Най-разпространеният и ефективен подход за превенция на наследствените заболявания е медико-генетичното консултиране. От гледна точка на организацията на здравеопазването генетичното консултиране е един от видовете специализирана медицинска помощ. Същността на консултирането е следната: 1) определяне на прогнозата за раждане на дете с наследствено заболяване; 2) обяснение на вероятността от това събитие на консултанта; 3) подпомагане на семейството да вземе решение.

При голяма вероятност за раждане на болно дете две препоръки могат да бъдат правилни от превантивна гледна точка: или въздържане от раждане, или пренатална диагноза, ако е възможно с дадена нозологична форма.

Първата стая за медико-генетично консултиране е организирана през 1941 г. от Дж. Нийл в Университета на Мичиган (САЩ). Още повече, че в края на 50-те години на миналия век най-големият съветски генетик и невропатолог С. К. Давиденков организира медико-генетична консултация в Института за невропсихиатрична превенция в Москва. В момента има около хиляда генетични консултации по света.

Основната причина, която кара хората да се обърнат към генетик, е желанието да се знае здравната прогноза на бъдещото потомство по отношение на наследствената патология. По правило се консултират семейства, когато има дете с наследствено или вродено заболяване (ретроспективно консултиране) или се очаква появата му (проспективно консултиране) поради наличие на наследствени заболявания при роднини, кръвен брак, възрастта на родителите ( над 35-40 години), радиация и по други причини.

Ефективността на консултацията зависи главно от три фактора: точността на диагнозата, точността на изчисляване на генетичния риск и нивото на разбиране на генетичния доклад от консултантите. Това са по същество три етапа на консултиране.

Първият етап на консултиране винаги започва с изясняване на диагнозата на наследствено заболяване. Точната диагноза е предпоставка за всяка консултация. Зависи от задълбочеността на клиничните и генеалогичните изследвания, от познаването на най-новите данни за наследствената патология, от провеждането на специални изследвания (цитогенни, биохимични, електрофизиологични, генни връзки и др.).

Генеалогичното изследване е един от основните методи в практиката на медико-генетичното консултиране. Всички проучвания задължително са подкрепени с документация. Получава се информация от най-малко три поколения роднини по асцендентната и страничната линия и трябва да се получат данни за всички членове на семейството, включително тези, които са починали рано.

В хода на генеалогично изследване може да се наложи насочване на субекта или негови близки за допълнителен клиничен преглед, за да се изясни диагнозата.

Необходимостта от постоянно запознаване с новата литература по наследствена патология и генетика е продиктувана от диагностични нужди (ежегодишно се откриват няколкостотин нови генетични вариации, включително аномалии) и превантивни, за да се подберат най-съвременните методи за пренатална диагностика или лечение.

Цитогенетичните изследвания се използват в поне половината от консултираните случаи. Това се дължи на оценката на прогнозата на потомството с установена диагноза на хромозомно заболяване и с уточняването на диагнозата при неясни случаи с вродени малформации.

Биохимичните, имунологичните и други клинични методи не са специфични за генетичното консултиране, но се използват толкова широко, колкото и при диагностицирането на ненаследствени заболявания.

Вторият етап на консултиране е определяне на прогнозата на потомството. Генетичният риск се определя по два начина: 1) чрез теоретични изчисления, базирани на генетични модели, като се използват методите на генетичен анализ и статистика на вариациите; 2) използване на емпирични данни за многофакторни и хромозомни заболявания, както и за заболявания с неясен механизъм на генетична детерминация. В някои случаи и двата принципа се комбинират, тоест се правят теоретични корекции на емпиричните данни. Същността на генетичната прогноза е да се оцени вероятността от появата на наследствена патология при бъдещи или вече родени деца. Консултирането за прогноза на потомството, както бе споменато по-горе, е от два вида: проспективно и ретроспективно.

Проспективното консултиране е най-ефективната форма за превенция на наследствените заболявания, когато рискът от раждане на болно дете се определя още преди началото на бременността или в ранните й етапи. Най-често такива консултации се извършват в следните случаи: при наличие на родство на съпрузите; когато е имало случаи на наследствена патология чрез съпруга или съпругата; при излагане на вредни фактори на околната среда върху един от съпрузите малко преди началото на бременността или през първите седмици от нея (терапевтично или диагностично облъчване, тежки инфекции и др.)

Ретроспективното консултиране е консултиране след раждането на болно дете в семейство относно здравето на бъдещите деца. Това са най-честите причини за търсене на съвет.

Методологически определянето на прогнозата на потомството при заболявания с различни видове унаследяване е различно. Ако за моногенните (менделски) заболявания теоретичните основи за оценка на генетичния риск са доста ясно разработени, то за полигенните заболявания и дори по-многофакторните, консултирането често се основава на чист емпиризъм, отразяващ недостатъчните генетични познания за тази патология.

При менделовите заболявания задачата се свежда основно до лабораторна идентификация или вероятностна оценка при консултантите на определен дискретен генотип, лежащ в основата на заболяването.

При неменделирните заболявания понастоящем е невъзможно да се изолират специфични и дискретни патологични генотипове, които определят развитието на заболяването, тъй като много генетични и екологични фактори, които са неспецифични по своето въздействие, могат да участват в неговото формиране, т.е. същия ефект (болест ) могат да бъдат причинени от различни гени и/или фактори на околната среда. Това създава множество трудности при генетичния анализ на не-злокачествени черти и заболявания.

Третият етап на консултиране е последен. След поставяне на диагноза на обекта, преглед на близки, решаване на генетичен проблем за определяне на генетичния риск, генетикът обяснява на семейството в достъпна форма значението на генетичния риск или същността на пренаталната диагностика и й помага при вземането на решение.

Общоприето е, че специфичният генетичен риск е до 5% нисък, до 10% - леко повишен, до 20% - среден и над 20% - висок. Можете да пренебрегнете риска, който не надхвърля повишената до лека степен, и да не го считате за противопоказание за по-нататъшно раждане. Само умерен генетичен риск се разглежда като противопоказание за зачеване или като индикация за прекъсване на съществуваща бременност, ако семейството не иска да бъде изложено на риск.

От социална гледна точка целта на генетичното консултиране като цяло е да се намали честотата на патологични гени в човешките популации, а целта на конкретна консултация е да помогне на семейството при вземането на решение за възможността за раждане. С широкото въвеждане на генетичното консултиране може да се постигне известно намаляване на честотата на наследствените заболявания, както и на смъртността, особено при децата. Въпреки това, намаляването на честотата на тежките доминиращи заболявания в популациите в резултат на медико-генетично консултиране няма да бъде значително, тъй като 80-90% от тях са нови мутации.

Ефективността на медико-генетичното консултиране зависи от степента на разбиране от страна на съветниците на информацията, която са получили. Зависи и от естеството на законовите закони в страната, свързани с абортите, благосъстоянието на пациентите и т.н.

Това заболяване се причинява от рецесивен ген. Още през 19 век това заболяване почти неизбежно води до смъртта на пациента. Получаването на инсулин от панкреаса на някои домашни любимци е спасило много животи. Съвременните методи на генното инженерство направиха възможно получаването на инсулин с много по-високо качество, абсолютно идентичен с човешкия инсулин, в мащаб, достатъчен да осигури на всеки пациент инсулин и на много по-ниска цена.

Сега са известни стотици заболявания, при които механизмите на биохимичните нарушения са проучени достатъчно подробно. В някои случаи съвременните методи за микроанализ позволяват да се открият такива биохимични аномалии дори в отделни клетки, а това от своя страна дава възможност да се диагностицира наличието на такива заболявания при неродено дете от отделни клетки в амниотичната течност.

Медицинско генетично консултиране

Познаването на човешката генетика позволява да се предскаже вероятността от раждане на деца, страдащи от наследствени заболявания, когато единият или двамата съпрузи са болни или и двамата родители са здрави, но наследственото заболяване е открито при предците на съпрузите. В някои случаи е възможно да се предвиди вероятността от раждане на второ здраво дете, ако първото е било засегнато от наследствено заболяване.

С нарастването на биологичното и особено генетичното образование на общата популация, семейните двойки, които все още нямат деца, все по-често се обръщат към генетиците с въпроса за риска от раждане на дете с наследствена аномалия.

Медико-генетичните консултации вече са отворени в много региони и областни центрове на страната ни. Широкото използване на медицински генетични консултации ще играе важна роля за намаляване на честотата на наследствените заболявания и ще спаси много семейства от нещастието да имат нездравословни деца.

В момента в много страни широко се използва методът на амниоцентеза, който позволява анализ на ембрионални клетки от околоплодната течност. Благодарение на този метод жената в ранен етап на бременността може да получи важна информация за възможни хромозомни или генни мутации в плода и да избегне раждането на болно дете.

Заключение

И така, работата очертава ключовите концепции на генетиката, нейните методи и постиженията през последните години. Генетиката е много млада наука, но темпът на нейното развитие е толкова висок, че в момента тя заема най-важното място в системата на съвременните науки и може би най-важните постижения от последното десетилетие на миналия век са свързани именно с генетиката. Сега, в началото на 21-ви век, пред човечеството се разкриват перспективи, които очароват въображението. Ще успеят ли учените да осъзнаят огромния потенциал, присъщ на генетиката в близко бъдеще? Ще получи ли човечеството дългоочакваното избавление от наследствени болести, ще успее ли човек да удължи твърде краткия си живот, да получи безсмъртие? Сега имаме всички основания да се надяваме на това.

Според прогнозите на генетиците, до края на първото десетилетие на 21-ви век генетичните ваксини ще заменят обичайните ваксини и лекарите ще имат възможността завинаги да сложат край на такива нелечими болести като рак, болест на Алцхаймер, диабет, астма. Тази област вече има свое име – генна терапия. Тя е родена само преди пет години. Но скоро може да загуби своята актуалност благодарение на генната диагностика. Според някои прогнози около 2020 г. ще се родят изключително здрави деца: още в ембрионален етап от развитието на плода генетиката ще може да коригира наследствените проблеми. Учените прогнозират, че през 2050 г. ще има опити за подобряване на човешкия вид. По това време те ще се научат да проектират хора с определена специализация: математици, физици, художници, поети и може би гении.

И вече по-близо до края на века, най-накрая, мечтата на човека ще се сбъдне: процесът на стареене, разбира се, може да бъде контролиран и там не е далеч до безсмъртието.

Доклад на тема "Лечение и профилактика на някои наследствени заболявания на човека"актуализирано: 30 юли 2018 г. от автора: Научни статии.Ru

НАРЕЖДАНЕ НА НАСЛЕДСТВЕНА ПАТОЛОГИЯ В МЕДИЦИНСКИ И СОЦИАЛНИ АСПЕКТИ

Всяко семейство мечтае да има здрави деца. Това става особено вярно след раждането на болно дете. Намаляването на броя на децата в семействата в развитите страни прави оптималният изход от всяка бременност изключително важен. В този смисъл профилактиката на наследствените заболявания трябва да заеме водещо място както в работата на лекаря, така и в системата на здравеопазването.

Известно е, че цялата наследствена патология се определя от тежестта на мутациите, които възникват и са наследени от предишни поколения. Ефекти от процеса на мутацияза човешките популации се изразяват в еволюционни генетични, медицински и социални аспекти. Еволюционните и генетични последици от мутационния процес (балансиран полиморфизъм, леталност) са разгледани в гл. 1.

Медицинските последици от мутационното натоварване - повишена нужда от медицинска помощ и намалена продължителност на животаболен.

Медицинските грижи за хора с наследствени заболявания в амбулаторни условия се предоставят 5-6 пъти по-често от хората без такава патология. В детските многопрофилни болници от 10 до 20% от пациентите са деца с наследствена патология, което е 5-10 пъти по-високо от честотата на такива пациенти в популацията. По-честите посещения при лекар от хора с наследствена патология са напълно разбираеми, както и по-продължителното им хоспитализация. Първо, самата болест изисква голямо количество медицински грижи, а понякога и постоянно лечение. Второ, наследственото заболяване не изключва изгаряния, травми и инфекциозни заболявания. Напротив, те

* Коригирано и допълнено с участието на канд. пчелен мед. T.I. Суботина.

се срещат по-често, протичат по-тежко и за по-продължителен период поради по-малките възможности за поддържане на биохимична, имунна и хормонална хомеостаза при пациенти с наследствена патология.

В обобщен вид медицинските последици от вродени малформации и наследствени заболявания са представени в табл. 11.1.

