцентный ЛПВП сначала превращается в ЛПВП 3 (условно его можно назвать "зрелый"). В этом превращении главным является то, что ЛПВП

• забирает от клеточных мембран свободный холестерин при непосредственном контакте или при участии специфических транспортных белков,
• взаимодействуя с мембранами клеток, отдает им часть фосфолипидов из своей оболочки, доставляя таким образом полиеновые жирные кислоты в клетки,
• тесно взаимодействует с ЛПНП и ЛПОНП, получая от них свободный холестерин . В обмен ЛПВП 3 отдают эфиры ХС, образованные благодаря переносу жирной кислоты от фосфатидилхолина (ФХ) на холестерин (ЛХАТ-реакция , см п.4).

4. Внутри ЛПВП активно протекает реакция при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ-реакция). В этой реакции остаток полиненасыщенной жирной кислоты переносится от фосфатидилхолина (из оболочки самого ЛПВП) на получаемый свободный холестерин с образованием лизофосфатидилхолина (лизоФХ) и эфиров ХС. ЛизоФХ остается внутри ЛПВП, эфир холестерина отправляется в ЛПНП.

Реакция этерификации холестерола
при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы

5. В результате первичный ЛПВП постепенно, через зрелую форму ЛПВП 3 , преобразуется в ЛПВП 2 (остаточный, ремнантный). При этом происходят и дополнительные события:

• взаимодействуя с разными формами ЛПОНП и ХМ, ЛПВП получают ацил-глицеролы (МАГ, ДАГ, ТАГ), и обмениваются холестерином и его эфирами,
• ЛПВП отдают апоЕ- и апоСII-белки на первичные формы ЛПОНП и ХМ, и потом забирают обратно апоСII-белки от остаточных форм.

Таким образом, при метаболизме ЛПВП в нем происходит накопление свободного ХС, МАГ, ДАГ, ТАГ, лизоФХ и утрата фосфолипидной оболочки. Функциональные способности ЛПВП снижаются .

Транспорт холестерола и его эфиров в организме
(цифры соответствуют пунктам метаболизма ЛПВП по тексту)

Липопротеины низкой плотности

Общая характеристика

• образуются в гепатоцитах de novo и в сосудистой системе печени под воздействием печеночной ТАГ-липазы из ЛПОНП,
• в составе преобладают холестерол и его эфиры, другую половину массы делят белки и фосфолипиды (38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 25% белки, 22% фосфолипидов, 7% триацилглицеролов),
• основным апобелком является апоВ-100,
• нормальное содержание в крови 3,2-4,5 г/л,
• самые атерогенные.

Функция

1. Транспорт холестерола в клетки, использующих его

• для реакций синтеза половых гормонов (половые железы ), глюкокортикоидов и минералокортикоидов (кора надпочечников ),
• для превращения в холекальциферол (кожа ),
• для образования желчных кислот (печень ),
• для выведения в составе желчи (печень ).

2. Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в некоторые клетки рыхлой соединительной ткани (фибробласты, тромбоциты, эндотелий, гладкомышечные клетки), в эпителий гломерулярной мембраны почек , в клетки костного мозга , в клетки роговицы глаз , в нейроциты , в базофилы аденогипофиза .

Клетки рыхлой соединительной ткани активно синтезируют эйкозаноиды . Поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что осуществляется через апо-В-100-рецептор, т.е. регулируемым поглощением ЛПНП , которые несут ПНЖК в составе эфиров холестерола.

Особенностью клеток, поглощающих ЛПНП, является наличие лизосомальных кислых гидролаз , расщепляющих эфиры ХС. У других клеток таких ферментов нет.

Иллюстрацией значимости транспорта ПНЖК в указанные клетки служит ингибирование салицилатами фермента циклооксигеназы, образующей эйкозаноиды из ПНЖК. Салицилаты успешно применяются в кардиологии для подавления синтеза тромбоксанов и снижения тромбообразования, при лихорадке , как жаропонижающее средство за счет расслабления гладких мышц сосудов кожи и повышения теплоотдачи. Однако одним из побочных эффектов тех же салицилатов является подавление синтеза простагландинов в почках и снижение почечного кровобращения.

Также в мембраны всех клеток, как сказано выше (см "Метаболизм ЛПВП"), ПНЖК могут переходить в составе фосфолипидов от оболочки ЛПВП.

Метаболизм

1. В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В результате в них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и "выталкивание" белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый.

2. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. Около 50% ЛПНП взаимодействует с апоВ-100-рецепторами разных тканей и примерно столько же поглощается гепатоцитами.

3. При взаимодействии ЛПНП с рецептором происходит эндоцитоз липопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, белки (и далее до аминокислот), глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры.

• ХС превращается в гормоны или включается в состав мембран ,
• излишки мембранного ХС удаляются с помощью ЛПВП,
• принесенные с эфирами ХС ПНЖК используются для синтеза эйкозаноидов или фосфолипидов .
• при невозможности удалить ХС часть его этерифицируется с олеиновой или линолевой кислотами ферментом ацил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ-реакция),

Синтез олеата холестерола при участии
ацил-SKoA-холестерол-ацилтрансферазы

На количество апоВ-100 -рецепторов влияют гормоны:

• инсулин, тиреоидные и половые гормоны стимулируют синтез этих рецепторов,
• глюкокортикоиды уменьшают их количество.