Таблица 11.1.Последици от различни видове вродени аномалии в развитите страни (според Световната здравна организация)

Продължителността на живота на пациентите с наследствена патология зависи не само от самото заболяване, но и от нивото на медицинска помощ. Въпреки че все още не са направени точни изчисления, за страни с добре развита здравна система е безопасно да се предположи, че поне 50% от всички пациенти с наследствени заболявания умират в детска възраст. В Канада беше извършена цялостна оценка на продължителността на живота за всички пациенти с наследствена патология (с различна възраст на началото на заболяванията и различната им тежест). Оказа се с 20 години по-малко от средното за страната (50 години вместо 70).

Социалното и медицинско значение на превенцията на наследствените заболявания се доказва от високото ниво на инвалидност на пациентите и икономическите разходи за тяхното поддържане. В продължение на много години такива пациенти остават инвалиди и не могат да се обслужват сами. В интернатите за деца с увреждания средната цена на дете на месец е равна на средната месечна заплата в страната. Такива деца живеят в интернати средно до 10 години. От 1 милион новородени около 5000 са кандидати за продължително тежко увреждане от детството.

Наред с медицинското и социално значение на превенцията на наследствените заболявания, психологически аспектив семейство с болно дете. Тежестта и прогресията на хода на заболяването създават, както показват наблюденията, психологическо напрежение дори в много сплотени семейства. Съпрузите или роднините установяват (или подозират) кой е виновен за раждането на болно дете. Членовете на семейството имат различни мнения относно преместването на дете в интернат (изоставяне на дете), особено ако то живее с родителите си. Непрекъснатата грижа за болно дете изисква много материални разходи, морални и физически сили, което по един или друг начин води до конфликти. Тревожността за болно дете се присъединява и от страх за евентуално заболяване на други деца.

Въпреки че наследствените заболявания, от обща гледна точка, са редки, животът на определено семейство се фокусира върху болното дете.

И накрая, необходимостта от превенция на наследствените заболявания е продиктувана от модели на населениетотяхното разпространение. С подобряването на медицинските грижи пациентите не само ще живеят по-дълго, което автоматично увеличава броя на пациентите с наследствена патология в населението, но и ще предава мутации на бъдещите поколения. Например, през последните 100 години в Англия се наблюдава увеличаване на честотата на мутантния ген, който причинява вродена пилорна стеноза. Операция за разрязване на мускула на вратаря превърна тази аномалия от смъртна присъда в белег на коремната стена. Носителите на мутантния ген (след операцията вече не са болни в строгия смисъл) оставят потомство, някои от които имат и мутантния ген, а в популацията се появяват нови случаи на заболяването в резултат на мутационния процес.

Поради планирания размер на семейството (обикновено 1-3 деца) разликата в броя на децата при здрави и наследствено обременени съпрузи до голяма степен се изравнява (репродуктивна компенсация). Естественият подбор престава да регулира броя на потомството. При наследствено обременените семейства има повече бременности (ясно е, че някои бременности завършват със смърт на потомството на всеки етап от вътреутробното развитие), но броят на живите деца е същият като в необременените семейства. Някои от тези деца са хетерозиготни, в резултат на което изкуствено се поддържа повишено ниво на възпроизвеждане на мутантни алели.

ГЕНЕТИЧНА ОСНОВА ЗА ПРОФИЛАКТИКА НА НАСЛЕДСТВЕНА ПАТОЛОГИЯ

Общи положения

От превантивна гледна точка е препоръчително цялата наследствена патология да се раздели на 3 категории:

Нововъзникнали мутации (предимно анеуплоидии и тежки форми на доминантни мутации);

Наследени от предишни поколения (генни и хромозомни);

Болести с наследствена предразположеност. Има 3 вида превенция на наследствената патология.

Първична превенция

Под първична превенция се разбират действия, които трябва да предотвратят зачеването на болно дете; това е планирането на плодородието и подобряването на човешката среда.

Планиране на плодовитосттавключва 3 основни позиции:

Оптималната репродуктивна възраст, която за жените е 21-35 години (по-ранна или по-късна бременност увеличава вероятността от раждане на дете с вродени аномалии и хромозомни заболявания) (виж фиг. 5.29);

Отказ от раждане в случаи на висок риск от наследствена и вродена патология (при липса на надеждни методи за пренатална диагностика, лечение, адаптация и рехабилитация на пациенти);

Отказ от раждане в брак с кръвни роднини и между двама хетерозиготни носители на патологичния ген.

Подобряване на жизнената средачовешките трябва да бъдат насочени главно към предотвратяване на нововъзникнали мутации чрез строг контрол на съдържанието на мутагени и тератогени в околната среда. Това е особено важно за профилактиката на цялата група соматични генетични заболявания (вродени малформации, злокачествени новообразувания, имунодефицитни състояния и др.).

Вторична превенция

Вторичната превенция включва абортс голяма вероятност от заболяване на плода или пренатално

диагностицирано заболяване. Бременността може да бъде прекъсната само в рамките на определен срок и със съгласието на жената. Основата за елиминиране на ембрион или плод е наследствено заболяване.

Прекъсването на бременността не е най-доброто решение, но засега е единственият метод за вторична профилактика на най-тежките и фатални генетични дефекти.

Третична превенция

Под третична профилактика на наследствената патология се разбира корекция на проявата на патологични генотипове.Това може да се нарече и стандартно копиране,тъй като при патологичен генотип те се стремят да получат нормален фенотип.

Третичната профилактика се провежда както при наследствени заболявания, така и (особено често) при заболявания с наследствена предразположеност. С негова помощ е възможно да се постигне пълна нормализиране на функциите или намаляване на тежестта на патологичния процес. За някои форми на наследствена патология може да съвпада с терапевтичните мерки в общия медицински смисъл.

Развитието на наследствени заболявания (нормокопия) може да бъде предотвратено в утробата или след раждането.

При някои наследствени заболявания е възможно вътрематочно лечение (например с Rh несъвместимост, известна ацидурия, галактоземия).

Развитието на заболяването в момента може да бъде предотвратено чрез корекция (лечение) след раждането на пациента. Типични примери за заболявания, за които е ефективна третичната профилактика, са галактоземия, фенилкетонурия, хипотиреоидизъм (виж по-долу) и т. н. Например цьолиакията се проявява с началото на допълнителното хранене. Заболяването се основава на непоносимост към глутен. Изключването на този протеин от храната напълно гарантира избавяне от най-тежката патология на стомашно-чревния тракт.

Профилактиката на наследствени заболявания и заболявания с наследствена предразположеност трябва да включва няколко етапа и да се извършва на популационно ниво. Съвременните концепции за наследствената патология и методологичните възможности позволяват превенция на различни нива на онтогенеза. Техните характеристики и цели са представени в табл. 11.2.

Таблица 11.2.Характеристика на основните видове популационни генетични превантивни програми

Както можете да видите от таблицата. 11.2, превантивните мерки могат да се извършват преди зачеването и да завършат с общо изследване на населението. В този случай е желателно да се използват едновременно два принципно различни подхода: семейство и население. Всеки от тези подходи има свои собствени решения и ограничения.

Съвременната основа за превенция на наследствената патология са теоретичните разработки в областта на молекулярната природа на наследствените заболявания, механизмите и процесите на тяхното развитие в пре- и постнаталния период, закономерностите на запазване на мутациите (а понякога и разпространението) в семейства и популации, както и изследване на процесите на възникване и образуване на мутации в зародишните и соматичните клетки.

Генетично могат да се разграничат 5 подхода за превенция на наследствената патология, които са разгледани по-долу.

Контрол на генната експресия

В средата на 20-те години на XX век. В експерименти са открити явленията на пенетрантност и експресивност, които скоро стават обект на изследване на медицинската генетика. Беше отбелязано по-горе

Н.К. Колцов формулира концепцията за "евфеника", под която разбира формирането на добри качества или коригирането на болезнени прояви на наследствеността у човек чрез създаване на подходящи условия (лекарство, диета, образование и др.). Тези идеи започват да се реализират едва през 60-те години на XX век, когато се натрупва информация за първичните продукти на патологичния ген и молекулярните механизми на патогенезата на наследствените заболявания. Познавайки механизмите на действие на патологични гени, е възможно да се разработят методи за тяхната фенотипна корекция, с други думи, управлявайте проникновението и изразителността.

С напредването на науката се натрупва информация за методи за предотвратяване на наследствена патология на различни етапи от онтогенезата - за терапевтични или диетични ефекти. Клиничен пример за контрол на генната експресия, който вече е преминал дългосрочен практически тест, е превенцията на последствията от фенилкетонурия, галактоземия и вроден хипотиреоидизъм. Клиничната картина на тези заболявания се формира в ранния постнатален период, поради което принципът на третичната превенция е сравнително прост. Заболяването трябва да бъде диагностицирано в рамките на няколко дни след раждането, за да се приложи незабавно превантивно лечение, предотвратяващо развитието на патологичен фенотип (клинична картина). Нормокопията може да се постигне чрез диетични (с фенилкетонурия, галактоземия) или медицински (с хипотиреоидизъм) методи.

Корекцията на проявата на патологични гени може да започне от ембрионалния етап на развитие. Основите на т.нар предзачатие и перинатална профилактика на наследствени заболявания(за няколко месеца преди зачеването и преди раждането). Така, например, диета с хипофенилаланин за майка по време на бременност намалява проявите на фенилкетонурия в постнаталния период при дете. Отбелязва се, че вродените аномалии на невралната тръба (полигенно наследяване) са по-рядко срещани при деца на жени, които получават достатъчно количество витамини. Допълнителна проверка показа, че ако жените са били лекувани в продължение на 3-6 месеца преди зачеването и през първите месеци на бременността с диета с хипервитамини (витамини С, Е, фолиева киселина), тогава вероятността детето да развие аномалии на невралната тръба значително намалява. Това е важно за семейства, в които вече има болни деца, както и за популации с висока честота на патологични заболявания

генетични гени (например за вродени аномалии на невралната тръба сред населението на Ирландия). За повече подробности относно проблемите на предконцептуалната превенция на репродуктивното здраве вижте статията на L.F. Опушено на CD.

В бъдеще могат да бъдат разработени нови методи за вътрематочна корекция на патологични прояви на гени, което е особено важно за семейства, в които прекъсването на бременността е неприемливо по религиозни причини.

Таблица 11.3 показва примери за вродени аномалии, за които вече са разработени методи за вътрематочно лечение.

Таблица 11.3.Примери за вътрематочно лечение на вродени заболявания

Опитът от пренаталното лечение на женски фетуси с дефицит на 21-хидроксилаза може да послужи като отправна точка за разработването на лечения за други наследствени заболявания. Лечението се извършва по следния план.

Бременни жени с риск от раждане на дете с вродена надбъбречна хиперплазия се предписват на дексаметазон (20 μg / kg) до 10-та седмица от бременността, независимо от състоянието и пола на плода. Дексаметазон инхибира секрецията на андрогени от ембрионалните надбъбречни жлези. В същото време е необходимо да се извърши пренатална диагностика на пола на плода и ДНК диагностика на мутации в гена (чрез хорионна биопсия или амниоцентеза). Ако се установи, че мъжкият или женският плод не са засегнати, тогава пренаталната терапия се прекратява и ако плодът

жените откриват мутации в хомозиготно състояние, след което лечението продължава до раждането.

Пренаталното лечение с ниски дози дексаметазон е малко вероятно да има странични ефекти. При наблюдение на деца под 10-годишна възраст не са открити аномалии. Жените, приемащи дексаметазон, имат леки странични ефекти (промени в настроението, наддаване на тегло, повишено кръвно налягане, общ дискомфорт), но се съгласяват да понесат тези неудобства в името на здравето на дъщерите си. Положителните резултати от лечението на женски фетуси с дефицит на 21-хидроксилаза (адреногенитален синдром) значително надвишават отрицателните аспекти.

Третичната превенция, базирана на контрол на генната експресия, е особено важна и ефективна за предотвратяване на наследствени заболявания. Изключването от околната среда на фактори, които допринасят за развитието на патологичен фенотип и понякога го причиняват, е пряк път към превенцията на такива заболявания.

Всички моногенни форми на наследствена предразположеност могат да бъдат предотвратени чрез изключване на манифестни фактори от околната среда, предимно фармакологични агенти при носители на дефицит на G6PDH, анормална псевдохолинестераза и мутантна ацетилтрансфераза. В тези случаи говорим за първична (вродена) лекарствена непоносимост, а не за придобита лекарствена болест (виж глава 8).

За работа в промишлени условия, които провокират болестни състояния при индивиди с мутантни алели (например контакт с олово, пестициди, оксиданти), е необходимо да се подбират работници в съответствие с установените принципи (вж. Глава 7).

Въпреки че предотвратяването на многофакторни състояния е по-трудно, тъй като те са причинени от взаимодействието на няколко фактора на околната среда и полигенни комплекси, въпреки това, с правилна фамилна анамнеза и молекулярно-генетичен анализ на полиморфни маркери на предразположени гени за заболявания, е възможно да се идентифицират „слаби” звена в здравето на индивида и създават благоприятни условия за забавяне или спиране на развитието на многофакторно заболяване (превантивна медицина). На този принцип се основава превенцията на хипертония, атеросклероза и рак на белия дроб.

Елиминиране на ембриони и фетуси с наследствена патология

Механизмите за елиминиране на нежизнеспособни ембриони и фетуси са разработени еволюционно. При хората това са спонтанни аборти и преждевременни раждания. Разбира се, не всички от тях се появяват поради непълноценност на ембриона или плода; някои от тях са свързани с условията на носене, т.е. със състоянието на женското тяло. Въпреки това, при най-малко 50% от абортираните бременности, фетусите имат или вродени малформации, или наследствени заболявания.

По този начин елиминирането на ембриони и фетуси с наследствена патология замества спонтанния аборт като естествено явление. Методите за пренатална диагностика се развиват бързо, така че този превантивен подход придобива все по-голямо значение. Установяването на диагноза за наследствено заболяване на плода е индикация за прекъсване на бременността.

Процедурата по пренатална диагностика и особено прекъсването на бременността трябва да се извършват със съгласието на жената. Както бе отбелязано по-горе, в някои семейства бременността не може да бъде прекъсната по религиозни причини.

Естественият подбор при хората през пренаталния период позволява на американския ембриолог J. Workcani през 1978 г. да формулира концепцията тератаназия.Терминът "тератаназия" се отнася до естествения процес на пресяване (или пресяване) на плодове с вродени аномалии. Тератаназията може да се извърши чрез създаване на "непоносими" условия за плод с патология, въпреки че такива условия са напълно приемливи за нормален плод. Тези фактори сякаш разкриват патологично състояние и в същото време причиняват смърт на плода. Вече съществуват някои експериментални доказателства в подкрепа на тази гледна точка. Научните разработки могат да бъдат насочени към намиране на методи за индуцирана селективна смърт на плод с патологичен генотип. Методите трябва да са физиологични за майката и абсолютно безопасни за нормалния плод.

Генно инженерство на ниво зародишна клетка

Превенцията на наследствените заболявания може да бъде най-пълна и ефективна, ако в зиготата се вмъкне ген, който замества мутанта във функция. Елиминиране на причината за наследствено заболяване (и това е точно най-фундаменталният аспект

превенция) означава доста сериозна манипулация на генетичната информация в зиготата. Те могат да бъдат: въвеждане на нормален алел в генома чрез трансфекция, обратна мутация на патологичен алел, включване на нормален ген, ако е блокиран, изключване на мутантен ген. Сложността на тези задачи е очевидна, но интензивните експериментални разработки в областта на генното инженерство показват фундаменталната възможност за тяхното решаване. Генноинженерната профилактика на наследствените заболявания вече не се превърна в утопия, а в перспектива, макар и далечна.

Предпоставките за коригиране на човешките гени в зародишните клетки вече са създадени. Те могат да бъдат обобщени по следния начин.

Декодирането на човешкия геном е завършено, особено на нивото на секвениране на нормални и патологични алели. Интензивно се развива функционалната геномика, благодарение на която ще се познават междугенните взаимодействия.

Всички човешки гени могат лесно да бъдат получени в чиста форма на базата на химичен или биологичен синтез. Интересното е, че човешкият глобинов ген е един от първите гени, произведени изкуствено.

Разработени са методи за включване на гени в човешкия геном с различни вектори или в чиста форма чрез трансфекция.

Методите за насочена химическа мутагенеза позволяват да се индуцират специфични мутации в строго определен локус (получаване на обратни мутации - от патологичен алел към нормален).

При експерименти върху различни животни са получени доказателства за трансфекцията на отделни гени на етап зигота (дрозофила, мишка, коза, прасе и др.). Внесените гени функционират в реципиентния организъм и се унаследяват, макар и не винаги по законите на Мендел. Например, ген за растежен хормон на плъх, вмъкнат в генома на миши зиготи, функционира при новородени мишки. Такива трансгенни мишки са значително по-големи по размер и телесно тегло от обикновените мишки.

Генноинженерната профилактика на наследствени заболявания на ниво зигота все още е слабо развита, въпреки че изборът на методи за синтез на гени и методи за доставянето им в клетките вече е доста широк. Решението на проблемите с трансгенезата при хората днес се основава не само на трудностите на генното инженерство, но и на етичните проблеми. В крайна сметка, ние говорим за състава на нови геноми, които не са създадени от evo-

лусия, но мъж. Тези геноми ще се присъединят към генофонда на човечеството. Каква ще бъде съдбата им от генетична и социална гледна точка, ще функционират ли като нормални геноми, готово ли е обществото да приеме последствията от неблагоприятните резултати? Днес е трудно да се отговори на тези въпроси и без да се отговори на тях е невъзможно да се започнат клинични изпитвания, тъй като ще има необратима намеса в човешкия геном. Без обективна оценка на еволюционните последици от генното инженерство, тези методи не могат да бъдат приложени при хора (дори за медицински цели на етап зигота). Човешката генетика все още е далеч от пълното разбиране на всички характеристики на функционирането на генома. Не е ясно как ще работи геномът след въвеждането на допълнителна генетична информация в него, как ще се държи след мейоза, намаляване на броя на хромозомите, в комбинация с нова зародишна клетка и т.н.

Всичко по-горе даде основание на специалисти в областта на биомедицинската етика на международно ниво [СЗО (Световната здравна организация), ЮНЕСКО (Организацията на ООН за образование, наука и култура), Съветът на Европа] да препоръчат временно да се въздържат от провеждане на експерименти, и още повече от клинични тестове с трансгенеза на зародишни клетки.

Семейно планиране

При висок (повече от 20%) риск от болно дете и липса на възможности за пренатална диагностика се препоръчва отказ да раждат деца.Ясно е, че такава препоръка трябва да се даде след квалифицирана медико-генетична консултация, когато няма методи за пренатална диагностика или за семейството, поради различни причини, прекъсването на бременността е неприемливо.

Както знаете, родствените бракове увеличават вероятността от раждане на дете с наследствено заболяване. Отказ от кръвни бракове или ограничаване на раждането в тяхможе да се разглежда като метод за превенция на наследствена патология. Това се доказва от следните факти.

Сродните бракове на ниво братовчеди са предпочитани от поне 20% от световното население. Най-малко 8,4% от децата са родени от роднини родители. Този обичай е разпространен в Източното Средиземноморие и Южна Индия, както и сред много популации, които са били племенни от хилядолетия.

В САЩ, Канада, Русия, повечето европейски страни, Австралия, Нова Зеландия, честотата на кръвните бракове е по-малко от 1%, в републиките от Централна Азия, Япония, Северна Индия, страните от Южна Америка - 1-10%, в Северна Африка, Близкия изток, Южна Индия - от 10 до 50%.

Сродните бракове в миналото са подкрепяли жените и семействата. Това обаче се отразява в честотата на ражданията на деца с рецесивни заболявания. За несвързани родители общият риск от мъртво раждане, детска и детска смъртност или сериозни вродени малформации е приблизително 2,5%, а рискът от умствено недоразвитие е още 3%. Като цяло тези рискове се удвояват за децата на семейни двойки - братовчеди на братя и сестри. Ако детската смъртност в региона е висока, тогава този ефект е едва забележим, а ако е ниска, тогава ефектът на кръвното родство под формата на вродени малформации и хронични инвалидизиращи заболявания става очевиден.

При популации с висока честота на всякакви заболявания, при които се диагностицира носител, е възможно отхвърляне на бракове на хетерозиготни носители.

При жените над 35 години вероятността да имат дете с хромозомни заболявания е значително повишена (вж. Глава 5), при мъжете - с гени (Таблица 11.4).

Таблица 11.4.Средна възраст на бащите към момента на раждане на деца с автозомно доминантни заболявания (спорадични случаи)

Разликата във възрастта на бащите на пробанди и бащите в контролната извадка е средно 5 години. Причините за това явление са неясни, но за предотвратяване на наследствени заболявания трябва да се вземат предвид.

Поради това, края на раждането преди 35-годишна възрасти още по-рано е един от факторите за превенция на наследствените заболявания. При планиране на раждането на 2-3 деца този период е напълно достатъчен за повечето семейства.

Опазване на околната среда

Наследствената вариабилност на човек непрекъснато се попълва с нови мутации. Нововъзникналите спонтанни мутации обикновено представляват до 20% от цялата наследствена патология. При някои тежки доминантни форми новите мутации са причина за 90% от наследствените заболявания и др. Наследствените заболявания, причинени от нововъзникнали мутации, са практически непредвидими. Това са случайни събития, редки за всеки ген.

Засега няма предпоставки за намеса в процеса на спонтанна мутагенеза при хора, въпреки че интензивните изследвания на антимутагенезата и антитратогенезата могат да доведат до създаването на нови методи за превенция на наследствени заболявания и вродени малформации.

Наред със спонтанната мутагенеза при хората е възможна и индуцирана мутагенеза (радиационна, химична, биологична). Универсалният характер на индуцираната мутагенеза на всички нива на организация на наследствеността за всички живи същества е извън съмнение. Естествено, индуцираната мутагенеза може да служи като допълнителен източник на наследствени заболявания. От гледна точка на превенцията на наследствените заболявания, тя трябва да бъде напълно изключена.

Трябва да се подчертае, че предизвиканият мутационен процес е опасен не толкова от гледна точка на индивидуална прогноза, колкото популационна. Оттук следва, че изключване на мутагенни факториот човешката среда е метод за популационна профилактика на наследствени заболявания.

Разработени са методи за изследване на външни фактори за мутагенност, които могат да бъдат въведени в хигиенните разпоредби за опазване на околната среда. Този въпрос е много важен, тъй като мутагенните ефекти на факторите на околната среда се проявяват не в експонираната популация, а в потомството в продължение на няколко поколения.

Опазването на околната среда на човека също включва изключениеот нея фактори, предизвикващи екогенетични патологични реакции

ция.Например, за лица с пигментирана ксеродермия (хомозиготи) трябва да се изключи контакт с ултравиолетовите лъчи, за лица с дефицит на протеазен инхибитор - с прах, за носители на мутация на порфиринов ген - с барбитурати и др.

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНО КОНСУЛТАЦИЯ

Общи положения

Генетичното консултиране, специализиран вид медицинска помощ, е най-разпространеният метод за превенция на наследствени заболявания.

Същността му се състои в определянето на прогнозата за раждане на дете с наследствена патология въз основа на определена диагноза, обясняване на вероятността от това събитие на консултанта и подпомагане на семейството при вземане на решение за по-нататъшно раждане.

Още в края на 20-те години на ХХ век. С.Н. Давиденков пръв в света организира медико-генетична консултация в Института по нервно-психиатрична превенция. Той ясно формулира задачите и методите на медико-генетичното консултиране. Въпреки това, развитието на тази област на превенция и човешката генетика като цяло се забави през 30-те години в почти всички развити страни. Това се дължи на факта, че в нацистка Германия генетичните концепции са били използвани за оправдаване на геноцида и е въведена принудителната стерилизация като метод за „лекуване на расата“. Евгеничната стерилизация е широко използвана в САЩ, Дания, Швеция и други страни. До голяма степен поради евгеника, както и по политически причини, Медицинският институт е затворен в Москва (1936 г.).

Въпреки че в САЩ медико-генетичните консултации (офиси) започват да се организират още през 40-те години, наистина интензивното развитие на такава помощ в различни страни (включително Русия и Германия) започва през 60-те и 70-те години. По това време е имало голям пробив в изследването на хромозомната патология и наследствените метаболитни заболявания.

Срок "Медико-генетична консултация"дефинира две понятия: медицинско становище на генетик и специализирана здравна институция (както независима, така и като част от сдружение).

Показания за медицинска генетична консултация:

Наличие на установено или предполагаемо наследствено заболяване в семейството;

Раждане на дете с вродена малформация;

Забавяне на умственото или физическото развитие на детето;

Многократни спонтанни аборти, спонтанни аборти, мъртво раждане;

Висок риск от патология на плода според резултатите от биохимичен скрининг на маркерни серумни протеини на бременна жена;

Наличието на ултразвукови маркери на наследствено заболяване в плода;

Възрастта на бременната жена е 35 години и повече;

Тясно свързани бракове;

Излагане на тератогени през първите 3 месеца от бременността.