(рис.10). Основ-ное место синтеза - печень (до 80%), меньше синтезируется в кишечнике, коже и других тканях. С пищей поступает около 0,4 г холестерина, его источником является только пища животного происхождения. Холестерин необходим для построения всех мембран, в печени из него синтезируются желчные кислоты , в эндокринных железах - стероидные гормоны , в коже - витамин Д .

Рис.10 Холестерин

Сложный путь синтеза холестерина можно поделить на 3 этапа (рис.11). Первый этап заканчивается об-разованием мевалоновой кислоты. Источником для синтеза холестерина служит ацетил-КоА. Сна-чала из 3 молекул ацетил-КоА образуется ГМГ-КоА - общий предшественник в синтезе холесте-рина и кетоновых тел (однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях печени, а реакции синтеза холестерина - в цитозоле клеток). Затем ГМГ-КоА под действием ГМГ-КоА-редуктазы восстанавливается до мевалоновой кислоты с использованием 2 молекул НАДФН. Эта реакция является регуляторной в синтезе холестерина. Синтез холестерина тормозит сам холестерин, желчные кислоты и гормон голода глюкагон . Усиливается синтез холестерина при стрессе катехоламинами.

На втором этапе синтеза из 6 молекул мевалоновой кислоты образуется углеводород сквален, имеющий линейную структуру и состоящий из 30 атомов углерода.

На третьем этапе синтеза происходит циклизация углеводородной цепи и отщепление 3 атомов углерода, поэтому холестерин содержит 27 углеродных атомов. Холестерин является гидрофобной молекулой, поэтому транспортируется кровью только в составе разных липопротеинов .

Рис. 11 Синтез холестерина

Липопротеины - липид-белковые комплексы, предназначенные для транспорта нерастворимых в водных средах липидов по крови (рис.12). Снаружи липопротеины (ЛП) имеют гидрофильную оболочку, которая состоит из молекул белков и гидрофильных групп фосфолипидов. Внутри ЛП находятся гидрофобные части фосфолипидов, нерастворимые молекулы холестерина, его эфиров, молекулы жиров. ЛП делятся (по плотности и подвижности в электрическом поле) на 4 класса. Плотность ЛП определяется соотношением белков и липидов. Чем больше белка, тем больше плотность и тем меньше размер.

Рис.12. Строение липопротеидов

· 1 класс - хиломикроны (ХМ). Содержат 2% белка и 98% липидов , среди липидов преобладают экзогенные жиры, переносят экзогенные жиры от кишечника к органам и тканям, синтезируются в кишечнике, в крови присутствуют непостоянно - только после переваривания и всасывания жирной пищи.

· 2 класс - ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре-b-ЛП. Белка в них 10%, липидов - 90%, среди липидов преобладают эндогенные жиры, транспортируют эндогенные жиры из печени в жировую ткань. Основное место синтеза - печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

· 3 класс - ЛП низкой плотности (ЛПНП) или b-ЛП. Белка в них 22% , липидов - 78%, среди липидов преобладает холестерин. Нагружают клетки холестерином, поэтому их на-зывают атерогенными, т.е. способствующими развитию атеросклероза (АС). Образуются непосредственно в плазме крови из ЛПОНП под действием фермента ЛП-липазы.

· 4 класс ЛП высокой плотности (ЛПВП) или a-ЛП. Белка и липидов содержат по 50%, среди липидов преобладают фосфолипиды и холестерин. Разгружают клетки от избытка холестерина, поэтому являются антиатерогенными, т.е. препятствующими развитию АС. Основное место их синтеза - печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

Транспорт холестерина липопротеинами.

Печень является основнымместом синтеза холестерина. Холестерин, синтезированный в печени, упаковывается в ЛПОНП и в их составе секрети-руется в кровь. В крови на них действует ЛП-липаза, под влиянием которой ЛПОНП переходят в ЛПНП. Таким образом, ЛПНП становятся основной транспортной формой холестерина, в которой он доставляется к тканям. ЛПНП могут попадать в клетки двумя путями: рецепторным и нерецепторным захватом. Большинство клеток на своей поверхности имеют рецепторы к ЛПНП. Образовавшийся комплекс рецептор-ЛПНП эндоцитозом попадает внутрь клетки, где распадается на рецептор и ЛПНП. Из ЛПНП при участии лизосомальных ферментов освобождается холестерин. Этот холестерин используется для обновления мембран, тормозит синтез холестерина данной клеткой, а также, если количество холестерина, поступающего в клетку, превышает ее потребность, то подавляется и синтез рецепторов к ЛПНП.

Это уменьшает поток холестерина из крови в клетки, таким образом, клетки, для которых характерен рецепторный захват ЛПНП, имеют механизм, который ограждает их от избытка холестерина. Для гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов характерен нерецепторный захват ЛПНП из крови. В эти клетки ЛПНП, а значит, и холестерин попадают диффузно, то есть, чем их больше в крови, тем больше их попадает в эти клетки. Эти разновидности клеток не имеют механизма, который ограждал бы их от избытка холестерина. В «обратном транспорте холестерина» от клеток участвуют ЛПВП. Они забирают избыток холестерина из клеток и возвращают его обратно в печень. Холестерин выводится с калом в виде желчных кислот, часть холестерина в составе желчи попадает в кишечник и также выводится с калом.