По принцип е желателно всяка семейна двойка да се подложи на медико-генетична консултация преди планирането на раждането (проспективно) и, разбира се, след раждането на болно дете (ретроспективно).

Функции на генетик

Генетикът има две основни функции. Първо, той, с помощта на други "тесни" специалисти поставя диагноза,използване на специални генетични методи при диференциална диагноза; второ, той определя прогнозата за здраветобъдеще (или вече роден) потомство.Лекарят винаги се сблъсква с медицински, генетични и деонтологични проблеми; на различни етапи от консултирането преобладава едното или другото.

Медико-генетичната консултация включва 4 етапа: диагноза, прогноза, заключение, съвет. Комуникацията на генетик със семейството на пациента трябва да бъде поверителна и доброжелателна.

Диагностика

Консултирането винаги започва с изясняване на диагнозата на наследствено заболяване, тъй като точната диагноза остава предпоставка за всяка консултация. Преди да насочи пациента към медицинска генетична консултация, лекуващият лекар трябва, използвайки наличните му методи, да изясни възможно най-много диагнозата и да определи целта на консултацията. Ако е необходимо допълнително прилагане на генеалогични, цитогенетични, биохимични и други специални генетични методи (например за определяне на връзката на гените или използване на молекулярно-генетични методи и др.), тогава пациентът се насочва за медицинска генетична консултация,

а генетик съдейства на лекуващия лекар при поставянето на диагнозата. В този случай може да се наложи насочване на пациента или неговите близки за допълнителен преглед. От своя страна генетик може да постави конкретна задача пред други специалисти (невропатолог, ендокринолог, ортопед, офталмолог и др.) – да разпознаят симптомите на съмнение за наследствено заболяване у пациент или негови близки. Самият генетик не може да има толкова универсални познания, за да осигури пълноценна клинична диагноза на няколко хиляди наследствени заболявания.

На първия етап от консултирането генетикът се сблъсква с множество чисто генетични проблеми (генетична хетерогенност на заболяването, наследствена или нововъзникнала мутация, екологична или генетична обусловеност на дадено вродено заболяване и др.).

Диагнозата се уточнява в медико-генетична консултация с помощта на генетичен анализ. За целта генетикът използва клинични и генеалогични, цитогенетични и молекулярно-генетични методи, както и анализ на генната връзка, методи на генетика на соматичните клетки. От негенетичните методи широко се използват биохимични, имунологични и други параклинични методи, които помагат за поставяне на точна диагноза.

Клинико-генеалогичен методпри внимателно събиране на родословието, то дава определена информация за диагностициране на наследствено заболяване. Клиничният и генеалогичен метод позволява да се опише нова, нова форма на заболяването, която се среща за първи път. Ако видът на наследството е ясно проследен в родословието, тогава консултирането е възможно дори при неуточнена диагноза (характеристиките на използването на клиничния генеалогичен метод и неговите възможности за разрешаване са разгледани по-горе). При медицинска генетична консултация този метод се използва във всички случаи без изключение.

цитогенетични изследвания,както показва опитът от много консултации, той се използва в поне 10% от случаите. Това се дължи на необходимостта от прогноза за потомство с установена диагноза на хромозомно заболяване и необходимостта от изясняване на диагнозата при неясни случаи с вродени малформации. Такива проблеми често се срещат в практиката на консултиране. По правило се изследват не само пробандите, но и родителите.

Биохимични, имунологични и други параклинични методине са специфични за генетичното консултиране, но се използват толкова широко, колкото и при диагностицирането на ненаследствени заболявания. При наследствени заболявания същите тестове често се използват не само при пациента, но и при други членове на семейството (изготвяне на биохимично или имунологично "родословно").

В процеса на генетично консултиране често има нужда от допълнително параклинично изследване. В такива случаи пациентът или неговите близки се насочват към съответните специализирани институции.

В крайна сметка, при медицинска генетична консултация, диагнозата се изяснява чрез генетичен анализ на цялата получена информация, включително (ако е необходимо) данни за генната връзка или резултатите от изследване на култивирани клетки. Генетик трябва да е висококвалифициран специалист в различни области на медицинската генетика.

Прогноза за потомството

След изясняване на диагнозата се определя прогнозата за потомството. Генетик формулира генетичен проблем, чието решение се основава или на теоретични изчисления с помощта на методите на генетичен анализ и статистика на вариациите, или на емпирични данни (емпирични таблици на риска). Ясно е, че обичайното обучение на общопрактикуващ лекар не отговаря на условията за такава прогноза. Грешка на лекар с неправилна прогноза за семейството може да бъде фатална: тежко болно дете ще се роди отново или семейството ще откаже незаконно да ражда деца.

Ако се използва пренатална диагностика, решението на генетичния проблем не се изисква. В такива случаи раждането на дете със заболяване не се прогнозира, но се диагностицира заболяване на плода.

Заключение на медико-генетично консултиране и съвети на родителите

Заключението от медико-генетична консултация и съвети към родителите могат да се комбинират. Заключението на генетика трябва да бъде писмено, защото членовете на семейството могат да се върнат към мисленето за ситуацията. В същото време е необходимо устно да се обясни значението на генетичния риск в достъпна форма и да се помогне на семейството да вземе решение.

Последните етапи на консултирането изискват най-голямо внимание. Колкото и усъвършенствани да са методите за изчисляване на риска (емпирични или теоретични), колкото и пълно да се въвеждат постиженията на медицинската генетика в работата на консултациите, консултирането ще бъде неефективно, ако пациентите не разбират погрешно обяснението на генетика. Контактът със семейния лекар, на когото съпрузите се доверяват, също помага, следователно координацията на действията на семейния (лекуващ) лекар и генетика е много важна. Например, дори ако плодът е диагностициран в пренаталния период, не всички жени вземат решение за прекъсване на бременността. При тежки хромозомни заболявания (тризомия 13, 18, 21) 83% от жените прекъсват бременността, с дефекти на невралната тръба - 76%, със синдром на Търнър - 70%, с други форми на хромозомни аномалии - 30%.

За постигане на целта на консултирането при разговор с пациентите трябва да се вземе предвид тяхното ниво на образование, социално-икономическото положение на семейството, структурата на личността и взаимоотношенията на съпрузите. Много пациенти не са подготвени да получат информация за наследствени заболявания и генетични модели. Някои са склонни да се чувстват виновни за нещастието и страдат от комплекс за малоценност, други доста сериозно се доверяват на историите на познати, трети идват да се консултират с нереалистични искания или очаквания, поради факта, че са били неправилно информирани за възможностите на генетичното консултиране (включително понякога от лекуващи лекари). Трябва да се има предвид, че почти всички консултантски съпрузи искат да имат дете (иначе не биха поискали съвет). Това значително повишава професионалната отговорност както на лекуващия лекар, така и на лекаря по генетика. Всяка неточна дума може да се тълкува в посоката, в която са настроени съпрузите. Ако съпрузите се страхуват много да имат болно дете и искат да родят здраво, тогава всяка небрежна фраза на лекаря за опасността увеличава страха, въпреки че всъщност рискът може да е малък. Напротив, желанието да има дете е толкова силно, че дори при висок риск съпрузите вземат решение за раждане, защото лекарят каза за известна вероятност да има здраво дете.

Изявленията за риска трябва да бъдат индивидуално пригодени за всеки случай. В някои случаи трябва да говорим за 25% вероятност да имаме болно дете, в други - за 75% вероятност да имаме здраво дете. Въпреки това, винаги трябва да убеждавате пациента

палатки в случайното разпределение на наследствените фактори с цел премахване на чувството за вина за раждането на болно дете. Понякога това чувство е много силно.

Препоръчително е съпрузите да бъдат изпратени на медицинска генетична консултация не по-рано от 3-6 месеца след установяване на диагнозата на наследствено заболяване, тъй като през този период има адаптация към ситуацията в семейството, а по-рано всяка информация за бъдещи деца се възприема зле.

Тактиката на генетик да помага на пациентите да вземат решения не е дефинирана окончателно. Разбира се, зависи от конкретната ситуация. Въпреки че решението се взема от самите пациенти, ролята на лекаря при вземането на семейни решения може да бъде активна или ограничена до обяснение на значението на риска. Според нас генетик и лекуващ лекар (особено семеен лекар) трябва да помогнат със съвет при вземането на решение, тъй като при съществуващото ниво на познания в областта на генетиката сред населението е трудно за консултантите да направят самостоятелно вземане на адекватно решение.

Медицинските проблеми на консултирането са по-лесни за решаване, отколкото социално-етичните проблеми. Например, при една и съща болест, с еднаква вероятност да има болно дете, различна ситуация в семейството (богатство, взаимоотношения между съпрузи и др.) изисква различни подходи за обяснение на риска. Във всеки случай решението за раждане на дете се взема от семейството.

Организационни въпроси

При организиране на медико-генетични консултации като структурни звена е необходимо да се разчита на съществуващата здравна система в страната и да се отчита степента на развитие на медицината като цяло, включително нивото на познания по генетика сред лекарите. Консултациите функционират като връзка в съществуващата система за медицинска помощ на населението.

В повечето чужди страни с развито здравеопазване системата за консултиране е 3-степенна: в прости случаи прогнозата за потомството се определя от семейния лекар; по-сложните случаи отиват при генетик, работещ в голям медицински център; консултирането в трудни генетични ситуации се извършва в специално генетично консултиране. За прилагането на тази общо ефективна система е необходимо всеки семеен лекар или лекуващ лекар да разбира добре

клинична генетика, а организацията на медицинска помощ за населението трябва да бъде адекватна.

Медико-генетичните консултации като структурни подразделения на лечебно-профилактичните заведения могат да бъдат както общи, така и специализирани.

Пробанди се свързват обща консултацияспоред нозологичния принцип те имат голямо разнообразие от патологии. Тъй като работата по изясняване на диагнозата в консултацията заема голямо място, разнообразният профил на заболяванията на пробандите налага обследването както на пробандите, така и на техните близки. В тази връзка е препоръчително да се създадат генетични консултации на базата на големи мултидисциплинарни лечебно-профилактични заведения с републиканско или областно подчинение. В този случай пациентът и неговите близки могат да получат съвет от специалисти и, ако е необходимо, да бъдат хоспитализирани. Освен това консултацията трябва да може да изпраща за специализирано (томография, изследване на хормонален профил и др.) изследване в други институции, ако болницата, на базата на която работи консултацията, не разполага с такива възможности. Тесният контакт с други отделения и правилното им подчинение е важен принцип на общата медикогенетична консултация.

Специализирани медико-генетични консултацииможе да се организира в големи специализирани болници, в които генетик трупа опит в консултирането по наследствени заболявания от същия профил. В трудни случаи общото консултиране може да насочи пациентите към специализирана клиника.

Две консултации – обща и специализирана – могат да функционират паралелно, но самостоятелно.

Общият консултативен персонал трябва да включва лекари-генетици, цитогенетики и биохимици-генетици. Генетикът, който получава популацията, трябва да има цялостна генетична подготовка, тъй като трябва да решава голямо разнообразие от генетични проблеми. Обект на изследването на генетика е семейството, а пробандът е само началният човек в това изследване. Всяка консултация изисква събиране на информация за роднини, а понякога и тяхното изследване. Заключението на генетика за повтарящия се риск от заболяването е предназначено директно за семейството, потърсило помощ, следователно значението на заключението трябва да бъде обяснено в достъпна форма

(често на няколко членове на семейството). Всичко това отнема много повече време от срещата на всеки друг специалист с пациента. Първоначалният преглед на пробанда и родителите му, както и събирането на фамилна анамнеза отнема от 1 до 1,5 ч. Втора консултация (писмено мнение, обяснение в достъпна форма, помощ при вземане на решение) отнема средно 30 минути. Така един генетик може да получи не повече от 5 семейства през работен ден.

От всички специални изследвания най-голяма нужда възниква от цитогенетични анализи (средно 1 изследване на семейство). Голямата нужда от използването на цитогенетичния метод се дължи на насочването към медико-генетично консултиране преди всичко на пациенти с хромозомна патология, вродени малформации и акушерска патология. В този случай по правило се изследва не 1 човек, а 2 или 3.

Биохимични изследвания се изискват при приблизително 10% от пациентите, които са се консултирали. Това е доста висока цифра. Въпреки това, при голямо разнообразие от наследствени метаболитни заболявания, многократното използване на едни и същи биохимични методи при консултация е много рядко. В големите градове е препоръчително да се създадат специализирани биохимични лаборатории с широки методологични възможности за изследване на пациенти с различни метаболитни нарушения.

Така генетичното консултиране като структурна единица е звено на поликлиничната служба, състояща се от кабинет генетик, процедурна (вземане на кръв) и лаборатория за провеждане на цитогенетични и скринингови биохимични изследвания. В специализирани лаборатории и лечебни заведения, към които е прикрепена консултацията, се извършват клинични, параклинични, молекулярно-генетични, биохимични, имунологични и други изследвания. Подобни консултации в болниците не изключват организирането на високоспециализирани медико-генетични центрове с всички необходими звена.

Анализ на приложимостта към медицинско генетично консултиране

Досега само малък брой семейства (едва ли повече от 10%), които се нуждаят от съвет от генетик, търсят такава специализирана помощ. Освен това повече от 50% от

Насочените за консултация лица имат неправилни индикации за провеждането й. Това несъответствие е свързано с недостатъчно ниво на медико-генетични познания сред лекарите и населението и с неразбиране от здравните организатори за значението на медико-генетичното консултиране като метод за превенция на наследствените заболявания.

Тъй като общопрактикуващият лекар е основният проводник на идеята за медико-генетично консултиране, посоката за такава консултация зависи от неговите познания и разбиране на задачите на консултирането. Информираността на населението по въпросите на наследствените заболявания също оказва влияние върху привличането към медико-генетично консултиране. Валидността на направленията обаче зависи изцяло от компетентността на лекаря.

Делът на пациентите, препоръчани от лекарите за самостоятелно насочване, варира значително. При различни консултации делът на кандидатстващите е от 10 до 80%. Зависи към кого (лекарите или населението) е била насочена пропагандата, което до голяма степен определя валидността на призивите, т.е. точна диагноза и правилни индикации за консултация.

Разпределението на консултантите по групи заболявания трябва да съответства на относителната честота на такива заболявания в човешките популации. Анализът на нозологичните насочвания в консултации в различни страни обаче показва отклонения от теоретично очакваното разпределение.

Най-често към консултации се обръщат семейства с деца с хромозомни заболявания, вродени малформации и невропсихични заболявания.

Социалните характеристики на пациентите в различни консултации са еднотипни. Повечето от пациентите са с висше образование и са добре осигурени. Мотивите за посещение на консултацията са желанието за здраво дете (около 90% от анкетираните) и желанието за излекуване на болно дете (около 10% от случаите). В 50% от семействата има конфликтни отношения между съпрузите.

Ефективността на медико-генетичното консултиране

Целта на генетичното консултиране в общия смисъл на популацията е да намали тежестта на патологичната наследственост, а целта на отделна консултация е да помогне на семейството при осиновяването

правилното решение за семейно планиране, лечение и прогноза за здравето на пациента. Следователно, критерият за ефективността на медико-генетичното консултиране в широк смисъл е промяната в честотата на патологичните гени, а резултатът от работата на отделна консултация е промяна в поведението на съпрузите, които търсят съвет при раждане.

С широкото въвеждане на медико-генетично консултиране е възможно да се постигне известно намаляване на честотата на наследствените заболявания, както и намаляване на смъртността (особено при децата). Изчисленията показват, че 3-5 от всеки 100 консултирани семейства не раждат болни деца (без консултация щяха да се родят), въпреки че 25-30% от консултираните не следват съветите на генетик. Ако лекуващите (или семейните) лекари помогнаха на съпрузите да спазват тези препоръки, ефективността на медико-генетичното консултиране би била още по-висока.

Популационните ефекти от медико-генетичното консултиране се изразяват в промени в честотата на патологичните алели. Този индикатор ще се промени малко, тъй като основният принос за честотата на гените в популациите имат хетерозиготни носители и тяхната честота едва ли ще се промени в резултат на консултиране. Ако съветниците следват съвета на генетик, само броят на хомозиготните носители ще намалее. Намаляването на честотата на тежките доминантни заболявания в популациите в резултат на медико-генетично консултиране няма да бъде значително, тъй като 80-90% от тях са резултат от нови мутации.

Във всички районни и големи градски болници да се организират медико-генетични консултации. Обемът на медико-генетичните консултации със сигурност зависи от нивото на медицинска помощ в страната.

При развитото здравеопазване реалните нужди от медико-генетично консултиране са доста големи. Например всички семейства, в които са родени деца с вродена и наследствена патология (около 5% от тях), се нуждаят от медицинска и генетична помощ. Следователно в Русия, с прогнозен брой раждания от 1 500 000 годишно, такива семейства ще бъдат 75 000. Жените над 35 години, които решат да имат дете, се нуждаят от медицинска генетична консултация. Повече от 70 000 жени над 35 години раждат в Русия годишно. Други изчисления на консултации за ранни форми на сърдечно-съдови заболявания

проучвания, ракови, нервни, психични и други заболявания показват, че всяко 5-10-то семейство се нуждае от обща или специализирана медико-генетична консултация.

ПРЕНАТАЛНА ДИАГНОСТИКА

Общи въпроси

Терминът "пренатална диагностика" означава съвкупността от всички методи за изследване на състоянието на ембриона или плода, насочени към идентифициране на вродени малформации, наследствени заболявания и всякакви други форми (инфекциозни, травматични) заболявания, развиващи се в утробата. Целта на такава диагностика е да се предотврати раждането на деца с вродени и наследствени заболявания. Пренаталната диагностика като научно и практическо направление се заражда през 70-те години на миналия век и бързо напредва, залагайки на успеха на генетиката и клиничните дисциплини. Броят на пренаталните диагностични процедури в момента е в десетки милиони годишно.

Пренаталната диагностика на наследствените заболявания е сложна, бързо развиваща се област на медицината, която използва както ултразвукови, така и хирургични техники (биопсия на хорион, амниоцентеза и кордоцентеза, фетална мускулна и кожна биопсия), и лабораторни методи (цитогенетични, биохимични, молекулярно-генетични).

Загрижеността на семейството за здравето на нероденото дете (а понякога и необоснована загриженост) изисква не само оценка на генетичните и екологичните рискови фактори за изхода на бременността (медико-генетична консултация), но и използването на пренатални диагностични методи.

При организиране и разработване на системата за пренатална диагностика трябва да се спазват следните условия.

Лекарите, когато определят показанията за изследване, трябва да знаят вероятността от фалшиво положителни и фалшиво отрицателни диагнози или, с други думи, ограниченията на метода.

Пренаталната диагностика трябва да включва два етапа:

Първият етап е идентифициране и подбор на жени (по-точно семейства) с повишен риск от генетично неблагоприятен изход от бременността по време на медико-генетично консултиране.

преглед или първичен преглед на бременни жени, включително използване на скрининг диагностични методи; вторият етап е уточняваща пренатална диагностика. Всички методи за уточняваща диагностика (инвазивни или неинвазивни, лабораторни, скъпи, трудоемки) се използват само при жени с рискови фактори.

Специалистите по пренатална диагностика (акушер-гинеколог, генетик, лаборант-генетик) трябва да познават диагностичните ограничения на метода не общо, а конкретно в своята лаборатория (ехография на ултразвук, възможност за вземане на проби от фетални тъкани и клетки и др. ). Трябва да се има предвид, че подходящата лабораторна диагностика може да не е налична или да е ограничена.

Специалистите трябва стриктно да се придържат към стандартите за определяне на показанията и провеждане на процедури и лабораторни изследвания, да следят качеството на работа, както и да разполагат със статистически данни за резултатите от бременността и несъответствията в диагнозите (контрол след аборт или след раждане).

Значението на спазването на всички изброени условия е свързано не само с медицински, но и с деонтологични съображения: всички тези проблеми се изострят в семейството в очакване на дете.

МетодиПренаталната диагностика се подразделя на непряка и пряка.

Индиректни методи- акушерско-гинекологични, серологични изследвания, както и анализ на ембриоспецифични маркери. Тези маркери са същността на така наречените сито лабораторни методи.

Директни методи- неинвазивно или инвазивно изследване на плода. Неинвазивните изследвания на практика се ограничават до ултразвук, въпреки че в редки случаи се използват рентгенови лъчи и др. Инвазивните методи включват хорион и плацентобиопсия, амниоцентеза и кордоцентеза, биопсия на фетална тъкан.

За всеки метод има индикации и противопоказания, които разрешават възможностите и усложненията. Изборът на метода и цялата тактика на пренаталната диагностика трябва да бъдат строго индивидуализирани в съответствие с конкретната ситуация в семейството и със състоянието на бременната.

Скрининг на бременни жени въз основа на определяне на биохимични маркери (ситови методи)

Такива методи позволяват да се идентифицират жени, които имат повишен риск от раждане на дете с наследствено или вродено заболяване. Методите трябва да са широко достъпни и евтини.

Разбира се, генетичното консултиране на семействата ги пресява за пренатална диагностика. Най-добрият вариант за пресяване с цел предотвратяване на наследствена патология чрез пренатална диагностика би било медико-генетичното консултиране с генеалогичен анализ на всички семейства, които планират раждане. В този случай, очевидно, около 10% от жените ще се нуждаят от по-задълбочен преглед. При медицинското и генетично консултиране жените се насочват към пренатална диагностика при следните индикации:

Възраст 35 и повече (мъже 45 и повече);

Наличието в семейството или в популацията на пренатално установено наследствено заболяване;

Неблагоприятна акушерска анамнеза (повтарящи се спонтанни аборти или раждане на дете с вродени малформации);

Диабет;

Епилепсия;

Инфекции при бременна жена;

Медикаментозна терапия;

Контакти с тератогенни фактори.

Методите за скрининг, които определят необходимостта от инвазивна пренатална диагностика, включват ултразвук на плода и определяне на вещества в кръвния серум на бременна жена, които се наричат ​​​​серумни маркери на майката:

концентрация на AFP;

ниво на HCG;

Ниво на несвързан естриол;

PAPP-A.

α -фетопротеинпроизвежда жълтъчната торбичка и черния дроб на плода. Този протеин се отделя с урината в околоплодната течност, откъдето влиза в кръвта на бременната през мембраните и плацентата. Съдържанието му се променя по време на бременност. Всяка лаборатория трябва да установи стандарти за средно съдържание

протеин за всяка седмица от бременността, тъй като концентрациите на AFP варират между представители на различни раси и в различни географски райони и разпределението на концентрациите не се подчинява на закона за нормалното разпределение. Отклонение от средното (нормално) ниво на индикатора (означено в IOM единици - кратни на медианата)се оценява чрез съотношението на стойността на съдържанието на AFP в кръвта на конкретна жена към средната стойност (медиана) на съдържанието на този протеин при много жени в същия период на нормална бременност. Този метод позволява да се подозира вродени дефекти на невралната тръба и коремната стена. При такава патология концентрацията на AFP в серума на бременна жена през втория триместър е значително по-висока от нормата (фиг. 11.1). Повишаване на нивото на AFP се регистрира и при гастрошизис, омфалоцеле и бъбречни аномалии.

Тъй като в някои популации аномалиите на невралната тръба се откриват няколко пъти по-често, отколкото средно, в такива популации е необходимо да се определи концентрацията на AFP при всички бременни жени. Индикация за това изследване е и обременено родословие, т.е. наличието в него на пациент с аномалия на невралната тръба в рамките на III степен на родство по двете линии на съпрузите.

Концентрацията на AFP намалява от 15 до 18 седмици от бременността в кръвта на жени, носещи плод с болест на Даун (фиг. 11.2) или други хромозомни заболявания.

Ориз. 11.1Концентрация (на абсцисата) на α-фетопротеин (AFP) в кръвния серум на бременна жена при носене на нормален плод и плод с вроден дефект на невралната тръба: 1 - незасегнат; 2 - отворен спина бифида; 3 - аненцефалия

Ориз. 11.2.Концентрация (на абсцисата) на α-фетопротеин (AFP) в кръвния серум на бременна жена при носене на плод със синдром на Даун: 1 - синдром на Даун; 2 - незасегнати

Механизмът на тази асоциация е неясен, но съществуването му не подлежи на съмнение. Такъв преглед на бременни жени може да разкрие до 20% от случаите на болестта на Даун.

Няма медицински противопоказания за определяне на концентрацията на AFP. Жена с променено ниво на АФП се насочва за допълнителен преглед. Ако концентрацията на протеин е повишена, тогава за изясняване на диагнозата аномалии на невралната тръба се извършва ултразвуково сканиране и се определя концентрацията на AFP в околоплодната течност. Ако концентрацията на протеин е намалена, тогава се предписва цитогенетично изследване на клетките (амниоцити или лимфоцити) на плода.

Решителността на серумно ниво на hCGбъдеща майка. Обикновено съдържанието на hCG намалява до ниски стойности след първия триместър на бременността. При 68% от жените, носещи плод с хромозомно заболяване, този показател остава повишен до раждането. Средната концентрация на hCG при синдрома на Даун се повишава 2 пъти или повече (фиг. 11.3). Фалшиво положителни резултати са рядкост.

Въведение в програмата за определяне на сито съдържание на неконюгиран естриолв кръвния серум на бременна жена допълнително разширява диагностичните възможности на метода, но относителният брой на фалшиво положителните отговори значително се увеличава. Концентрацията на този хормон е много по-ниска

Ориз. 11.3.Концентрация (на абсцисата) на човешки хорион гонадотропин (hCG) в кръвния серум на бременна жена при носене на плод със синдром на Даун: 1 - незасегнат; 2 - Синдром на Даун

Ориз. 11.4.Концентрация (на абсцисата) на неконюгиран естриол в кръвния серум на бременна жена при носене на плод със синдром на Даун: 1 - Синдром на Даун; 2 - незасегнати

при носене на плод с болест на Даун (фиг. 11.4).

Най-големи диагностични възможности осигурява комбинация от трите описани по-горе теста (фиг. 11.5).

През последните години активно се обсъжда възможността за използване на някои други серумни маркери на майката (например PAPP-A), чиято промяна също е тясно свързана с тризомията на плода още през първия триместър.

Компютърните програми позволяват сравняване на резултатите и използване на получените показатели с достатъчна степен на надеждност. Начините за повишаване на ефективността на биохимичния скрининг могат да бъдат намерени в едноименната статия на Т.К. Кащеева на CD.

Ориз. 11.5.Комбинация от резултатите от скрининговата биохимична диагностика на вродени аномалии на невралната тръба и синдром на Даун: абсциса - гестационна възраст; ордината - аналитична концентрация; А - нисък риск; B - висок риск; NE - неконюгиран естриол

Въпреки че възможността за надеждно неинвазивно пренатално определяне на фетална патология или пол от периферна кръв чрез предварително обогатяване на клетки или ДНК не се поставя под въпрос, поради високата цена, използването на тези методи остава в обхвата на научните изследвания виж статия AV Лаврова „Фетални клетки и свободна фетална ДНК в кръвта на майката в неинвазивната пренатална диагностика” на CD.

Неинвазивните методи включват ултразвук. Радио или радиография се използва преди 20-30 години (и дори тогава не много широко) в началните етапи на пренаталната диагностика. През последните години постепенно стана възможно използването на ЯМР за образна диагностика на плода. Въпреки високата разделителна способност, стойността на метода е значително намалена поради ниската скорост на формиране на изображението (секунди и десетки секунди), което поради подвижността на плода може да доведе до неправилни резултати.

Ултразвукът ви позволява да идентифицирате както вродени малформации, така и функционалното състояние на плода, плацентата, пъпната връв, мембраните. Времето на ултразвуковото сканиране в Русия се определя със заповед на Министерството на здравеопазването. Това са 10-13, 20-22 и 30-32 седмици от бременността. Ултразвукът може да се използва и за откриване на забавяне на растежа на ембрион или плод, започвайки от 6-8 гестационна седмица.

Ултразвукът може да се използва както като пресяване, така и като избистрящ метод. В някои страни ултразвукът се прави на всички бременни жени. Това дава възможност да се предотврати раждането на 2-3 деца със сериозни вродени малформации на 1000 новородени, което е приблизително 30% от всички деца с такава патология. За подробно многократно ултразвуково сканиране като изясняваща диагностична процедура могат да се разграничат следните индикации:

Идентифициране на аномалии (маркери на патология) или малформации на плода по време на пресяване на ултразвук;

Несъответствието между размера на плода и гестационната възраст;

Раждане на предишно дете с вродени малформации;

Заболявания при жена (захарен диабет, епилепсия, алкохолизъм и др.), които увеличават риска от раждане на дете с вродени малформации;

Излагане на тератогенен фактор (радиация, химикали, инфекции) през първите 10 седмици от бременността;

Вродени малформации при един от съпрузите (или при роднини от I-III степен на родство по линия на двамата съпрузи).

Кратък списък на вродени малформации, диагностицирани с ултразвук в приблизително 80-90% от случаите, е представен в табл. 11.5. Обхватът на дефектите, разпознати по този метод, е доста широк. Тази информация трябва да бъде притежавана от всеки лекар. Възможностите за пренатална диагностика на вродени сърдечни дефекти могат да бъдат намерени в едноименната статия на I.M. Волкова и др. на компактдиска.

Таблица 11.5.Вродени малформации, диагностицирани чрез ултразвук

Край на таблица 11.5

Инвазивни методи

Първоначално само фетоскопията се наричаше инвазивни методи. Сега клетките и тъканите на ембриона, плода и временните органи се получават чрез инвазивни методи във всеки гестационен период. Развитието на методите за вземане на материал беше стимулирано от появата на по-съвременни методи за лабораторна диагностика на наследствени заболявания. Инвазивните методи се подобряват по няколко начина: по-ранно получаване на проби за изследване, по-широк набор от проби и методи за вземане на проби, които са по-безопасни за бременната жена и плода.

Към днешна дата в световната практика има достатъчен опит (милиони пациенти) в използването на хорион и плацентобиопсия, получаване на околоплодна течност (амниоцентеза), биопсия на фетални тъкани, вземане на фетална кръв (кордоцентеза).

хорион-и плацентобиопсиясе използват за получаване на малко количество хорионови въси или парчета от плацентата от 7-та до 16-та седмица на бременността. Процедурата се извършва трансабдоминално или трансцервикално под ултразвуково наблюдение (фиг. 11.6, 11.7). Няма принципна разлика между показанията за използване на тези два метода за биопсия. Ефективността на процедурата зависи от това кой метод специалистът познава по-добре. Въпреки че хорионната биопсия е технически проста, са необходими достатъчен опит и непрекъснато техническо подобрение. Добри резултати се получават от акушер-гинеколози, които извършват най-малко 200-400 хорион биопсии годишно; неуспехите са 1%. Въз основа на голямо количество материал (няколко милиона случая) бяха направени заключения за усложнения след хорионна биопсия. След трансцервикална хорионна биопсия, около 10-30% от жените изпитват леко

Ориз. 11.6.Трансабдоминална хорионна или плацентобиопсия

Ориз. 11.7.Трансцервикална хорионна или плацентобиопсия

кървене, много рядко - инфекция на матката, след трансабдоминален метод при 2,5% от жените е възможна заплахата от прекъсване на бременността.

Едно от усложненията на хорион биопсия е спонтанен аборт (спонтанен аборт). Общата загуба на плода след хорионна биопсия е средно 2,5-3%, тези цифри включват и честотата на спонтанните спонтанни аборти. Самата биопсия на хорион, очевидно, предизвиква не повече от 2% от случаите на аборт.

Няма нарушения на плацентата, растежа на плода, появата на вродени малформации и повишаване на перинаталната смъртност след хорионна биопсия. В някои центрове е отбелязано, че ранната хорионна биопсия (до 8 гестационна седмица) може да предизвика напречни вродени ампутации на крайниците, така наречените редукционни дефекти. В тази връзка (от 1992 г.) се препоръчва биопсия на хорион след 8-та седмица от бременността, а след 11-та седмица се извършва плацентобиопсия.

Пробите от хорион (ворси) са обект на цитогенетични, молекулярно-генетични, биохимични изследвания с цел идентифициране на наследствена патология. При аспирация на хорионните въси клетките на децидуалната мембрана на матката могат да навлязат в материала, което може да доведе до диагностични грешки. Смята се, че в 4% от случаите лабораторната диагностика на хорионни биопсии дава фалшиви положителни резултати (например в 1,5% от анализите се отбелязва хромозомен мозаицизъм, който е хорион мозаицизъм, а не ембрионен мозаицизъм), а понякога (макар и изключително рядко ) фалшиво отрицателни резултати. Точността на анализите до голяма степен зависи от квалификацията на лекаря-лаборант-генетик.

Амниоцентеза- пункция на феталния мехур с цел получаване на околоплодна течност с амниоцити в нея. Използва се за пренатална диагностика от началото на 70-те години на миналия век. В тази процедура е натрупан огромен опит. Диагностичната значимост на метода е извън съмнение. Обикновено процедурата се извършва на 15-18 седмици от бременността, ранната амниоцентеза се извършва на 12-15 седмици от бременността. Рискът от усложнения на бременността при амниоцентеза е по-малък, отколкото при хорион биопсия, според някои автори, само 0,2%. Поради тази причина амниоцентезата е предпочитана пред хорион биопсия в много пренатални центрове. В случай на неуспешен анализ на проби от хорион биопсия, пренаталната диагностика се повтаря с помощта на амниоцентеза.

Амниоцентезата се извършва през предната коремна стена (трансабдоминална) на жена под ултразвуково наблюдение (Фигура 11.8). Трансцервикална амниоцентеза е възможна, но рядко се използва. От амниотичната кухина се отстраняват 3-30 ml течност.

Ориз. 11.8.Амниоцентеза

Предложените по-рано биохимични и вирусологични изследвания на амниотичната течност не са много информативни за пренатална диагностика.

От биохимичните параметри на течността диагностично значима е само концентрацията на AFP. Нивото на AFP се повишава значително при аномалии на невралната тръба и дефекти на предната коремна стена.

Основният диагностичен материал за амниоцентеза са клетките. Те трябва да бъдат култивирани (това отнема 2-4 седмици) както за цитогенетични, така и за биохимични изследвания. Само молекулярно-генетичните варианти на диагностика с помощта на PCR не изискват клетъчна култура.

Кордоцентеза- вътрематочна пункция на съдовете на пъпната връв за получаване на фетална кръв (фиг. 11.9). Времето за кордоцентеза е 18-22 седмици от бременността. Кръвните проби се използват за цитогенетична (култивират се лимфоцити), молекулярно-генетична и биохимична диагностика на наследствени заболявания.

Ориз. 11.9.Кордоцентеза

Кордоцентезата се използва за диагностициране на хромозомни заболявания, наследствени кръвни заболявания (хемоглобинопатии, коагу-

лопатия, тромбоцитопения), имунодефицити, хематологичен статус по време на ресуссенсибилизация, вътрематочни инфекции.

Според многоцентрово проучване честотата на усложненията при кордоцентезата общо в 16 руски центъра за пренатална диагностика не

въплъщава 2%. Първият опит за получаване на материал е 80-97% успешен. Предимството на кордоцентезата пред амниоцентезата е, че кръвта е по-лесна за изследване, отколкото клетките на околоплодната течност. Лимфоцитите се култивират по-бързо (2-3 дни) и по-надеждни от амниоцитите. За молекулярни методи за бързо кариотипиране в пренаталната диагностика вижте едноименната статия от V.A. Тимошевски и I.N. Лебедев.

Биопсия на фетална тъканкато диагностична процедура, проведена през II триместър на бременността под ултразвуков контрол.

За диагностициране на тежки наследствени кожни заболявания (ихтиоза, епидермолиза). биопсия на кожата на плодас патоморфологично (а понякога и с електронно микроскопско) изследване на материала. Морфологичните критерии на наследствените кожни заболявания позволяват да се установи точна диагноза или уверено да се отхвърли.

За диагностициране на мускулна дистрофия на Дюшен на вътрематочен етап е разработен имунофлуоресцентен метод. За това произвеждат мускулна биопсия на плода.Биопсичната проба се третира с моноклонални белязани антитела към протеина дистрофин, който не се синтезира при пациенти. Подходящото флуоресцентно третиране ще разкрие протеина. Когато патологичен ген е наследен, няма луминесценция. Тази техника е пример за диагностициране на наследствено заболяване на ниво първичен генен продукт. В случай на миопатия на Дюшен този метод дава по-точни резултати от молекулярно-генетичната диагностика.

Заключение

Общопрактикуващият лекар трябва да има разбиране за методите за пренатална диагностика, техните възможности и ограничения, както и индикациите за насочване към изследване. Конкретните срокове за прилагането му и изборът на метода (а понякога и методите) се определят от групата (екипа) на пренаталната диагностика (генетик, акушер-гинеколог и лаборант-генетик), въз основа на здравословното състояние на бременната. жена, протичането на бременността и психологическата готовност на жената за процедурата. Обемът и възможностите за вторична профилактика на наследствените заболявания чрез елиминиране на ембриони и фетуси след пренатална диагностика са обобщени в табл. 11.6-11.8.

Таблица 11.6.

Таблица 11.7.Сравнителна характеристика на пренаталните диагностични методи с помощта на техниката за трансабдоминално вземане на проби (въз основа на материалите на Световната здравна организация)

Край на таблица 11.7

Таблица 11.8.Показания за използване на различни методи за инвазивна пренатална диагностика

ПРЕД ИМПЛАНТНА ДИАГНОСТИКА

Благодарение на развитието на методите на асистирани репродуктивни технологии [ин витро оплождане, интрацитоплазмено инжектиране на сперматозоиди в ооцита (ICSI)], от една страна, и усъвършенстването на методите за лабораторна диагностика на наследствени заболявания, от друга страна, в в края на 90-те години на миналия век се ражда предимплантационна диагностика. Материал за

Предимплантационна диагностика е полярни тела или отделни бластомери, получени с помощта на микроманипулатор от бластоцисти.

Такава диагностика се отнася до методите за първична профилактика на наследствените заболявания. Предимството му се крие във факта, че помага да се избегнат повторни аборти след рутинна пренатална диагностика в семейства с висок риск от наследствена патология.

Предимплантационна диагностика е успешна при следните условия:

Получаване на ембрион в етапа на развитие преди имплантацията (до 5-7 дни след оплождането);

Наличието на диагностични (аналитични) микрометоди на ниво една или няколко клетки;

Микрохирургична техника (микробиопсия) за вземане на минимален брой клетки без увреждане на зародишната везикула;

Точни медицински показания от семейството за диагностициране.

Получаването на ембриони преди имплантацията е възможно чрез нехирургично промиване на матката и ин витро оплождане.

Като се използва промиване на маткатавъзможно е да се получи ембрион, който все още не е имплантиран в рамките на 90-130 часа след оплождането. По това време ембрионът слиза от фалопиевата тръба в матката. Тази процедура е безболезнена и безопасна. Съответните приставки (уловител, водач и катетър) вече са тествани. Процедурата не засяга последващите цикли на яйчниците и не пречи на бъдещи бременности.

След трансплантацията на ембриона в матката, в 50% от случаите настъпва нормална бременност.

Ин витро оплождане и интрацитоплазмено инжектиране на сперматозоиди в ооцита(ICSI) са добре установени в акушерската практика. Тези методи се използват за преодоляване на различни видове безплодие.

Микрохирургичната процедура за изолиране на клетки за лабораторна диагностика се извършва с помощта на микроманипулатор (фиг. 11.10). От ембриона на етап 8-16 клетки могат да се отделят 1-2 клетки. Понякога изследването се ограничава до вторичното полярно тяло (то носи генома на яйцеклетката). Ембрионът е запазен

в дълбоко замразяване (или ембрионът продължава да се развива in vitro), докато клетката се анализира.

Замразеното презасаждане е възможно по време на всеки друг цикъл на яйчниците.

Диагностиката на ниво една или няколко клетки в момента е възможна при много заболявания. Извършва се с помощта на PCR, моноклонални антитела, ултрамикроаналитични методи. Вече има съобщения за успешна диагноза в предимплантационния стадий на синдром на Марфан, миотонична дистрофия, хорея на Хънтингтън, семеен полипозен рак на дебелото черво, кистозна фиброза,

ОМ2 ганглиозидоза (болест на Tay-Sachs), синдром на Lesch-Nyhan, таласемия, спинална мускулна атрофия, мускулна дистрофия на Дюшен, умствена изостаналост с крехка Х хромозома, фенилкетонурия.

Ориз. 11.10.С помощта на микроманипулатор една клетка (с ядро) се отстранява от човешки ембрион на етап 12 клетки. Снимка от видео

Към днешна дата има предимплантационна диагностика за около 50 нозологични форми с моногенна и хромозомна природа.

Надяваме се, че през следващите години методологичните възможности на предимплантационната диагностика ще се разширят както в областта на получаването на диагностичен материал, така и на аналитичните методи (култивиране на предимплантационни ембриони и техните бластомери, микроманипулация, криоконсервация).

Предимплантационната диагностика е изключително важна област в системата на новите репродуктивни технологии, тъй като по неизвестни причини честотата на анеуплоидии в човешки ембриони според руски изследователи е много

високо: 30-50% от анормалните ембриони при оценка на анеуплоидии на хромозоми 13, 16, 18, 21, 22, X и Y. Светлакова и др. „Задачи и перспективи на предимплантационна генетична диагностика” на CD.

ПРЕДКЛИНИЧНА ДИАГНОСТИКА,

ПРОГРАМИ ЗА ЗАСЕВАНЕ И ПРЕВАНТИВНО ЛЕЧЕНИЕ

Идея пресяване (пресяване)е роден в САЩ в началото на ХХ век. (преглед на ученици, профилактични прегледи за откриване на туберкулоза, редовни прегледи на работници и др.). Изброените техники уверено влязоха в практиката на световното здравеопазване. Скринингът предполага масово и неселективно изследване, профилактичен фокус и двуетапна (най-малко) диагностика.

Скрининг(скрининг) може да се определи като идентифициране на неразпознати заболявания чрез бързи тестове. Това гарантира, че са избрани лица с вероятно заболяване. Те се преразглеждат с помощта на изясняващи диагностични методи, които позволяват или да се отхвърли диагнозата, предложена на първия етап, или да се потвърди.

Идеята за масов скрининг на новородени за наследствено заболяване започва да се тества през 60-те години на ХХ век. Досега основните положения за масовата диагностика на наследствени заболявания на предклиничния етап (критерии за избор на наследствени заболявания за скрининг и диагностични методи) вече са окончателно оформени.

Масов скрининг на новородениза наследствени заболявания се извършва, ако те:

Без навременно превантивно лечение те значително намаляват жизнеността, водят до инвалидизация и нужда от специални грижи за пациента;

Податливи на точна биохимична или молекулярно-генетична диагностика на предклиничния етап;

Податливи на ефективно превантивно лечение;

Те имат честота 1: 10 000 и по-висока. Само в някои страни, ако има изследователска група, пресяване на новородени

Провежда се при заболявания, протичащи с честота 1: 20 000-1: 40 000. Диагностичните методи за масов скрининг на новородени трябва да отговарят на следните критерии.

Рентабилност. Методите трябва да са технически прости и евтини за масови изследвания.

Диагностична стойност. На практика не трябва да има фалшиви отрицателни резултати, а съотношението на истински положителни и фалшиво положителни трябва да бъде най-малко 1: 5. Това може да се нарече чувствителност и специфичност на метода.

Надеждност или възпроизводимост. Резултатите от проучването трябва да се възпроизвеждат по един и същи начин в работата на различни изследователи.

Наличие на биологичен материал. Методът трябва да бъде адаптиран към анализа на биологичен материал, който може лесно да се получи в малки количества, добре запазен (поне за няколко дни) и приемлив за изпращане до централизирана лаборатория.

Основната цел на програмите за масов скрининг на новородени за наследствени заболявания е ранното откриване на заболяването в предклиничния (предсимптоматичен) етап и организацията на лечението. Програмата задължително включва следните етапи:

Вземане на биологичен материал за изследване при всички новородени и доставяне на материала в диагностичната лаборатория;

Лабораторна скринингова диагностика;

Изясняваща диагностика на всички случаи с положителни резултати при пресяване;

Лечение и клиничен преглед на пациенти с наблюдение на хода на лечението;

Семейно медицинско генетично консултиране.

По този начин програми за масов скрининг за наследствени заболявания, подлежащи на превантивно лечение, могат да бъдат създадени само в рамките на федерално или регионално (включително градско) здравеопазване. Това изисква организиране на специална връзка в структурата на здравеопазването и значителни икономически разходи, които в национален мащаб се компенсират от намаляване на броя на хората с увреждания от детството. Многобройни проучвания, проведени в различни страни, показват, че икономическата ефективност на скрининговите програми (запазване на здравето на лекуваните лица) дава на държавата 5-10 пъти по-голяма икономическа изгода.

Първата програма за скрининг на новородени за фенилкетонурия е създадена в Съединените щати преди около 25 години. Оттогава в различни страни са тествани и програми за повече от 10 наследствени метаболитни заболявания. В резултат на това бяха разработени горните критерии за масова диагностика на наследствени заболявания. В крайна сметка страните с развито здравеопазване започнаха да извършват масов скрининг на новородени само за няколко заболявания, характеристиките на които са представени в табл. 11.9. Трябва да се отбележи, че тези препоръки са валидни за популациите от кавказката раса. За други раси, а понякога и популации, честотата на тези заболявания може да е по-ниска и тогава няма да има индикации за масовата им диагноза.

Таблица 11.9.Характеристики на заболявания, за които се извършва масов скрининг на новородени

От 2006 г. в Русия се провежда неонатален скрининг на пет наследствени заболявания: адреногенитален синдром, галактоземия, вроден хипертиреоидизъм, кистозна фиброза, фенилкетонурия - с цел ранно откриване, навременно лечение, предотвратяване на инвалидизация, развитие на тежки клинични последици, и намаляване на детската смъртност.

За неонатален скрининг се вземат кръвни проби от петата на новородено на 4-ия ден от живота (при доносени бебета) и на 7-ия ден при недоносени бебета 3 часа след хранене. Кръвните проби се вземат на специални формуляри за филтърно изследване, които се издават от медицинска генетична консултация

здравни заведения, оказващи медицинска помощ на жени по време на раждане. Резултатите, проблемите и перспективите на неонаталния скрининг могат да бъдат намерени в едноименната статия на L.P. Назаренко и др. на CD.

Фенилкетонурия

През последните десетилетия Русия въведе федерална скринингова програма, базирана на флуорометричен количествен метод за определяне на фенилаланин в кръвта. Различните страни използват различни методи. Същността на диагностицирането на фенилкетонурия се свежда до количественото определяне на концентрацията на фенилаланин в кръвта. Опитът показва, че пропуснатите случаи на фенилкетонурия не са грешки в лабораторните методи, а са следствие от нечестност или небрежност при вземането на кръв в родилните домове.

При положителен резултат от скрининга при деца се извършва уточняваща биохимична диагноза. Това е по-сложна, понякога многоетапна процедура. Първо, необходимо е да се потвърди хиперфенилаланинемията, и второ, необходимо е да се разбере нейната причина. Може да бъде причинено от типична фенилкетонурия (дефицит на фенилаланин хидроксилаза), вариантни или атипични форми на това заболяване, наследствена хиперфенилаланинемия (доброкачествена) и други форми на метаболитни нарушения.

Когато диагнозата фенилкетонурия се потвърди, детето се прехвърля на изкуствена диета без фенилаланин.

Таблица 11.10 изброява имената на формулата за хранене на деца с PKU.

Таблица 11.10.Хранителни смеси без фенилаланин

Витамините и минералните соли се дават под формата на фармакологични препарати. С течение на времето диетата се разширява. Децата на възраст над 1 година понасят по-лесно фенилаланина от храната. Диетичното лечение се провежда при редовен биохимичен контрол на концентрацията на фенилаланин в кръвта: 2 пъти седмично през 1-вия месец (обикновено това е периодът на хоспитализация), седмично до 6-месечна възраст, 2 пъти месечно на възраст. от 6 месеца - 1 година и всеки месец след това... Този контрол ви позволява да определите адекватността на терапията.

С навременното започване на лечение с диета без фенилаланин през първите месеци след раждането при деца, хомозиготни за гена за дефицит на фенилаланин хидроксилаза, няма клинични признаци на забавено умствено или физическо развитие. От 9-11-годишна възраст при такива пациенти диетата може да бъде значително разширена, но те остават под наблюдението на генетик. Това е особено вярно за жени с фенилкетонурия, тъй като по време на бременност повишените нива на фенилаланин и неговите производни в серума на жената са токсични за генетично здравия плод. Това изисква специални превантивни мерки.

Вроден хипотиреоидизъм

Под наименованието "вроден хипотиреоидизъм" се разбира сборът от наследствена и ненаследствена патология: агенезия на щитовидната жлеза, ектопия на щитовидната жлеза, дисхормоногенеза (наследствени заболявания), автоимунни процеси. Основните клинични прояви: умствена изостаналост, рязко забавяне на растежа, подуване на кожата, а с дисхормоногенеза - и развитие на гуша. За всички форми на заболяването е приемлива една и съща програма за масово пресяване, тъй като биохимичните маркери са намаляване на съдържанието на тироксин в кръвната плазма и повишаване на съдържанието на тироид-стимулиращ хормон (TSH). Диагностичната значимост на скрининга се проявява напълно в определянето на двата маркера, но поради икономически причини определянето на TSH често се спира.

Използват се радиоимуноанализ и ензимно-свързани имуносорбентни (имунофлуоресцентни) методи за скринингова диагностика. Тяхната чувствителност и специфичност са приблизително еднакви. Ензимният имуноанализ е за предпочитане по технически причини. Тироксинът и TSH се определят в кръвни проби

новородени, изсушени върху специална филтърна хартия (вижте по-горе).

Ако резултатът е положителен, диагнозата трябва да бъде потвърдена от ендокринолог в клинични условия и резултат от лабораторен анализ на кръвния серум за тироксин, TSH и други хормони.

Заместителната терапия с левотироксин натрий (L-тироксин ) трябва да започне при деца с положителен ситов тест, преди да бъде потвърдена окончателната диагноза. Ефективността на терапията е доста висока, но лечението, започнато след 2-ия месец от живота, е неефективно, въпреки че до тази възраст заболяването се проявява клинично само при 4% от пациентите. Това прави ранната диагностика особено важна.

Вродена надбъбречна хиперплазия

Тази клинична форма съчетава 9 наследствени нарушения на ензимните процеси в три взаимосвързани метаболитни пътя на стероидогенезата. Най-честият дефицит на 21-хидроксилаза, въз основа на който са разработени методи за скринингова диагностика при новородени. Тези методи разкриват биохимичен маркер на заболяването - повишаване на съдържанието на 17-α-хидроксипрогестерон в кръвта. Разработени са радиоимуноанализ и ензимно-свързан имуносорбентен анализ за ясно откриване на повишени нива на 17-α-хидроксипрогестерон. Чувствителността и на двата метода е доста висока, но по технически причини ензимният имуноанализ е за предпочитане.

Клиничната диагноза изисква лабораторно потвърждение.

Лечението е хормонозаместителна терапия, която обикновено е успешна.

Галактоземия

В Русия от 2006 г. се провежда скрининг за галактоземия. Това заболяване е следствие от мутации в ензимите, участващи в метаболизма на галактозата. Поради липсата на тези ензими в организма се натрупват токсични метаболити (галактоза и галактоза-1-фосфат), които влияят негативно на вътрешните органи (черен дроб, мозък, бъбреци, черва). Освен това галактоземията се характеризира с инхибиране на активността на левкоцитите, което най-често води до сепсис. Заболяването се проявява на 1-2 седмици от живота. Децата без лечение живеят не повече от шест месеца.

Скринингът на новородени се извършва на 4-5-ия ден при доносени бебета и на 7-ия ден при недоносени бебета. Важно е бебето да е кърмено или хранено с формули с галактоза.

Има няколко подхода за откриване на галактоземия. В нашата страна нивото на метаболитите и галактозата в серума на новородени се оценява с помощта на тандемна мас спектрометрия. Ако нивото на галактоза е> 7 mg% в серума на новороденото, тестът се повтаря, ако нивото е> 10 mg%, се счита за положителен. Едновременно с това се извършва ензимен анализ чрез флуорометричен метод. Основното предимство на ензимния анализ е възможността за откриване на дефицит, независимо от естеството на диетата. Този метод обаче дава възможност да се идентифицират само хомозиготи за мутацията на галактоза-1-фосфатуридилтрансфераза (в гена GALT), докато хетерозиготи и хомозиготи за мутации на други ензими (галактокиназа и UDP-галактоза-4-епимераза) могат да бъдат пропуснати.

Основният недостатък на биохимичния скрининг на новородени за галактоземия е доста големият брой фалшиво положителни резултати. Това се дължи на факта, че условията за получаване, транспортиране и съхранение на материала (температура, влажност) могат да доведат до намаляване на активността на ензима.

Диагнозата се потвърждава с молекулярно-генетични методи. Вече са открити повече от 180 различни мутации в гена GALT,но най-често срещаните са Q188R и K285N. Заедно те представляват около 70% от случаите на класическата форма на галактоземия. Описана е и мутацията N314D в същия ген, която води до галактоземия на Дуарте. Този тип галактоземия се характеризира с относително леко протичане, нивото на ензима леко намалява, което води до изтрита клиника. Галактоземия Дуарте най-често може да бъде открита само чрез скрининг.

Досега въвеждането на скрининг на новородени за галактоземия се счита за спорен въпрос, тъй като това заболяване не отговаря на всички критерии на СЗО за масов скрининг: заболяването е рядко, може да се прояви дори преди да бъдат получени резултатите от скрининга, лечението не винаги спирайте напълно всички симптоми. Ето защо през последните години все повече хора говорят за селективен скрининг за галактоземия, който включва провеждане на метаболитни изследвания заедно с молекулярно-генетични изследвания в рисковите групи. Ето как можете да премахнете фалшивите положителни резултати.

резултати от скрининга и определяне на вида галактоземия, което значително ще повиши ефективността на лечението.

Лечението на галактоземия включва елиминиране на галактозата от диетата. Това ви позволява да намалите и предотвратите развитието на усложнения от вътрешните органи. Ранното започване на лечението обаче не влияе върху появата на дългосрочни последици. При пациенти с галактоземия често се наблюдава забавяне на умственото и говорното развитие, развиват се ендокринологични и неврологични нарушения, аномалии на гениталните органи. Научете повече за галактоземията в статията на E.Yu. Захарова и др. „Галкоземия тип I: клинични прояви, диагностика и лечение“ на CD.

Кистозна фиброза

Неонаталния скрининг за кистозна фиброза се основава на значително повишаване на концентрацията на имунореактивен трипсин в кръвта на новородени, страдащи от това заболяване. Протоколът за скрининг за кистозна фиброза включва 4 етапа.

Първичен тест за имунореактивен трипсин. Ако нивото на имунореактивния трипсин е по-голямо или равно на 70 ng / ml, тогава се провежда 2-ри етап.

Повторен тест за имунореактивен трипсин се извършва на 21-28-ия ден. Ако нивото на имунореактивния трипсин е по-голямо или равно на 40 ng / ml, преминете към 3-ти етап.

Тест за пот - определяне на хлориди в потта чрез биохимичен метод. Ако съдържанието на хлорид е 60-80 mmol / l (граничен резултат), тогава се извършва 4-тият етап. Ако е повече от 80 mmol / l, тогава скринингът за кистозна фиброза се счита за положителен.

ДНК диагностика (молекулярно генетично изследване се извършва при съмнителни резултати от потния тест или по желание на родителите).

Молекулярно генетично потвърждение е достъпно само в някои региони на Русия, така че ключовият етап на скрининга е тест за пот, който обикновено се прави два пъти.

Ранните мерки за лечение и рехабилитация, включително ензимно-заместителна терапия, водят до подобряване на хранителния статус, което води до подобряване на състоянието и забавяне на необратимите процеси в бронхопулмоналната система и следователно определя по-дълга продължителност на живота. рано

идентифицирането на пациенти с кистозна фиброза допринася за превенцията на това заболяване чрез пренатална диагностика.

Така че клиничните прояви на наследствената патология могат да бъдат предотвратени чрез профилактично лечение на заболяването в предсимптоматичния стадий. Напредъкът на молекулярната и клиничната медицина дава възможност да се продължи по пътя на нормокопирането на патологичните генетични състояния. Вече се разработват методи пренатално лечение(виж таблица 11.3) и има опит в лечението на метилмалонова ацидурия в пренатален стадий с големи дози витамин В 12. Дефицитът на карбоксилаза се лекува пренатално с биотин. Лечението с дексаметазон на вроден дефицит на 21-хидроксилаза може да започне от 9-та седмица на бременността, ако е извършена пренатална диагностика. За жени с фенилкетонурия и хетерозиготни за гена на фенилкетонурия се препоръчва диета с ниско съдържание на фенилаланин по време на бременност.

Наскоро се развива хипотеза за превенция на зачеването.Периодът на такава профилактика включва няколко месеца преди зачеването и ранното развитие на ембриона. Предполага се, че подготовката на тялото на жената (пълноценна обогатена диета, антиоксидантна терапия, корекция на имунитета, липса на стрес) преди зачеването и в ранните етапи на развитие на ембриона (до 10-та седмица) помага за намаляване на честотата на вродени малформации от многофакторен характер. Това е особено ясно показано при аномалии на невралната тръба (различни варианти на гръбначни хернии) и вродени сърдечни дефекти. Честотата на повторно раждане на дете с такъв дефект е средно 4,6%, а при жени, приемали фолиева киселина и витамин С - 0,7%.

КЛЮЧОВИ ДУМИ И ПОНЯТИЯ

Генно инженерство и първична профилактика

Тежестта на наследствената патология (медицински последствия)

Лабораторна пренатална диагностика

Медицинско генетично консултиране

Пренатални диагностични методи

Скринингови пренатални диагностични методи

Първична, вторична и третична профилактика на наследствени заболявания

Превенция преди зачеването Показания за пренатална диагностика Предимплантационна диагностика Пренатално лечение Прогноза за здравето на потомството

Скринингови програми за диагностика на метаболитни заболявания при новородени

Превантивно лечение Тератаназия

Ултразвукова диагностика на вродени малформации Фенотипна корекция Генетични функции

Лавров A.V.Фетални клетки и свободна фетална ДНК в кръвта на майката при неинвазивна пренатална диагностика // Медицинска генетика. - 2009. - Т. 8. - No 7. - С. 3-8.

Пренатална диагностика на наследствени и вродени заболявания / Изд. Е.К. Айламазян, В.С. Баранова. - М .: МЕДпресинформ, 2006 .-- 416 с.

Наследствените заболявания са заболявания, появата и развитието на които са свързани със сложни нарушения в наследствения апарат на клетките, предавани чрез гамети (репродуктивни клетки). Появата на такива заболявания се дължи на нарушения в процесите на съхранение, внедряване и предаване на генетична информация.

Причини за наследствени заболявания

Заболяванията от тази група се основават на мутации на генната информация. Те могат да бъдат открити при дете веднага след раждането или да се появят при възрастен след дълго време.

Появата на наследствени заболявания може да бъде свързана само с три причини:

1. Нарушаване на хромозомите.Това е добавянето на допълнителна хромозома или загубата на една от 46-те.
2. Промени в структурата на хромозомите.Болестите се причиняват от промени в репродуктивните клетки на родителите.
3. Генни мутации.Болестите възникват от мутации както на отделни гени, така и от нарушение на комплекс от гени.

Генните мутации се класифицират като генетично предразположени, но проявата им зависи от влиянието на външната среда. Ето защо причините за такива наследствени заболявания като захарен диабет или хипертония, в допълнение към мутациите, включват и недохранване, продължително пренапрежение на нервната система и психическа травма.

Видове наследствени заболявания

Класификацията на такива заболявания е тясно свързана с причините за тяхното възникване. Видовете наследствени заболявания са:

• генетични заболявания - възникват в резултат на увреждане на ДНК на генно ниво;
• хромозомни заболявания - свързани със сложна аномалия в броя на хромозомите или с техните аберации;
• заболявания с наследствена предразположеност.

За висококачествено лечение не е достатъчно да знаете какви са наследствените човешки заболявания, наложително е да ги идентифицирате навреме или вероятността от тяхното възникване. За това учените използват няколко метода:

1. Генеалогичен.Чрез изучаване на родословието на човек е възможно да се идентифицират характеристиките на унаследяване както на нормални, така и на патологични признаци на тялото.
2. близнак.Такава диагноза на наследствените заболявания е изследването на приликите и разликите на близнаците за идентифициране на влиянието на външната среда и наследствеността върху развитието на различни генетични заболявания.
3. Цитогенетичен.Изследване на структурата на хромозомите при болни и здрави хора.
4. Биохимичен метод.Наблюдение на характеристиките.

Освен това почти всички жени се подлагат на ултразвук по време на бременност. Позволява въз основа на признаците на плода да се идентифицират вродени малформации, започвайки от първия триместър, както и да се подозира наличието на някои наследствени заболявания на нервната система или хромозомни заболявания при детето.

Профилактика на наследствени заболявания

Доскоро дори учените не знаеха какви са възможностите за лечение на наследствени заболявания. Но изследването на патогенезата позволи да се намери начин за лечение на определени видове болести. Например, сърдечните дефекти днес могат да бъдат успешно лекувани с операция.

За съжаление, много генетични заболявания не са напълно разбрани. Ето защо в съвременната медицина превенцията на наследствените заболявания е от голямо значение.

Методите за предотвратяване на появата на такива заболявания включват планиране на раждане и отказ от раждане на дете в случаи на висок риск от вродена патология, прекъсване на бременността с голяма вероятност от заболяване на плода, както и корекция на проявата на патологични генотипове.